JP2013514995A - 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年12月18日に出願された米国特許仮出願第61/287,967号に基づく優先権の利益を主張する。
本発明は、レイノー現象または症候群を含む、末梢血管疾患の治療のための組成物および関連の方法に関する。より具体的には、本発明は、1種以上の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼインヒビター、例えばシルデナフィル、ロデナフィル、ギザデナフィル、タダラフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル(mirodenafil)、パログレリル(parogrelil)、SLx-2101、バルデナフィル、および/またはウデナフィル(udenafil)を、場合によって1種以上の一酸化窒素(NO)ドナー、例えばL-アルギニンと組み合わせて含有する組成物を特徴とする。これらの組成物は、患部の血管の血流を改善し、それによって疾患に関連する1以上の症状を緩和するために、末梢血管疾患に罹患している患者の端部(extremities)に局所的に適用することができる。
用語「投与」または「投与する」とは、医薬組成物の用量を対象者に与える方法をいう。投与の好ましい方法は、種々の因子、例えば医薬組成物の成分もしくは状態、および疾患、障害、もしくは状態の重篤度に依存し得る。
本発明において使用するために好適なNOドナーとしては、一酸化窒素の前駆体を含む、一酸化窒素部分を含む化合物が挙げられる。こうしたNOドナーの例としては、限定するものではないが、有機硝酸塩、例えば一、二、または三硝酸塩;有機硝酸エステル、例えば三硝酸グリセリン(ニトログリセリンとしても知られる)、5-一硝酸イソソルビド(isosorbide 5-mononitrate)、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、二硝酸1,5-ペンタン(1,5-pentanedinitrate)、二硝酸メチルプロピルプロパンジオール、プロパチルニトラート(propatylnitrate)、メチル2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイル]スルファニルベンゾエート(SE 175)、1,3-(ニトロオキシメチル)フェニル2-ヒドロキシベンゾエート(米国特許第6,538,033号に記載)、トロールニトラート、およびテニトラミン;および亜硝酸アミルを含む亜硝酸アルキルが挙げられる。
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、これは1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても知られている(EP-A-0463756号参照);
5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-l,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(EP-A-0526004号参照);
3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 98/49166号参照);
3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ) ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 99/54333号参照);
(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、これは3-エチル-5-{5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-([(1R)-2メトキシ-l-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル}-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても知られている(WO 99/54333号参照);
5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、これは1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジンとしても知られている(WO 01/27113号、実施例8参照);
5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113号、実施例15参照);
5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113号、実施例66参照);
5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27112号、実施例124参照);
5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/127112号、実施例132参照);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、すなわち国際公開WO 95/19978号の実施例78および95の化合物、並びに実施例1,3, 7および8の化合物;
2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、これは1-[[3-(3,4-ジヒドロ-S-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]アス(as)-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても知られている、すなわち国際公開WO 99/24433号の実施例20、19、337および336の化合物;
国際公開WO 93/07124号(EISAI)の実施例11の化合物;および
Rotella DP等, J. Med. Chem. 2000; 43(7): 1257-1263の化合物3および14。
5-HT2Bアンタゴニスト(例えばサルポグレラート);
α-アドレナリン受容体またはα-遮断剤としても知られているα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(例えばフェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、およびドキサゾシン);
β-アドレナリン受容体またはβ-遮断剤としても知られているβ-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(例えばプロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、ラベタロール、およびカルベジロール);
アンジオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばバルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、およびイルベサルタン);
アンジオテンシン変換酵素インヒビター(例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリル);
抗凝固剤(例えばヘパリン、クマディン、エノキサパリン、ワルファリン、アピキサバン、およびリバーロキサバン);
抗うつ剤(例えばフルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ブプロピオン、アトモキセチン);
抗糖尿病薬(例えばインスリン、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ミグリトール、アカルボース、リラグルチド、ビルダグリプチン、およびシタグリプチン);
