CN102762537A - 苯酚衍生物及其药学或化妆用途 - Google Patents

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CN102762537A CN2010800645745A CN201080064574A CN102762537A CN 102762537 A CN102762537 A CN 102762537A CN 2010800645745 A CN2010800645745 A CN 2010800645745A CN 201080064574 A CN201080064574 A CN 201080064574A CN 102762537 A CN102762537 A CN 102762537A
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C.普安萨尔
P.科勒特
P.莫韦
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S.雷托雷
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Abstract

本发明涉及新的通式(I)化合物：

Description

苯酚衍生物及其药学或化妆用途
本发明涉及具有以下通式的新化合物：
以及其药学或化妆用途。
本发明的目的是提供新的苯酚衍生物，所述苯酚衍生物是雄激素受体的强效调节剂。
在描述调节雄激素受体活性的分子的现有技术文件中，可以提到，例如，专利申请EP 580459，或申请WO 200542464中记载的苯基咪唑啉。
本发明涉及符合以下通式(I)的新的苯酚衍生物：
Figure 793297DEST_PATH_IMAGE001
其中：
-R1代表C2-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)m-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)n-C3-9环烷基，-(CH2)n-C3-9环烷基，C2-6烷基-OH，-(CH2)n-C1-6烷氧基，-(CH2)n-C1-6氟烷基，-(CH2)p-O-C1-6氟烷基，CORa，CN，NO2或NR8R9基团，卤素，苯基或含有a)1到4个氮原子或b)氧或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基。这些苯基或杂芳基可以任选被一到三个相同或不同的Rb基团取代；
-R2和R3，是相同或不同，代表氢原子或C1-9烷基，C3-9环烷基，C1-6氟烷基，-(CH2)r-C3-9环烷基，-C2-6烷基-OH，-(CH2)r-C1-6烷氧基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C1-6氟烷基，或-(CH2)q-O-C1-6氟烷基；
任选地，R2和R3基团可以与携带它们的碳原子一起形成C3-9环烷基或者杂环，如四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢化-1氧-噻喃或者四氢化-1,1二氧-噻喃；
-R4，R5，R6，R7是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)s-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)t-C3-9环烷基，-(CH2)t-C3-9环烷基，-C1-6烷基-OH，-(CH2)t-C1-6烷氧基，-(CH2)t-C1-6氟烷基，-(CH2)u-O-C1-6氟烷基，CORd，CN，NR8’R9’基团，或卤素或苯基或含有a)1到4个氮原子或b)氧或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基。这些苯基或杂芳基可以任选被一到三个相同或不同的Rc基团取代；
- X表示CH或N
- Y表示氮原子或者用以下基团取代的碳原子：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、–S(O)v–C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)l–C3-9环烷基、–(CH2)l–C3-9环烷基、C1-6烷基–OH、–(CH2)l–C1-6烷氧基、-(CH2)l–C1-6氟烷基、–(CH2)w–O–C1-6氟烷基、CORe、CN、NR10R11或NO2基团，氢原子或者卤素或者苯基或者包含a)1至4个氮原子或者b)氧或者硫原子和1或者2个氮原子的杂芳基。这些苯基或者杂芳基可以任选地用一个至三个相同的或者不同的Rb基团取代，
-Ra、Rd和Re是相同的或者不同的并且表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或者NR12R13基团，
-Rb和Rc是相同的或者不同的并且表示卤素或者C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、–S(O)j–C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)i-C3-7环烷基、OH、–(CH2)i–C3-7环烷基、C1-6烷基–OH、–(CH2)i–C1-6烷氧基、–(CH2)i–C1-6氟烷基、–(CH2)z–O–C1-6氟烷基、CORa、CN或NR14R15基团；
-R8和R8’是相同的或者不同的并且表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-(CH2)f–C3-7环烷基或–(CH2)f–C1-6氟烷基；
-R9、R9’、R10、R11、R12、R13、R14和R15是相同的或者不同的并且表示氢原子或者C1-6烷基、C3-7环烷基、–(CH2)g–C3-7环烷基或–(CH2)g–C1-6氟烷基；
