CN102892757B - 苯酚衍生物及其化妆品或药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新化合物：

Description

苯酚衍生物及其化妆品或药物用途
本发明涉及以下通式的新化合物：
及其化妆品或药物用途。
本发明的目的是提供新的苯酚衍生物，所述苯酚衍生物是雄激素受体的强效调节剂。
在描述调节雄激素受体活性的分子的现有技术文件中，可以提到，例如，专利申请EP 580459，或申请WO 200542464中记载的苯基咪唑啉。
本发明涉及符合如下通式(I)化合物的新的苯酚衍生物：
其中：
-R1代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)m-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)n-C3-9环烷基，-(CH2)n-C3-9环烷基，C2-6烷基-OH，-(CH2)n-C1-6烷氧基，-(CH2)n-C1-6氟烷基，-(CH2)p-O-C1-6氟烷基，CORa，CN，NO2或NR9R10基团，卤素或苯基或包含a)1-4个氮原子或b)氧原子或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基，这些苯基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的Rb基团取代；
-R2代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)f-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)l-C3-9环烷基，-(CH2)l-C3-9环烷基，C2-6烷基-OH，-(CH2)l-C1-6烷氧基，-(CH2)l-C1-6氟烷基，-(CH2)q-O-C1-6氟烷基，CORd，CN，NO2或NR9’R10’基团，氢，卤素或苯基或包含a)1-4个氮原子或b)氧原子或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基，这些苯基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的Rb基团取代；
-R3和R4是相同或不同的并且代表氢原子或C1-9烷基，C3-9环烷基，C1-6氟烷基，-(CH2)k-C3-9环烷基，-C2-6烷基-OH，-(CH2)p-C1-6烷氧基，-(CH2)k-C3-7环烷基，-(CH2)k-C1-6氟烷基或-(CH2)r-O-C1-6氟烷基；
任选地，R3和R4基团可以与携带它们的碳原子一起形成C3-9环烷基或杂环例如四氢呋喃，四氢吡喃，四氢噻喃，四氢-1-氧基噻喃或四氢-1，1-二氧基噻喃；
R5，R6，R7和R8是相同或不同的并且代表氢原子或C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)g-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)j-C3-9环烷基，-(CH2)j-C3-9环烷基，C1-6烷基-OH，-(CH2)j-C1-6烷氧基，-(CH2)j-C1-6氟烷基，-(CH2)s-O-C1-6氟烷基，CORe，CN或NR11R12基团，或卤素或苯基或包含a)1-4个氮原子或b)氧原子或硫原子和1或2个氮原子的杂芳基，这些苯基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的Rc基团取代；
-Ra，Rd和Re是相同或不同的并且代表C1-6烷基，C1-6烷氧基或NR13R14基团；
-Rb和Rc是相同或不同的并且代表卤素或C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，-S(O)u-C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6氟烷氧基，-(CH2)i-C3-7环烷基，OH，-(CH2)i-C3-7环烷基，C1-6烷基-OH，-(CH2)i-C1-6烷氧基，-(CH2)i-C1-6氟烷基，-(CH2)t-O-C1-6氟烷基，CORa，CN或NR15R16基团；
-R9，R9’，R10，R10’，R11，R12，R13，R14，R15和R16是相同或不同的并且代表氢原子，或C1-6烷基，C3-7环烷基，-(CH2)h-C3-7环烷基或-(CH2)h-C1-6氟烷基。
任选地，R9和R10基团可以与携带它们的氮原子一起形成杂环，例如：氮杂环丁烷，吡烙烷，哌啶，氮杂环庚烷(azepane)，吗啉或哌嗪。任选地，R9’和R10’基团可以与携带它们的氮原子一起形成杂环，例如：氮杂环丁烷，吡烙烷，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉或哌嗪。任选地，R11和R12基团可以与携带它们的氮原子一起形成杂环，例如：氮杂环丁烷，吡烙烷，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉或哌嗪。任选地，R13和R14基团可以与携带它们的氮原子一起形成杂环，例如：氮杂环丁烷，吡烙烷，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉或哌嗪。任选地，R15和R16基团可以与携带它们的氮原子一起形成杂环，例如：氮杂环丁烷，吡烙烷，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉或哌嗪；
-h，i，j，k，l和n是不同或相同的并且等于1，2或3；
-f，g，m和u是不同或相同的并且等于0，1或2；
-p，q，r，s和t是不同或相同的并且等于2，3或4；
以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物或水合物和它们的构象异构体或旋转异构体。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或非对映异构体的混合物的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及其混合物，在此包括外消旋混合物，构成了本发明的一部分。
