JP2013515705A - 新規なフェノール誘導体、及び医薬として又は化粧品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)m-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)n-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)n-C3〜9シクロアルキル、C2〜6アルキル-OH、-(CH2)n-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)n-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)p-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN、NO2若しくはNR8R9基、ハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有している。これらのフェニル基及びヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRb基で任意選択により置換されていてもよい。
R2及びR3は、同一であり、又は異なり、水素原子、又は、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)r-C3〜9シクロアルキル、-C2〜6アルキル-OH、-(CH2)r-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)r-C3〜7シクロアルキル、-(CH2)r-C1〜6フルオロアルキル若しくは-(CH2)q-O-C1〜6フルオロアルキル基を表す。
任意選択により、R2及びR3基は、それらを持つ炭素原子と一緒に、C3〜9シクロアルキル基、又は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン若しくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピランなどの複素環を形成することができる。
R4、R5、R6、R7は、同一であり、又は異なり、水素原子、又は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)s-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)t-C3〜9シクロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)t-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)t-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)u-O-C1〜6フルオロアルキル、CORd、CN若しくはNR8'R9'基、又はハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基のいずれかを表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有している。これらのフェニル基及びヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRc基で任意選択により置換されていてもよい。
Xは、CH又はNを表す。
Yは、窒素原子、或いは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)v-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)l-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)l-C3〜9シクロアルキル、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)l-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)l-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)w-O-C1〜6フルオロアルキル、CORe、CN、NR10R11若しくはNO2基、水素原子、又はハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基で置換されている炭素原子のいずれかを表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有している。これらのフェニル基又はヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRb基で任意選択により置換されていてもよく、
Ra、Rd及びReは、同一であり、又は異なり、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ又はNR12R13基を表す。
Rb及びRcは、同一であり、又は異なり、ハロゲン、又は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)j-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)i-C3〜7シクロアルキル、OH、-(CH2)i-C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)i-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)i-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)z-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN若しくはNR14R15基を表す。
R8及びR8'は、同一であり、又は異なり、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、-(CH2)f-C3〜7シクロアルキル又は-(CH2)f-C1〜6フルオロアルキル基を表す。
R9、R9'、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、同一であり、又は異なり、水素原子、又は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、-(CH2)g-C3〜7シクロアルキル若しくは-(CH2)g-C1〜6フルオロアルキル基を表す。
任意選択により、R8及びR9基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができる。任意選択により、R8'及びR9'基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができる。任意選択により、R10及びR11基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができる。任意選択により、R12及びR13基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができる。任意選択により、R14及びR15基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができる。
f、g、i、l、n、r及びtは、異なり、又は同一であり、1、2又は3に等しく、
j、m、s及びvは、異なり、又は同一であり、0、1又は2に等しく、
p、q、u、w及びzは、異なり、又は同一であり、2、3又は4に等しい]
に対応する新規のフェノール誘導体、また並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物及びその立体異性体又は回転異性体に関する。
Cb-cにおいて、b及びcは、1〜9の値をとってもよく:b個〜c個の炭素原子の炭素ベースの鎖、例えば、C1〜6は、1個〜6個の炭素原子を含有し得る炭素ベースの鎖であり、
アルキル:直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族基、例えば、C1〜6アルキル基は、直鎖状又は分岐状の1個〜6個の炭素原子の炭素ベースの鎖、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシル基を表し、
シクロアルキル:環状の、任意選択により分岐状の、3個〜7個の炭素原子を含有している飽和の炭素ベースの鎖。例として、C3〜7シクロアルキル基は、3個〜7個の炭素原子を含有している炭素ベースの鎖、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表し、
複素環:O、S及びNから選択される1種若しくは複数のヘテロ原子を含む、単環又は二環式の、飽和又は不飽和の炭化水素ベースの鎖、
ヘテロアリール:芳香族複素環、好ましくは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリル基、