任选地，R8和R9基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪。任选地，R8′和R9′基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪。任选地，R10和R11基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪。任选地，R12和R13基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪。任选地，R14和R15基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪；
-f、g、i、l、n、r和t是不同或相同的，等于1，2或3，
-j、m、s和v是不同或相同的，等于0，1或2，
-p、q、u、w和z是不同或相同的，等于2，3或4，
以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物或水合物和它们的构象异构体或旋转异构体。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或非对映异构体的混合物的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及其混合物，包括外消旋混合物，构成了本发明的一部分。
式(I)的化合物可以以碱或酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成了本发明的一部分。这些盐有利地使用药学可接受的酸进行制备，但是其他有用的酸，例如用于纯化或分离式(I)的化合物的酸的盐，也构成了本发明的一部分。这些酸可以是，例如苦味酸，草酸或旋光酸，例如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸，和构成生理可接受的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、二氢磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐或对甲苯磺酸盐的那些酸。为了回顾生理可接受盐，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, 2002)。
溶剂合物或水合物可以在合成过程之后直接得到，式(I)化合物以水合物，例如单水合物或半水合物，或反应或纯化溶剂的溶剂合物的形式进行分离。
在发明的上下文中，理解以下术语：
-其中b和c可以取1到9的值的Cb-c：b到c个碳原子的碳链，例如C1-6是可以含有1到6个碳原子的碳链，
-烷基：直链或支链的饱和脂肪族基团，例如C1-6烷基代表具有1到6个碳原子的直链或支链碳链，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，
-环烷基：环状的，任选支化的，含有3到7个碳原子的饱和碳链。作为示例，C3-7环烷基代表包含3到7个碳原子的碳链，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，
-杂环基：环状或双环，饱和或不饱和的含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的碳氢链，
-杂芳基：芳香杂环，优选吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或咪唑基，
-卤素：氟，氯或溴原子，
-烷氧基：-O-烷基基团，
-烷硫基：-S-烷基基团，
-氟烷基：其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷基，
-氟烷氧基：其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷氧基。
在上面定义的式( I )化合物的组( A)是优选的，其中化合物：
-X表示CH和Y表示被如上所定义基团之一，优选甲基、乙基、异丙基、环丙基 CF3、CONH2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CN、NO2、SCH3或SCH2CH3、氢原子、卤素、OCF3、OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2 基团取代的碳原子。
式(I)化合物的(B)组，其取代基X和Y如上述所定义，或者如在优选的组(A)中所定义，并使得R1基团代表卤素、乙基、异丙基、三氟甲基、腈、硝基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基或异丙硫基，是优选化合物组，更特别，使得R1代表卤素、或甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基或三氟甲基。
以下化合物，和其药学上可接受的盐，溶剂合物和水合物，以及其构象异构体或旋转异构体，是特别优选的:
2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
6-(2-羟基苄基氨基)-吡啶-2-腈
2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
2-[(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-乙基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
5-氯代-2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-氯代-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴代-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚 