抗血栓剤(例えばアスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル、プラスグレル、およびカングレロール);
カルシウムチャネル遮断剤(例えばニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、およびジルチアゼム);
コレステロール降下剤(例えばアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、およびロスバスタチン(rusovastatin))
非ステロイド系抗炎症剤(例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、およびリコフェロン);
プロスタグランジン(例えばエポプロステノールおよびアルプロスタジル);
レニンアンタゴニスト(例えばアリスキレンおよびレニンアンタゴニスト活性を有する抗うつ剤、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、およびフルオキセチン);
ステロイド系抗炎症剤(例えばヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、およびアルドステロン);
トロンボキサンA2アゴニスト(例えばラマトロバンおよびセラトロダスト);および
種々の薬剤、例えばペントキシフィリンおよびシロスタゾール。
本組成物は、単位投与形態で投与され、製薬分野で周知の方法のいずれかによって、例えば「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」 (第20版, A. R. Gennaro編, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)に記載されたように調製することができる。製剤中のPDE5インヒビターおよび/またはNOドナーの濃度は、投与される薬剤の投与量、および投与経路を含む多くの因子に依存して変わり得る。
有効濃度のL-アルギニンおよびPDE5インヒビターを、L-アルギニンおよびPDE5インヒビターには適さない(hostile)生物物理学的環境とするのに十分な濃度の塩化ナトリウム等の塩と共に含有する浸透クリームを調製する。このクリームを組織に適用する。20分以内にクリームは加温効果を発揮し始め、これは長時間、しばしば約2〜18時間持続した。
ブタの皮膚は一般的に実験動物の中でヒトの皮膚に最も近いと考えられているため、家畜のブタを用いてアルギニンおよびシルデナフィルの局所適用の効果を試験した。12匹の子ブタ(16〜26 kg)をチアミラールの腹腔内投与(25〜40 mg/kg)で麻酔した。安定した深度の鎮静をメトヘキシタールの持続静注で維持し、最小の眼瞼反射および規則的な呼吸数に調整(titrated)した。実験を通して、動物は100%酸素を送達する標準的な麻酔器に接続した「スナウトコーン(snout-cone)」を介して自発呼吸していた。
ヒトの血流調節におけるL-アルギニンおよびクエン酸シルデナフィルの効果を、正常なボランティアのヒトの手を冷水に浸した後の皮膚温度の回復速度を測定することによって決定した。測定は、25℃の室温で、順化後30分間実施した。L-アルギニン一水和物およびクエン酸シルデナフィルは、Krisgel 100(商標)、ヤシ油、カプリル酸、トリグリセリド、スクアラン、ホウ酸、ポリソルベート80、ソルビタンモノオレエート80、シメチコン、ブチル化ヒドロキシトルエンを含有する市販のVeecogelクリームベース製剤中に調製した。クエン酸シルデナフィル 1%をプロピレングリコール2%に溶解し、絶えず混合しながらベースと組み合わせた。L-アルギニン一水和物10%および1%を2%プロピレングリコールに溶解し、上記のVeecogelと組み合わせた。
Claims (45)
- 末梢血管疾患、または末梢血管疾患に関連する状態を治療する方法であって、対象者に有効量の少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび少なくとも1種の一酸化窒素ドナーを投与することを含む、上記方法。
- 末梢血管疾患が一次レイノー現象または二次レイノー現象である、請求項1記載の方法。
- 末梢血管疾患が二次レイノー現象であり、二次レイノー現象に関連する状態が全身性硬化症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス、リウマチ性疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性筋炎の1以上である、請求項2記載の方法。
- 末梢血管疾患に関連する状態が末梢神経障害、自律神経障害、糖尿病性神経障害、血管炎、皮膚の老化、壊疽性筋膜炎、褥瘡性潰瘍、裂肛、びまん型全身性強皮症、または凍傷の1以上である、請求項1記載の方法。
- 投与が対象者の患部への局所投与を含む、請求項1記載の方法。
- 投与が経口投与を含む、請求項1記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび一酸化窒素ドナーを医薬組成物中で一緒に投与する、請求項1記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターを経口投与し、一酸化窒素ドナーを局所投与する、請求項1記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターの量が1日1 mg〜500 mgであり、一酸化窒素ドナーの量が1日1 mg〜500 mgである、請求項1記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル(udenafil)、ロデナフィル、ギザデナフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル(mirodenafil)、パログレリル(parogrelil)、SLx-2101、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- シルデナフィルの塩がクエン酸塩である、請求項10記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが100ナノモル濃度未満のIC50を有する、請求項10記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが1000を超える選択比を有する、請求項10記載の方法。
- 更に一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、S-ニトロシル化化合物、ジアゼニウムジオレート、血管拡張剤、シトルリン、アルギニン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- 一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステルである、請求項14記載の方法。
- 有機硝酸エステルがニトログリセリン、硝酸イソソルビド、1,3-(ニトロオキシメチル)フェニル2-ヒドロキシベンゾエート、またはこれらの誘導体もしくは塩である、請求項15記載の方法。
- 一酸化窒素ドナーが有機亜硝酸エステルであり、有機亜硝酸エステルが亜硝酸アミルである、請求項14記載の方法。
- 一酸化窒素ドナーがS-ニトロシル化化合物である、請求項14記載の方法。
- S-ニトロシル化化合物がS-ニトロソ-N-アセチル-ペニシラミン、S-ニトロソ-N-グルタチオン、またはS-ニトロソ-N-システインである、請求項18記載の方法。
- 一酸化窒素ドナーがジアゼニウムジオレートである、請求項14記載の方法。
- ジアゼニウムジオレートが6-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-ニトロソヒドラジノ)-N-メチル-1-ヘキサンアミン、ヒドロキシジアゼンスルホン酸1-オキシド、3,3′-(ヒドロキシニトロソヒドラジノ)ビス-1-プロパンアミン、2-(N,N-ジエチルアミノ)-ジアゼノレート2-オキシド、または3,3-ビス(アミノエチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1-トリアゼンである、請求項20記載の方法。