ハロゲン:フッ素、塩素又は臭素原子、
アルキルオキシ:-O-アルキル基、
アルキルチオ:-S-アルキル基、
フルオロアルキル:1個若しくは複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、
フルオロアルキルオキシ:1個若しくは複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキルオキシ基。
Xは、CHを表し、Yは、上記で定義されている基のうちの1つにより、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CONH2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CN、NO2、SCH3若しくはSCH2CH3基、水素原子、ハロゲン、又は、OCF3、OCH3、OCH2CH3若しくはOCH(CH3)2基により置換されている炭素原子を表す。
2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
6-(2-ヒドロキシベンジルアミノ)ピリジン-2-カルボニトリル
2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
2-[(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-エチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-エトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-イソプロポキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
5-クロロ-2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メトキシピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メチルスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メタンスルフィニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メタンスルホニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-メチルフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(4-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-5-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-3-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(4-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]フェノール
2-[1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルエチル]フェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]-4-フルオロフェノール
2-[1-(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)プロピル]-4-フルオロフェノール
4-フルオロ-2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
4-フルオロ-2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
4-フルオロ-2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]フェノール
2-[(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
<実施例1>
<2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
<スキーム1、方法1aによる合成>
512mg(2.41mmol、1.5当量)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、20mlのテトラヒドロフラン中の200mg(1.61mmol、1当量)の6-メトキシピリジン-2-イルアミン(出発材料1)及び236mg(2.41mmol、1当量)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド(出発材料2)の溶液に添加する。この溶液を室温で48時間撹拌する。この溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン100ml中に取り、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液で抽出する。水相をジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(5/95の酢酸エチル/ヘプタン)にかける。2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。融点=103℃。
1H NMR (CDCl3): 3.94 (s, 3H); 4.52 (d, 2H, J=3.08Hz); 4.95 (s, 1H), 6.03 (dd, 2H, J=6.2Hz, J'=1.64Hz); 6.85 (t, 1H, J=6.28Hz, J'=7.4Hz); 6.95 (d, 1H, J=9.04Hz); 7.15〜7.23 (m, 2H); 7.36 (t, 1H, J=7.92Hz, J'=7.96Hz); 10.21 (s, 1H)
340mg(2.89mmol、1当量)のシアン化亜鉛を、マイクロ波管に入った10mlのジメチルホルムアミド中の500mg(2.89mmol、1当量)の6-ブロモピリジン-2-イルアミンに添加する。170mg(0.147mmol、0.05当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。媒体を、マイクロ波オーブン中で170℃にて1時間30分加熱する。50mlの酢酸エチルを媒体に添加し、この媒体をセライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣を、ヘプタン中で研和する。6-アミノピリジン-2-カルボニトリルが、オレンジ色の固体の形態で得られる。
融点=92℃。
マイクロ波管中に、500mg(2.89mmol)の2-アミノ-6-ブロモピリジンを導入し、そこに、2mlのエタノール及び231mg(5.78mmol、2当量)の水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を、マイクロ波オーブン中で170℃、10時間加熱する。反応媒体を50mlのジクロロメタンで希釈してから、50mlの水で2回洗浄する。有機相を濃縮乾固し、溶出液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1)を用いて、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製する。予期される生成物が、無色の油の形態で得られる。
この中間体は、エタノールをイソプロパノールに置き換えて、6-エトキシピリジン-2-イルアミンについて記載した手順に従って調製される。予期される生成物が、無色の油の形態で得られる。
実施例2〜12を、下記の表1に記載する。化合物は、実施例1において挙げている出発材料1及び2を、表1において挙げている製品で置き換えて、上述した手順に従って合成される。
<2-[(6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
<スキーム1、方法1bによる合成>
50m
lの丸底フラスコ中に、1g(4.2mmol)の2,6-ジブロモピラジン(出発材料3)を導入し、そこに、15mlのジメチルスルホキシド、638mg(4.2mmol、1当量)の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン及び1.03g(8.4mmol、2当量)の2-ヒドロキシベンジルアミン(出発材料4)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌させておく。反応媒体を、50mlの酢酸エチルで希釈し、次いで、混合物を、50mlの塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄してから、50mlの水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてヘプタン/酢酸エチル混合液(8/2)を用いる。2-[(6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。
融点=168℃。