2-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚 
2-[(6-氯代-4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-6-甲基苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(4-氯代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-6-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-5-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-3-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(4-氯代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(6-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]苯酚
2-[1-(6-溴代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基乙基]苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氟代苯酚
2-[1-(6-溴代-吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氟代苯酚
4-氟-2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
4-氟-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
4-氟-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]苯酚
2-[(6-溴代-4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
本发明的一个主题还是制备通式（I）的化合物的方法。
根据本发明，式（I）化合物可以根据下面的流程图1中所描述的三种方法之一进行制备，任选地通过如在流程图2中描述的反应中一个或多个结束。
Figure 693120DEST_PATH_IMAGE002
式（I）的苯酚类化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如上述定义，可以在还原剂，如，例如但不限于，三乙酰氧基硼氢化钠存在下，根据流程图1中阐述的方法1a和类似于在如Org. Pro. R. & D. (2006) 971–1031中描述的反应，通过苄基醛或酮（II）与胺（III）之间的还原胺化反应来制备。
式(I)酚类化合物可以通过在碱（如，非限制性地1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯）存在时，例如在溶剂（如二甲基亚砜）中在包含离去基团的杂环(V)和苄胺之间的反应进行制备，如流程图1的方法1b所描述的那样。术语"离去基团"表示本领域的技术人员熟知的基团，如，非限制性地，卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或者三氟甲基磺酸盐。
制备式(I)的酚类化合物的第三种方法在于使用供氢反应剂（如，非限制性地，氢化铝锂）使酰胺中间产物(VII)还原，如通过流程图1的方法1c进行说明。这些酰胺中间产物可以通过例如非限制性地在吡啶中在酰基氯(VI)和胺(III)之间的反应进行制备。酰基氯(VI)根据本领域的技术人员熟知的技术，例如在回流下在亚硫酰氯中由酸进行制备。
某些包含亚硫酰(sulphoxy)基团(X)或者砜基团(XI)的化合物可以任选地通过使硫醚中间产物(IX)氧化进行制备，如在流程图2中描述地根据方法2a进行。氧化可以例如并且非限制性地通过过一硫酸氢钾(oxone)进行。硫醚中间产物(IX)可以由包含离去基团（如非限制性地氯原子）的化合物(VIII)通过与硫醇盐在二甲基亚砜中反应进行制备。某些包含醚基团的化合物可以任选地通过中间产物(VIII)与相应的醇（如，例如非限制性地甲醇）在碱（如氢氧化钠）存在时的反应进行制备，任选地通过在微波炉中加热，如在流程图2中描述地根据方法2b进行。
Figure 196913DEST_PATH_IMAGE003
在该方法中使用的反应中间体中任选存在的功能团可以使用保护基团进行永久或暂时性保护，保护基团确保目标化合物的唯一合成。保护和脱保护反应使用本领域技术人员熟知的技术来进行。术语“氨，醇或羧酸的临时保护基团”是指如在《Protective Groups in Organic Chemistry》，McOmie J. W. F.编辑，Plenum Press， 1973，在《Protective Groups in Organic Synthesis》 第2版，Greene T.W.和Wuts P. G. M.，John Wiley & Sons 1991年出版，在《Protecting Groups》，Kocienski  P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的那些的保护基团。
本发明涉及的产品具有有益的药理性质，特别注意到它们调节雄激素受体的活性。
试验部分中的给出的测试说明了这种雄激素受体的调节活性。本发明涉及的产品表现出部分或全部的拮抗剂或激动剂的活性。因为这种活性，本发明的产品可以用作人或动物的药物。