式(I)的化合物可以以碱或与酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成了本发明的一部分。这些盐有利地使用药学可接受的酸进行制备，但是其他有用的酸，例如用于纯化或分离式(I)的化合物的酸的盐，也构成了本发明的一部分。这些酸可以是，例如苦味酸，草酸或旋光酸，例如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸，和构成生理可接受的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、二氢磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐或对甲苯磺酸盐的那些酸。为了回顾生理可接受盐，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use(Wiley-VCH，2002)。
溶剂合物或水合物可以在合成过程之后直接得到，式(I)化合物以水合物，例如单水合物或半水合物，或反应或纯化溶剂的溶剂合物的形式进行分离。
在本发明的上下文中，理解以下术语：
-其中b和c可以取1到9的值的Cb-c：b到c个碳原子的碳链，例如C1-6是可以含有1到6个碳原子的碳链，
-烷基：直链或支链的饱和脂肪族基团，例如C1-6烷基代表具有1到6个碳原子的直链或支链碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，
-环烷基：环状的，任选支化的，含有3到7个碳原子的饱和碳链。作为示例，C3-7环烷基代表包含3到7个碳原子的碳链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，
-杂环基：环状或双环的，饱和或不饱和的含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的碳氢链，
-杂芳基：芳香杂环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或咪唑基，
-卤素：氟，氯或溴原子，
-烷氧基：-O-烷基基团，
-烷硫基：-S-烷基基团，
-氟烷基：其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷基，
-氟烷氧基：其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷氧基。
优选如上定义的式(I)化合物的组(A)，其中：
-R1代表卤素或甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲硫基(thiométhye)，乙硫基(thioéthyle)或异丙硫基(thioisopropyle)，
-R2代表氢原子，卤素或甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基或异丙硫基，
以及更特别地，其中：
-R1代表卤素或甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙硫基或三氟甲基，
-R2代表氢原子，卤素或甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙硫基或三氟甲基。
特别优选如下的化合物，以及它们的药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，和它们的构象异构体或旋转异构体：
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-氯-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-吡啶-4-基氨基)甲基]-4-氟-苯酚
2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
4-氟-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-4-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-6-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-6-甲基-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-5-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-3-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-3-氟-苯酚
2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-5-甲基-苯酚
2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]-4-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]-4-氟-苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)乙基]苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)丙基]苯酚
2-[(2-溴-6-乙氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-乙基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]-5-氟-苯酚。
本发明的主题也包括通式(I)化合物的制备方法。
根据本发明，式(I)化合物可以通过如下流程1所示的三种方法中的一种进行制备。
流程1
方法1a
方法1b