- 一酸化窒素ドナーが血管拡張剤である、請求項14記載の方法。
- 血管拡張剤がニトロプルシドナトリウム、リンシドミン、塩酸リンシドミン、3-モルホリノシドノンイミン、4-フェニル-3-フロキサンカルボニトリル、モルシドミン、3-(アミノプロピル)-1-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-オキソ-1-トリアゼン、3-メチルシドノン-5-ニトロシミン(nitrosimine)、6-ピペリジン-1-イルピリミジン-2,4-ジアミン3-オキシド、または(2S)-1-[(2S)-2-メチル-3-スルファニルプロパノイル]ピロリジン-2-カルボン酸である、請求項22記載の方法。
- 5-HT2Bアンタゴニスト、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、カルシウムチャネル遮断剤、コレステロール降下剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、レニンアンタゴニスト、ステロイド系抗炎症剤、またはトロンボキサンA2アゴニストの1以上を投与することを更に含む、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビター、少なくとも1種の一酸化窒素ドナー、および製薬上許容される担体を含有する、局所投与のために製剤化された組成物。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ロデナフィル、ギザデナフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル、パログレリル、SLx-2101、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-l,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項25記載の組成物。
- 更に一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、S-ニトロシル化化合物、ジアゼニウムジオレート、血管拡張剤、シトルリン、アルギニン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項26記載の組成物。
- 1 mg〜500 mgの1種以上のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび1 mg〜500 mgの1種以上の一酸化窒素ドナーを含有する、請求項25記載の組成物。
- 10 mg〜100 mgのホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび10 mg〜100 mgの一酸化窒素ドナーを含有する、請求項28記載の組成物。
- 0.5%〜12.5%のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび0.5%〜12.5%の一酸化窒素ドナーを含有する、請求項28記載の組成物。
- クリーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー、溶液、懸濁液、または経皮パッチとして製剤化されたものである、請求項25記載の組成物。
- 透過促進剤を更に含有する、請求項31記載の組成物。
- 透過促進剤がポリアクリル酸ポリマー、多糖類樹脂、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミド、ドデシル2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオネート、テトラデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、ドデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、デシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、オクチル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、およびドデシル(N,N-ジエチルアミノ)アセテート、またはこれらの塩よりなる群から選択される、請求項32記載の組成物。
- 組成物が溶液として製剤化され、溶液が更に抗酸化剤、抗微生物剤、緩衝剤、乳化剤、親油性溶媒、潤滑剤、透過促進剤、安定化剤、懸濁剤、等張化剤、増粘剤、または湿潤剤の1以上を含有する、請求項31記載の組成物。
- 5-HT2Bアンタゴニスト、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、カルシウムチャネル遮断剤、コレステロール降下剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、レニンアンタゴニスト、ステロイド系抗炎症剤、またはトロンボキサンA2アゴニストの1以上を更に含有する、請求項25記載の組成物。
- 少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビター、少なくとも1種の一酸化窒素ドナー、および製薬上許容される担体を含有する、経口投与のために製剤化された組成物。
- ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ロデナフィル、ギザデナフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル、パログレリル、SLx-2101、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-l,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項36記載の組成物。
- 更に一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、S-ニトロシル化化合物、ジアゼニウムジオレート、血管拡張剤、シトルリン、アルギニン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項37記載の組成物。
- 1 mg〜500 mgのホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび1 mg〜500 mgの一酸化窒素ドナーを含有する、請求項36記載の組成物。
- 10 mg〜100 mgのホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび10 mg〜100 mgの一酸化窒素ドナーを含有する、請求項39記載の組成物。
- 0.5%〜12.5%(w/w)のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび0.5%〜12.5%(w/w)の一酸化窒素ドナーを含有する、請求項39記載の組成物。
- カプセル剤、丸剤、または錠剤として製剤化されている、請求項39記載の組成物。
- 5-HT2Bアンタゴニスト、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、カルシウムチャネル遮断剤、コレステロール降下剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、レニンアンタゴニスト、ステロイド系抗炎症剤、またはトロンボキサンA2アゴニストの1以上を更に含有する、請求項36記載の組成物。
- 請求項25記載の組成物と、該組成物を対象者に投与するための説明書とを含むキット。
- 請求項36記載の組成物と、該組成物を対象者に投与するための説明書とを含むキット。
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