这些性质使本发明的通式（I）产品可用作为用于激素依赖性癌症，如前列腺癌或乳腺癌的药物使用，也可以对抗良性前列腺增生症，早青春期，男性化，多囊卵巢综合征，Stein-Leventhal综合征，性欲减退或子宫内膜异位症。化合物表现出的部分或全部的激动剂活性可特别用于治疗病痛，如肌肉质量损失（肌肉衰减症），肌肉萎缩，阳痿，和男性不育症，男性分化异常（两性畸形），性腺功能减退症或骨质疏松症。
本发明通式（I）的产品具有在用于身体或头发卫生的化合物中的化妆用途。
本发明通式（I）的产品也可用于治疗多毛症，痤疮，皮脂溢，油性皮肤，雄激素性脱发或过度多毛症(hyperpilosity)或多毛症，并且它们可用于制备用来预防和/或治疗多毛症，雄激素性脱发，过度多毛症，过敏性皮炎，或皮脂腺的疾病，如皮脂分泌过多(hyperséborrhée)，痤疮，油性皮肤或脂溢性皮炎的药物。式（I）的产品因此可以被用在皮肤病学，它们可以单独使用或组合使用。他们可以特别地与一种抗菌产品（例如杜鹃花酸，梭链孢酸或红霉素）或与类视黄素衍生物（例如维甲酸）合用以治疗痤疮，或与5a-还原酶抑制剂例如（5α,17β）-N-1,1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂-雄-1-烯-17-甲酰胺（或非那雄胺，Merck，第13版）或杜鹃花酸或雄激素受体阻断剂合用以治疗痤疮，脱发或多毛症，或与刺激头发生长的产品，如米诺地尔(Minoxidil)合用以治疗脱发。
本发明的一个主题也是，如上所述的式（I）的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和/或水合物，其作为药物。
作为举例说明非限制性地，数个制备根据本发明的式(I)活性化合物的实施例，和这种化合物的生物活性的结果在下文给出。
方法
实施例1:2-[(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
根据流程图1、方法1a的合成
将512毫克(2.41mmol，1.5当量)的三乙酰氧基硼氢化钠加入到200毫克(1.61mmol，1当量)的6-甲氧基-吡啶-2-基胺(原材料1)和236毫克(2.41mmol，1当量)的2-羟基苯甲醛(原材料2)在20毫升的四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该溶液48小时。将其蒸发并且将残余物吸收在100毫升二氯甲烷中然后用氯化铵饱和水溶液萃取。用二氯甲烷萃取该水相两次。合并有机相并且使用硫酸钠进行干燥。残余物在硅胶上进行色谱分离(5/95乙酸乙酯/庚烷)。获得白色固体形式的2[(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=103℃；
1H NMR(CDCl3):3.94(s,3H)；4.52(d,2H,J=3.08Hz)；4.95(s,1H)，6.03(dd，2H，J=6.2Hz，J'=1.64Hz)；6.85(t，1H，J=6.28Hz，J'=7.4Hz)；6.95(d，1H，J=9.04Hz)；7.15-7.23(m，2H)；7.36(t，1H，J=7.92Hz，J'=7.96Hz)；10.21(s，1H)。
制备中间产物6-氨基吡啶-2-腈
将340mg(2.89mmol，1当量)氰化锌加入到500mg(2.89mmol，1当量)6-溴代吡啶-2-基胺在微波管中的10ml二甲基甲酰胺中。加入170毫克(0.147mmol，0.05当量)四(三苯基膦)钯。在微波炉中在170℃加热该介质1小时30分钟。将50毫升乙酸乙酯加入到介质中，其在硅藻土上进行过滤。将滤液用水洗涤并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相并且使用硫酸钠进行干燥。使残留物在庚烷中进行研磨。获得橙色固体形式的6-氨基吡啶-2-腈。
熔点=92℃。
制备中间产物6-乙氧基吡啶-2-基胺
将500mg(2.89mmol)2-氨基-6-溴代吡啶引入到微波管中，向其中加入2ml乙醇和231mg(5.78mmol，2当量)氢氧化钠。在微波炉中在170℃加热该混合物10小时。反应介质用50毫升二氯甲烷稀释然后用50毫升水洗涤两次。将有机相浓缩至干并且残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(1/1)作为洗脱液进行纯化。以无色油的形式获得期望的产物。
制备中间产物6-异丙氧基吡啶-2-基胺
这种中间产物根据对于6-乙氧基吡啶-2-基胺描述的方法进行制备，其中用异丙醇代替乙醇。期望的产物以无色油的形式获得。
实施例2至12:
实施例2至12在以下表1中进行描述。根据上面的方法合成这些化合物，其中用在表1中提到的产品代替在实施例1中提到的原材料1和2。
表1
Figure 498582DEST_PATH_IMAGE004
实施例13:2-[(6-溴代吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
根据流程图1、方法1b的合成
在50毫升圆底烧瓶中引入1g(4.2mmol)2,6-二溴代吡嗪(原材料3)，向其中加入15ml二甲基亚砜，638mg(4.2mmol，1当量)的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1.03g(8.4mmol，2当量)2-羟基苄基胺(原材料4)；在室温下搅拌2小时。该反应介质用50毫升乙酸乙酯稀释然后该混合物用50毫升氯化铵饱和溶液洗涤，然后用50毫升水洗涤两次。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤并且浓缩至干燥。
残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(8/2)混合物作为洗脱液进行纯化。获得白色固体形式的2-[(6-溴代吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=168℃；