1H NMR (DMSO): 4.36 (d, 1H, J=5.3Hz); 6.74〜6.76 (m, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.07〜7.11 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.80〜7.83 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 9.61 (s, 1H)
実施例14〜18を、下記の表2に記載する。化合物は、実施例13において挙げている出発材料3及び4を、表2において挙げている製品で置き換えて、上記の手順に従って合成される。
<2-[(6-メトキシピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
<スキーム2、方法2bによる合成>
マイクロ波管中に、先に実施例12に記載したように調製した363mg(1.29mmol)の2-[(6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールを導入し、そこに、3mlのメタノール及び103mg(2.58mmol、2当量)の水酸化ナトリウムを添加する。次に、反応混合物をマイクロ波オーブン中で150℃、30分間加熱してから、50mlの酢酸エチルで希釈する。この混合物を塩化アンモニウム溶液でpH=7に中和し、デカントし、有機相を50mlの水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてヘプタン/酢酸エチル(7/3)を用いる。2-[(6-メトキシピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。
融点=158℃。
1H NMR (DMSO): 3.78 (s, 1H); 4.40 (d, 2H, J=5.2Hz); 6.73 (t, 1H, J=7.4Hz); 6.81 (d, 1H, J=8Hz); 7.05 (t, 1H, J=7.8Hz); 7.19 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.26 (s, 1H); 7.31〜7.32 (m, 1H); 7.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H)。
<2-[(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール>
この化合物は、2-[(2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノールから開始して、実施例19について記載した手順に従って調製される。2-[(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。
融点=161℃。
1H NMR (CD3OD): 3.90 (s, 3H); 4.53 (s, 3H); 6.15 (d, 2H, J=6.0Hz); 6.77〜6.81 (m, 2H); 7.07〜7.12 (m, 1H); 7.21 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.78 (s, 1H)
<2-[(2-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール>
この化合物は、2-[(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノールから開始して、実施例19について上記した手順に従って調製される。
1H NMR (DMSO): 2.12 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.38 (m, 2H); 6.04 (s, 1H); 6.73 (t, 1H, J=7.4Hz); 6.80 (d, 1H, J=8.0Hz); 7.06 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.11 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.65 (s, 1H); 9.71 (s, 1H)。
<2-[(6-メチルスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
<スキーム2、方法2aによる合成>
マイクロ波管中に、300mg(1.28mmol)の2-[(6-クロロピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールを導入し、そこに、5mlのジメチルスルホキシド及び448mg(6.4mmol、5当量)のナトリウムメタンチオラートを添加する。反応混合物を、90℃で16時間加熱する。反応媒体を、50mlの酢酸エチルで希釈してから、50mlの塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した後、2×50mlの蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、濾過し、濃縮乾固する。残渣を40gのシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてヘプタン/酢酸エチル(7/3)を用いる。得られた生成物を酢酸エチル溶液中に戻し、この溶液が濁るまでヘプタンを加えてから、溶液を0℃に冷却し、濾過する。2-[(6-メチルスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。
融点=61℃。
1H NMR (DMSO): 2.38 (s, 3H); 4.38 (d, 2H, J=5.6Hz); 6.21 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.34 (d, 1H, J=7.4Hz); 6.72 (t, 1H, 7.3Hz); 6.93〜6.96 (m, 1H); 7.04 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.15 (d, 1H, J=7.1Hz); 7.23 (t, 1H, J=7.6Hz); 9.65 (s, 1H)。
<2-[(6-メタンスルフィニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
160mg(0.66mmol)の2-[(6-メタンスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール及び406mg(0.66mmol、1当量)のオキソンを、20mlのジオキサン中で混合する。室温で1時間撹拌後、反応媒体を90℃で4時間加熱する。室温に戻した後、反応媒体を、50mlの酢酸エチルで希釈してから、50mlの水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出はヘプタン/酢酸エチル混合液(1/1)を用いて行う。2-[(6-メタンスルフィニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、白色固体の形態で得られる。
融点=133℃。
1H NMR (CDCl3): 2.89 (s, 3H); 4.51 (d, 2H, J=6.2Hz); 5.32〜5.33 (m, 1H); 6.5 (dd, 1H); 6.87〜6.95 (m, 2H); 7.19〜7.28 (m, 2H); 7.30〜7.59 (m, 1H); 7.62 (t, 1H, J=7.3Hz); 9.28 (s, 1H)。
<2-[(6-メタンスルホニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール>
80mg(0.33mmol)の2-[(6-メタンスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール及び406mg(0.66mmol、2当量)のオキソンを、20mlのジオキサン中で混合し、90℃で16時間加熱する。反応媒体を50mlの酢酸エチルで希釈してから、50mlの水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出はヘプタン/AcOEt混合液(1/1)を用いて行う。2-[(6-メタンスルホニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノールが、緑色がかった固体の形態で得られる。
1H NMR (CDCl3): 3.12 (s, 3H); 5.32〜5.33 (m, 1H); 6.58 (d, 1H, J=7.9Hz); 6.79〜6.83 (m, 1H); 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.3 (d, 1H, J=6.6Hz); 7.5 (t, 1H, J=7.2Hz); 8.56 (s, 1H)。
<2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-メチルフェノール>