式(I)的苯酚化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为如上定义，可以通过如流程1中显示的方法1a，在还原剂，例如但不限于，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，通过苯甲醛或酮(II)和胺(III)的还原氨基化反应，和以与例如在Org.Pro.R.&D.(2006)971-1031中描述的反应类似的方法进行制备。
式(I)的苯酚化合物可以通过如流程1中显示的方法1b，在碱，例如但不限于1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，例如在溶剂如二甲亚砜中，通过含有离去基团的杂环(V)与苄基胺(IV)的反应进行制备。术语“离去基团”表示本领域技术人员公知的基团，例如但不限于卤素，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐。
在该方法中使用的反应中间体中可能存在的官能团可以被保护基团永久或暂时保护，这些保护基将确保能够唯一合成得到预期的化合物。保护和脱保护反应根据该技术领域公知的技术进行。术语“胺，醇或羧酸的暂时保护基团”是指如在《Protective Groups in Organic Chemistry》，McOmie J.W.F.编辑，PlenumPress，1973，在《Protective Groups in Organic Synthesis》第2版，Greene T.W.和Wuts P.G.M.编辑，John Wiley&Sons出版，1991年，在《Protecting Groups》，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的那些的保护基团。。
本发明的目的目标产品具备有益的药理性质；特别注意到它们调节雄激素受体的活性。
在试验部分中的给出的测试阐述了这种雄激素受体的调节活性。本发明的目的目标产品表现出部分或全部拮抗作用或激动作用的活性。因为这种活性，本发明的产品可以用作为人或动物的药物。
这些性质使本发明的通式(I)产品可用作为用于治疗激素依赖性癌症，如前列腺癌或乳腺癌的药物使用，也可以对抗良性前列腺增生症，早青春期(pubertéprécoce)，男性化，多囊卵巢综合征，Stein-Leventhal综合征，性欲减退、子宫内膜异位症。表现出的部分或全部的激动活性的化合物可特别用于治疗病痛(afflictions)，如肌肉质量损失(肌肉衰减症)，肌肉萎缩，阳痿和男性不育症，男性分化异常(两性畸形)，性腺功能减退症或骨质疏松症。
本发明通式(I)的产品还具有用于身体或头发卫生的化妆用途。
本发明通式(I)的产品也可用于治疗多毛症，痤疮，皮脂溢，油性皮肤，雄激素性脱发或过度多毛症(hyperpilosité)或多毛症，并且它们可用于制备用来预防和/或治疗多毛症，雄激素性脱发，过度多毛症，过敏性皮炎，或皮脂腺的疾病，如皮脂分泌过多(hyperséborrhée)，痤疮，油性皮肤或脂溢性皮炎的药物。式(I)的产品因此可以用在皮肤病学中，它们可以单独使用或结合使用。他们可以特别地与抗菌产品(例如杜鹃花酸，梭链孢酸或红霉素)或与类视黄素衍生物(例如维甲酸)合用以治疗痤疮，或与5a-还原酶抑制剂例如(5α，17β)-N-1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂-雄-1-烯-17-甲酰胺(或非那雄胺，Merck，第13版)或杜鹃花酸或雄激素受体阻断剂合用以治疗痤疮，脱发或多毛症，或与刺激头发生长的产品，如米诺地尔(Minoxidil)合用以治疗脱发。
本发明的一个主题也是，如上所述的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和/或水合物，其作为药物。
作为举例说明而非限制性地，数个制备根据本发明的式(I)活性化合物的实施例，和这种化合物的生物活性的结果在下文给出。
实施方式
实施例1：2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
根据流程1，方法1a合成
在分子筛存在下，将400mg(1.97mmol)2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基胺(起始原料1)加入到363mg(2.96mmol，1.5当量)2-羟基苯甲醛(起始原料2)和184mg(2.96mmol，1.5当量)乙酸在10mL THF中的混合物中。在室温下5分钟后，加入835mg(3.94mmol，2当量)三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下搅拌2小时。用50mL乙酸乙酯稀释反应介质，然后混合物先用50mL饱和氯化铵溶液洗涤，再用50mL水洗涤三次。将有机相浓缩至干并将残留物经二氧化硅色谱进行纯化，其中用庚烷/乙酸乙酯(7/3)的混合物进行洗脱。得到米色固体形式的2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚。
熔点：137℃。
NMR 1H(DMSO)3.69(s，3H)；4.17(d，2H，J＝5.2Hz)；5.81(s，1H)；6.45(s，1H)6.75(t，1H，J＝7.4Hz)；6.82(d，1H，J＝8Hz)；7.07(t，1H，J＝7.7Hz)；7.12(d，1H，J＝7.4Hz)；7.17-7.19(m，1H)；9.64(s，1H)。
实施例2-14：
实施例2-14在下表1中描述。将实施例1中提到的起始原料1和2用表1中提及的产物代替，根据上述操作方法合成这些化合物。
实施例15：2-[(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
根据流程1，方法1b进行合成
将300mg(1.65mmol)4-氯-2-(三氟甲基)吡啶加入到微波管中，向其中加入5ml二甲基亚砜，251mg(1.65mmol，1当量)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯以及406mg(3.3mmol，2当量)2-氨基甲基-苯酚，并将混合物在微波中150℃加热30分钟。反应介质用50mL乙酸乙酯稀释，然后混合物先用50mL饱和氯化铵溶液洗涤，再用50mL水洗涤三次。将有机相浓缩至干并将残留物经二氧化硅色谱纯化，其中用庚烷/乙酸乙酯(7/3)混合物进行洗脱。得到白色固体形式2-[(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚。