1H NMR(DMSO):4.36(d，1H，J=5.3Hz)；6.74-6.76(m，1H)；6.83(dd，1H)；7.07-7.11(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.75(s，1H)；7.80-7.83(m，1H)；7.96(s，1H)；9.61(s，1H)。
实施例14至18：
在以下表2中描述实施例14至18。根据如上所述的方法合成这些化合物，其中用在表2中提到的产品代替在实施例13中提到的原材料3和4。
表2
Figure 183958DEST_PATH_IMAGE006
实施例19: 2-[(6-甲氧基吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
根据流程图2、方法2b的合成
在微波管中引入363mg(1.29mmol)如先前在实施例12中描述地制备的2-[(6-溴代吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚，在其中加入3毫升甲醇和103毫克(2.58mmol，2当量)氢氧化钠。然后在微波炉中在150℃加热该反应混合物30分钟，然后用50ml乙酸乙酯稀释。该混合物用氯化铵溶液中和至pH=7，倾析和有机相用50毫升水洗涤两次。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤并且浓缩至干燥。残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(7/3)作为洗脱液进行纯化。获得白色固体形式的2-[(6-甲氧基吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=158℃；
1H NMR(DMSO):3.78(s，1H)；4.40(d，2H，J=5.2Hz)；6.73(t，1H，J=7.4Hz)；6.81(d，1H，J=8Hz)；7.05(t，1H，J=7.8Hz)；7.19(d，1H，J=7.4Hz)；7.26(s，1H)；7.31-7.32(m，1H)；7.50(s，1H)；9.55(s，1H)。
实施例20:2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
这种化合物根据对于实施例19描述的方法从2-[(2-氯代嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚开始进行制备。获得白色固体形式的2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=161℃；
1H NMR(CD3OD):3.90(s，3H)；4.53(s，3H)；6.15(d，2H，J=6.0Hz)；6.77-6.81(m，2H)；7.07-7.12(m，1H)；7.21(d，1H，J=7.4Hz)；7.78(s，1H)。
实施例21:2-[(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
这种化合物根据对于上面实施例19描述的方法从2-[(2-氯代-6-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚开始进行制备。
1H NMR(DMSO):2.12(s，3H)；3.74(s，3H)；4.38(m，2H)；6.04(s，1H)；6.73(t，1H，J=7.4Hz)；6.80(d，1H，J=8.0Hz)；7.06(t，1H，J=7.7Hz)；7.11(d，1H，J=7.3Hz)；7.65(s，1H)；9.71(s，1H)。
实施例22:2-[(6-甲基硫烷基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
根据流程图2、方法2a的合成
在微波管中引入300mg(1.28mmol)2-[(6-氯代吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚，在其中加入5毫升二甲基亚砜和448毫克(6.4mmol，5当量)甲烷硫醇钠。在90℃加热16小时。该反应介质用50毫升乙酸乙酯稀释然后用50毫升饱和氯化铵溶液洗涤，然后用2次50毫升蒸馏水洗涤。有机相在硫酸镁上进行干燥然后过滤并且浓缩至干燥。残余物通过色谱分离法在40克二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(7/3)作为洗脱液进行纯化。获得的产品再溶于在乙酸乙酯中，加入庚烷直至溶液变得浑浊，然后将其冷却至0℃并进行过滤。获得白色固体形式的2-[(6-甲基硫烷基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=61℃；
1H NMR(DMSO):2.38(s，3H)；4.38(d，2H，J=5.6Hz)；6.21(d，1H，J=8.2Hz)；6.34(d，1H，J=7.4Hz)；6.72(t，1H，7.3Hz)；6.93-6.96(m，1H)；7.04(t，1H，J=7.7Hz)；7.15(d，1H，J=7.1Hz)；7.23(t，1H，J=7.6Hz)；9.65(s，1H)。
实施例23:2-[(6-甲烷亚磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
使160mg(0.66mmol)2-[(6-甲烷硫烷基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚和406mg(0.66mmol，1当量)过一硫酸氢钾在20ml二噁烷中混合。在室温下搅拌一小时之后，在90℃加热该反应介质4小时。在回到室温之后，反应介质用50毫升乙酸乙酯稀释然后用50毫升水洗涤两次。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤并且浓缩至干燥。残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱用进行纯化。获得白色固体形式的2-[(6-甲烷亚磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