<スキーム1、方法1cによる合成>
80mg(2.1mmol、6当量)の水素化リチウムアルミニウムを、10mlのジオキサン中の90mg(0.35mmol)の2-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-メチルベンズアミドの混合物に、少しずつ添加する。反応媒体を、80℃で16時間加熱する。80mg(2.1mmol、6当量)の水素化リチウムアルミニウムを再び添加し、この媒体を80℃で4時間加熱する。反応媒体を、50mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄してから、50mlの水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出はヘプタン/酢酸エチル混合液(1/1)を用いて行う。2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-メチルフェノールが、白色固体の形態で得られる。
1H NMR (CDCl3): 2.19 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.46 (d, 2H, J=6.7Hz); 4.75 (s, 1H); 5.93〜5.97(m, 2H); 6.68 (t, 1H, J=7.4Hz); 6.92 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.0 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.27 (t, 1H, J=7.9Hz), 9.66 (s, 1H)。
10mlの塩化チオニルを、1.47g(16.11mmol)の2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸に添加し、反応混合物を90℃で2時間加熱する。反応媒体を、トルエンで共沸させることにより濃縮乾固する。次に、残渣を10mlのピリジン溶液中に入れ、これに、600mg(4.83mmol、1当量)の2メトキシピリジン-6-アミンを滴下添加し、反応媒体を室温で1時間30分撹拌させておく。30mlの1M水酸化ナトリウム(19.34mmol、4当量)を添加し、反応媒体を60℃で16時間加熱する。反応媒体を100mlの酢酸エチルで希釈し、水相を抽出し、50mlの酢酸エチルで洗浄する。次に、37%HClを滴下添加して0℃で水相を酸性化させて、pH=4とする。有機相を50mlの酢酸エチルで2回抽出してから、これを50mlの水で2回洗浄する。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶出はヘプタン/酢酸エチル混合液(1/1)を用いて行う。2-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-メチルベンズアミドが、白色固体の形態で得られる。
1H NMR (CDCl3): 2.23 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.48 (d, 1H, J=8Hz); 6.78 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.26 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.38 (d, 1H, J=8Hz); 7.58 (t, 1H, J=8Hz); 7.76 (d, 1H, J=7.7Hz); 8.31 (s, 1H); 12.12 (s, 1H)。
<生物学的試験>
本発明による化合物は、AR型の受容体に対する阻害特性を示す。このAR受容体阻害活性を、J. Molecular Biology、(1965)、12(1)、88〜118頁、Monod J.らに記載されている方法に従って、KdR(休止)、KdA(活性)及びKdapp(見かけ)解離定数によって、トランス活性化試験において測定する。
1/KdApp=(L0/(1+L0))×(1/KdR)+(1/(1+L0))×(1/KdA)
Claims (9)
- 式(I):
R1は、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)m-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)n-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)n-C3〜9シクロアルキル、C2〜6アルキル-OH、-(CH2)n-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)n-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)p-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN、NO2若しくはNR8R9基、ハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有しており、これらのフェニル基及びヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRb基で任意選択により置換されていてもよく、
R2及びR3は、同一であり、又は異なり、水素原子、又は、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)r-C3〜9シクロアルキル、-C2〜6アルキル-OH、-(CH2)r-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)r-C3〜7シクロアルキル、-(CH2)r-C1〜6フルオロアルキル若しくは-(CH2)q-O-C1〜6フルオロアルキル基を表し、
任意選択により、前記R2及びR3基は、それらを持つ炭素原子と一緒に、C3〜9シクロアルキル基、又は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン若しくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピランなどの複素環を形成することができ、
R4、R5、R6、R7は、同一であり、又は異なり、水素原子、又は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)s-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)t-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)t-C3〜9シクロアルキル、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)t-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)t-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)u-O-C1〜6フルオロアルキル、CORd、CN若しくはNR8'R9'基、又はハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基のいずれかを表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有しており、これらのフェニル基及びヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRc基で任意選択により置換されていてもよく、
Xは、CH又はNを表し、
Yは、窒素原子、或いは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)v-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)l-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)l-C3〜9シクロアルキル、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)l-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)l-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)w-O-C1〜6フルオロアルキル、CORe、CN、NR10R11若しくはNO2基、水素原子、又はハロゲン、又はフェニル若しくはヘテロアリール基で置換されている炭素原子のいずれかを表し、ヘテロアリール基は、a)1個〜4個の窒素原子、又はb)1個の酸素若しくは硫黄原子及び1個若しくは2個の窒素原子のいずれかを含有しており、これらのフェニル基及びヘテロアリール基は、1個〜3個の同一の又は異なるRb基で任意選択により置換されていてもよく、
Ra、Rd及びReは、同一であり、又は異なり、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ又はNR12R13基を表し、