1H NMR(DMSO)4.27(d，2H，J＝5.5Hz)；6.69(s，1H)；6.76(t，1H，J＝7.2Hz)；6.84(d，1H，J＝7.9Hz)；6.97(s，1H)；7.09(t，1H，J＝6.8Hz)；7.15(d，1H，J＝7.3Hz)；7.47(s，1H)；8.12(d，1H，J＝5.6Hz)；9.68(s，1H)。
所有的NMR(核磁共振)图谱是符合所提出的结构的。化学位移是用百万分之一表示。内标为四甲基硅烷。使用以下的缩写：CDCl3＝氘代氯仿，DMSO＝氘代二甲亚砜，CD3OD＝氘代甲醇。
实施例16：生物试验
本发明的化合物具有抑制AR类型受体的性质。根据J.Molecular Biology(1965)，12(1)，88-118，Monod J.等中记载的方法，在反式激活(transactivation)试验中通过KdR(静止)，KdA(活性)和Kdapp(表观)解离常数来测定AR受体的抑制活性。
“AR类型受体抑制剂”的表述根据本发明理解为，在反式激活试验中具有小于或等于1μM的Kdapp解离常数，和KdR/KdA比≤10的任何化合物。
本发明的优选化合物的解离常数小于或等于500nM，和有利地小于或等于100nM。
反式激活试验在PALM(PC3雄激素受体荧光素酶MMTV)细胞系中进行，所述细胞系是含有PMMTV-neo-Luc(报道基因)和pSG5puro-AR质粒的稳定转染子。
在这种研究中，测定了每个产品对2种状态的受体的亲和力(KdR和KdA)，以及表观Kd(KdApp)。这个常数是2个Kd的结果，但也取决于受体在活性状态和静止状态(L0)之间的初始平衡及其表达水平。其通过以下公式测定：
1/KdApp＝(L0/(1+L0))×(1/KdR)+(1/(1+L0))×(1/KdA)
为了测定这些常数，受试产品对参比激动剂甲雌三烯醇酮的“交叉曲线”在96孔板中获得。受试产品使用10个浓度，参比激动剂使用7个浓度。
作为举例说明，对于化合物(1)获得的Kdapp为20nM，对于化合物(2)获得的Kdapp为4nM，对于化合物(4)获得的Kdapp为20nM，对于化合物(5)获得的Kdapp为50nM。

Claims (7)

1.式(I)的化合物：
其中：
- R1代表C1-6烷氧基，C1-6氟烷基，或卤素；
- R2代表C1-6烷基，C1-6烷氧基，或氢；
- R3和R4是相同或不同的并且为氢原子或C1-9烷基；
- R5，R6，R7和R8是相同或不同的并且代表氢原子或C1-6烷基，或卤素
以及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，特征在于：
- R1代表卤素，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，
- R2代表氢原子，甲基，乙基，或异丙基，甲氧基，乙氧基，或异丙氧基。
3.根据权利要求2所述得化合物，特征在于：
-R1为卤素，甲氧基或三氟甲基，
-R2为氢原子，甲氧基，或乙氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，选自如下的化合物，以及其药学上可接受的盐：
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-氯-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-吡啶-4-基氨基)甲基]-4-氟-苯酚
2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
4-氟-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -4-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -6-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -6-甲基-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -5-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -3-氟-苯酚
2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -5-甲基-苯酚
2-[(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)甲基] -4-氟-苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基] -4-氟-苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)乙基]苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)丙基]苯酚
2-[(2-溴-6-乙氧基-吡啶-4-基氨基)甲基]苯酚
2-[1-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基乙基]苯酚
2-[(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨基)甲基] -5-氟-苯酚。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物的用途，其用于制备用来预防和/或治疗多毛症，雄激素性脱发，过度多毛症，过敏性皮炎或皮脂腺疾病的药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其用于制备用来预防和/治疗选自皮脂分泌过多(hyperséborrhée)，痤疮，油性皮肤和脂溢性皮炎的皮脂腺疾病的药物。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物的用途，其用于制备用来治疗痤疮的药物。
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