熔点=133℃；
1H NMR(CDCl3):2.89(s，3H)；4.51(d，2H，J=6.2Hz)；5.32-5.33(m，1H)；6.5(dd，1H)；6.87-6.95(m，2H)；7.19-7.28(m，2H)；7.30-7.59(m，1H)；7.62(t，1H，J=7.3Hz)；9.28(s，1H)。
实施例24:2-[(6-甲烷磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
使80mg(0.33mmol)2-[(6-甲烷硫烷基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚和406mg(0.66mmol，2当量)过一硫酸氢钾在20ml二噁烷中混合并且在90℃加热16小时。反应介质用50毫升乙酸乙酯稀释然后用50毫升水洗涤两次。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤并且浓缩至干燥。残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/AcOEt(1/1)混合物洗脱用进行纯化。获得稍微绿色固体形式的2-[(6-甲烷磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
1H NMR(CDCl3):3.12(s，3H)；5.32-5.33(m，1H)；6.58(d，1H，J=7.9Hz)；6.79-6.83(m，1H)；6.87(d，1H，J=7.4Hz)；7.3(d，1H，J=6.6Hz)；7.5(t，1H，J=7.2Hz)；8.56(s，1H)。
实施例25:2-[(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基]-6-甲基苯酚
根据流程图1、方法1c的合成
将80mg(2.1mmol，6当量)氢化铝锂以小份地加入到90mg (0.35mmol) 2-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺在10ml二噁烷中的混合物中。在80℃加热该反应介质16小时。再加入80mg(2.1mmol，6当量)氢化铝锂并且在80℃加热该介质4h。该反应介质用50毫升乙酸乙酯稀释，然后用50毫升氯化铵饱和溶液洗涤，然后用两次50毫升水洗涤。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤并且浓缩至干燥。残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱进行纯化。获得白色固体形式的2-[(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基]-6-甲基苯酚。
1H NMR(CDCl3):2.19(s，3H)；3.89(s，3H)；4.46(d，2H，J=6.7Hz)；4.75(s，1H)；5.93-5.97(m，2H)；6.68(t，1H，J=7.4Hz)；6.92(d，1H，J=7.5Hz)；7.0(d，1H，J=7.4Hz)；7.27(t，1H，J=7.9Hz)，9.66(s，1H)。
制备中间产物2-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺
将10毫升亚硫酰氯加入到1.47g(16.11mmol)2-羟基-3-甲基苯甲酸中并且在90℃加热该反应混合物2小时。通过使用甲苯共沸将反应介质浓缩至干燥。然后将残余物溶解在10毫升吡啶中，向其中滴加600毫克(4.83mmol，1当量)2-甲氧基吡啶-6-胺，在室温下搅拌1小时30分钟。加入30毫升1M氢氧化钠(19.34mmol，4当量)，在60℃加热16小时。反应介质用100毫升乙酸乙酯稀释，萃取水相并且用50毫升乙酸乙酯洗涤。然后在0℃使用37%HCl滴加至pH=4使水相酸化。使用50毫升乙酸乙酯萃取有机相两次然后它们使用50毫升水洗涤两次。将有机相浓缩至干并且残余物通过色谱分离法在二氧化硅上使用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱进行纯化。获得白色固体形式的2-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3):2.23(s，3H)；3.84(s，3H)；6.48(d，1H，J=8Hz)；6.78(t，1H，J=7.7Hz)；7.26(d，1H，J=7.3Hz)；7.38(d，1H，J=8Hz)；7.58(t，1H，J=8Hz)；7.76(d，1H，J=7.7Hz)；8.31(s，1H)；12.12(s，1H)。
所有的NMR（核磁共振）光谱与提出的结构是一致的。化学位移以百万分之一表示。内标为四甲基硅烷。使用以下缩写：CDCl3=含氘氯仿，DMSO=含氘二甲基亚砜，CD3OD=含氘甲醇。
实施例26：生物学试验
本发明的化合物具有抑制AR类型受体的活性。根据J. Molecular Biology (1965)， 12(1)， 88-118， Monod J.等中记载的方法，在反式激活试验中通过KdR（静止），KdA（活性）和Kdapp（表观）解离常数来测定AR受体的抑制活性。
“AR类型受体抑制剂”的表述意为，根据本发明，在反式激活试验中具有小于或等于1μΜ的Kdapp解离常数，和KdR/KdA比≤10的任何化合物。
本发明的优选化合物的解离常数小于或等于500 nM和有利地小于或等于100 nM。
反式激活试验在PALM（PC3雄激素受体荧光素酶MMTV）细胞系中进行，所述细胞系是含有PMMTV-neo-Luc（报道基因）和pSG5puro-AR质粒的稳定转染子。