Rb及びRcは、同一であり、又は異なり、ハロゲン、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)j-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)i-C3〜7シクロアルキル、OH、-(CH2)i-C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)i-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)i-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)z-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN若しくはNR14R15基を表し、
R8及びR8'は、同一であり、又は異なり、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、-(CH2)f-C3〜7シクロアルキル又は-(CH2)f-C1〜6フルオロアルキル基を表し、
R9、R9'、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、同一であり、又は異なり、水素原子、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、-(CH2)g-C3〜7シクロアルキル若しくは-(CH2)g-C1〜6フルオロアルキル基を表し、
任意選択により、前記R8及びR9基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができ、任意選択により、R8'及びR9'基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができ、任意選択により、R10及びR11基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができ、任意選択により、R12及びR13基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができ、任意選択により、R14及びR15基は、それらを持つ窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン又はピペラジンなどの複素環を形成することができ、
f、g、i、l、n、r及びtは、異なり、又は同一であり、1、2又は3に等しく、
j、m、s及びvは、異なり、又は同一であり、0、1又は2に等しく、
p、q、u、w及びzは、異なり、又は同一であり、2、3又は4に等しい]
の化合物、また並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物及びその立体異性体又は回転異性体。 - Xが炭素原子を表し、Yが、上記で定義した基のうちの1つで、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CONH2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CN、NO2、SCH3若しくはSCH2CH3基、又は水素原子、ハロゲン、又は、OCF3、OCH3、OCH2CH3若しくはOCH(CH3)2基で任意選択により置換されている炭素原子を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1基が、ハロゲン、又は、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル若しくはチオイソプロピル基を表すことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記R1基が、ハロゲン、又は、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル若しくはトリフルオロメチル基を表すことを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 下記の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及び回転異性体:
2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
6-(2-ヒドロキシベンジルアミノ)ピリジン-2-カルボニトリル
2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
2-[(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-エチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-エトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-イソプロポキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
5-クロロ-2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メトキシピラジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(2-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メチルスルファニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メタンスルフィニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メタンスルホニルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-メチルフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(4-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-6-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-5-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-3-フルオロフェノール
2-[(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(6-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(4-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)メチル]-4-フルオロフェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]フェノール
2-[1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルエチル]フェノール
2-[1-(4-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]-4-フルオロフェノール
2-[1-(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)プロピル]-4-フルオロフェノール
4-フルオロ-2-[(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
4-フルオロ-2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)エチル]フェノール
4-フルオロ-2-[1-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)プロピル]フェノール
2-[(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール
2-[(6-クロロ-4-メトキシピリジン-2-イルアミノ)メチル]フェノール。 - 医薬としての、請求項1から5のいずれか一項に定義された化合物。
- 体又は毛髪の健康のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の化粧品としての使用。
- 多毛症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、アトピー性皮膚炎、又は、過剰脂漏症、ざ瘡、脂性肌若しくは脂漏性皮膚炎などの皮脂腺障害を予防及び/又は治療するための医薬の製造のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ざ瘡を治療するための医薬の製造のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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