在这种研究中，测定了每个产品对2种状态的受体的亲和力（KdR和KdA），以及表观Kd（KdApp）。这个常数是2个Kd的结果，但也取决于受体在活性状态和静止状态（L0）之间的初始平衡及其表达水平。其通过以下公式测定：
1/KdApp=(L0/(1+L0))×(1/KdR)+(1/(1+L0))×(1/KdA)
为了测定这些常数，受试产品对参比激动剂甲雌三烯醇酮(甲基trienolone)的“交叉曲线”在96孔板中测试。受试产品使用10个浓度，参比激动剂使用7个浓度。
举例而言，对于化合物（1）获得40 nM的Kdapp，对于化合物（2）获得2 nM的Kdapp，对于化合物（19）获得8 nM的Kdapp，对于化合物（18）获得1000 nM的Kdapp和对于化合物（4）获得200 nM的Kdapp。

Claims (9)

1.式(I)的化合物：
Figure 491398DEST_PATH_IMAGE001
其中：
-R1代表C2-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)n-C3-9环烷基、-(CH2)n-C3-9环烷基、C2-6烷基-OH、-(CH2)n-C1-6烷氧基、-(CH2)n-C1-6氟烷基、-(CH2)p-O-C1-6氟烷基、CORa、CN、NO2、NR8R9基团、卤素、苯基或含有a)1到4个氮原子或b)氧或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基，这些苯基或杂芳基可以任选被一到三个相同或不同的Rb基团取代；
-R2和R3，是相同或不同，代表氢原子或C1-9烷基，C3-9环烷基，C1-6氟烷基，-(CH2)r-C3-9环烷基，-C2-6烷基-OH，-(CH2)r-C1-6烷氧基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C1-6氟烷基，或-(CH2)q-O-C1-6氟烷基；
任选地，R2和R3基团可以与携带它们的碳原子一起形成C3-9环烷基或者杂环，如四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢化-1氧-噻喃或者四氢化-1,1二氧-噻喃；
-R4、R5、R6、R7是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、-S(O)s-C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)t-C3-9环烷基、-(CH2)t-C3-9环烷基、-C1-6烷基-OH、-(CH2)t-C1-6烷氧基、-(CH2)t-C1-6氟烷基、-(CH2)u-O-C1-6氟烷基、CORd、CN、NR8’R9’基团、或卤素或苯基或含有a)1到4个氮原子或b)氧或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基，这些苯基或杂芳基可以任选被一到三个相同或不同的Rc基团取代；
- X表示CH或N
- Y表示氮原子或者用以下基团取代的碳原子：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、–S(O)v–C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)l–C3-9环烷基、–(CH2)l–C3-9环烷基、C1-6烷基–OH、–(CH2)l–C1-6烷氧基、-(CH2)l–C1-6氟烷基、–(CH2)w–O–C1-6氟烷基、CORe、CN、NR10R11、NO2基团、氢原子或者卤素或者苯基或者包含a)1至4个氮原子或者b)氧或者硫原子和1或者2个氮原子的杂芳基，这些苯基或者杂芳基可以任选地用一个至三个相同的或者不同的Rb基团取代，
-Ra、Rd和Re是相同的或者不同的并且表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或者NR12R13基团，
-Rb和Rc是相同的或者不同的并且表示卤素或者C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、–S(O)j–C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)i-C3-7环烷基、OH、–(CH2)i–C3-7环烷基、C1-6烷基–OH、–(CH2)i–C1-6烷氧基、–(CH2)i–C1-6氟烷基、–(CH2)z–O–C1-6氟烷基、CORa、CN或NR14R15基团，
-R8和R8’是相同的或者不同的并且表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-(CH2)f–C3-7环烷基或–(CH2)f–C1-6氟烷基，
-R9、R9’、R10、R11、R12、R13、R14和R15是相同的或者不同的并且表示氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、–(CH2)g–C3-7环烷基或–(CH2)g–C1-6氟烷基，
任选地，R8和R9基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪，任选地，R8′和R9′基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪，任选地，R10和R11基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪，任选地，R12和R13基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪，任选地，R14和R15基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪；
-f、g、i、l、n、r和t是不同或相同的，等于1、2或3，
-j、m、s和v是不同或相同的，等于0、1或2，
-p、q、u、w和z是不同或相同的，等于2、3或4，
以及它们的药学可接受的盐，溶剂合物或水合物和它们的构象异构体或旋转异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：
-X表示碳原子，和Y表示碳原子，其任选地被如上所定义基团之一，优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、CONH2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CN、NO2、SCH3、SCH2CH3、氢原子、卤素、OCF3、OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2 基团取代。
3.根据前述权利要求之一的化合物，其特征在于：R1基团代表卤素、乙基、异丙基、三氟甲基、腈、硝基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基或异丙硫基。
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于：R1基团代表卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基或三氟甲基。
5.根据权利要求1的化合物，选自以下化合物、它们的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、构象异构体和旋转异构体：
2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
6-(2-羟基苄基氨基)-吡啶-2-腈
2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
2-[(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-乙基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
5-氯代-2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-氯代-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴代-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚 
2-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚 
2-[(6-氯代-4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-6-甲基苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(4-氯代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-6-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-5-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-3-氟代苯酚
2-[(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(6-溴代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(4-氯代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[(6-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)甲基]-4-氟代苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]苯酚
2-[1-(6-溴代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基乙基]苯酚
2-[1-(4-溴代-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氟代苯酚
2-[1-(6-溴代-吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氟代苯酚
4-氟-2-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
4-氟-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)乙基]苯酚
4-氟-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)丙基]苯酚
2-[(6-溴代-4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-溴代-4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚
2-[(6-氯代-4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)甲基]苯酚。
6.根据前述权利要求的任一项定义的化合物，其用作药物。
7.根据权利要求1-5的任一项定义的化合物的化妆用途，其用于身体或头发的卫生。
8.根据权利要求1-5中任意一项的化合物的用途，用于制备用来治疗和/或预防多毛症、雄激素性脱发、过度多毛症、过敏性皮炎、或皮脂腺的疾病，如皮脂分泌过多、痤疮、油性皮肤或脂溢性皮炎的药物。
9.根据权利要求1-5中任意一项的化合物的用途，用于制备用来治疗痤疮的药物。
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