JP2013509452A - 酸化亜鉛−結合性ペプチドを含むタンパク質と酸化亜鉛ナノ粒子の複合体及びその用途 - Google Patents
酸化亜鉛−結合性ペプチドを含むタンパク質と酸化亜鉛ナノ粒子の複合体及びその用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[(Arg−X1−X2−Arg−Lys)m−リンカー]n(II)
上記式中、
X1は、Pro、Ala、Thr、Gln、またはIleであり、
X2は、His、Ile、Asn、またはArgであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、1〜100の整数である。
[(Arg−X1−X2−Arg−Lys)m−リンカー]n(II)
上記式中、
X1は、Pro、Ala、Thr、Gln、またはIleであり、
X2は、His、Ile、Asn、またはArgであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、1〜100の整数である。
配列番号2:Arg Thr His Arg Lys Gly Gly Asp Ala
配列番号3:Arg Pro His Arg Lys Gly Gly Asp Ala
Arg Pro His Arg Lys Gly Gly Asp Ala Arg Pro
His Arg Lys Gly Gly Asp Ala
配列番号4:Arg Thr His Arg Lys Gly Gly Asp Ala
Arg Thr His Arg Lys Gly Gly Asp Ala Arg Thr
His Arg Lys Gly Gly Asp Ala
Fe3O4−ZnOコアシェルナノ粒子(core−shellna noparticles、CSNP)を改良されたナノエマルジョン方法により製造した。
Fe3O4コア合成のために0.5mmol(0.1766g)のアイアン(III)アセチルアセトネート(Fe(acac)3、99.9%、Aldrich)と2.5mmol(0.6468g)の1、2−ヘキサデカンジオール(1、2−hexdecanediol、C14H29CH(OH)CH2(OH)、90%、Aldrich)をポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(ポリプロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)(PEG−PPG−PEG、Aldrich)(0.7529g)とともに10ml〜20mlのオクチルエーテル(C8H17OC8H17、99%、Wako)に溶解した。ナノ粒子の物理的、化学的特性制御のためにPEG−PPG−PEGの代わりに、ポリビニルピロリドン(PVP)が使用されることができ、溶媒としては、オレイルアミン(OAM、C9H18=C9H17NH2、70%)、オレイン酸(OA、C9H18=C8H15COOH、99%)などが使用されることができる。
ZnO−結合性ペプチド(ZnO−binding peptide、ZBP)の設計のために、先行研究から高−親和性ZnO結合パターンの配列を収集した。高−親和性結合ペプチドのクラスタリングによりRXXRまたはRXXRKの結合モチーフがZnO結合に重要な役目を行うことを知見し、RPHRKまたはRTHRKを下記実施例で使用されるZnO−結合性ペプチドのモチーフとして選択した。また、酸化亜鉛ナノ粒子とZnO−結合性ペプチドの間の結合力を増加させるために、酸化亜鉛−結合性ペプチドの製造時に、ZnO結合モチーフの直列繰り返しを導入しようとした。周辺モチーフ間の柔軟性を増加させることができる柔軟性リンカーとしてGGDAを選択し、これをモチーブの間に導入した。
実施例3では、実施例2に基づいて酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドの間の結合力を確認しようとした。実施例1で得た酸化亜鉛ナノ粒子(エタノール内に保管)を1.5mlチューブに移し、マグネチックスタンドに20分間静置させて、コア−シェル(core−shell)酸化亜鉛粒子を分離した。上記酸化亜鉛ナノ粒子からエタノールを完全に除去した後、TBSを添加した後、超音波を利用してナノ粒子を水溶液に分散させた。100μgのナノ粒子と10μg、1μg、0.1μg、0.01μg及び0.001μgのペプチドをTBSに希釈して混合した後、常温で1時間回転して反応させた。反応後、遠心分離機を利用して(15,000g、2min)複合体を沈殿させた後、マグネチックスタンドに15分間静置させて、ナノ粒子−ペプチド複合体 を分離した。
実施例4では、実施例3から確認した酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドの間の結合力を多様な水溶液条件でも結合が可能であるかを調べるために行った。実施例1で得た酸化亜鉛ナノ粒子(エタノール内に保管)を1.5mlチューブに移し、マグネチックスタンドに20分間静置させてコア−シェル(core−shell)酸化亜鉛粒子を分離した後、エタノールを完全に除去した。分離したナノ粒子(100μg)をTBS、RIPAバッファー(1%Triton X−100、0.1%ソジウムドデシルスルフェート、0.5%ソジウムジオキシコレート、150mM NaCl、50mM Tris−HCl[pH7.5]、2mMEDTA)、または多様な濃度(6M、3M、1.5M、0.75M、0.375M)のヨウ素が添加されたバクテリア溶菌バッファー(bacteria lysis buffer:20mM HEPES[pH7.6]、500mM NaCl、1mM EDTA、1%NP−40)に浮遊させた後、0.1μgのペプチド(3×ZnOpep−1)を添加し、常温で一時間回転して反応させた。遠心分離機を利用して複合体を分離し、マグネチックスタンドに15分間入れた後、水溶液を除去した後、TBSを利用して6回洗浄した。AP−ストレプトアビジン結合体を入れて常温で一時間回転して反応させた。反応が終わった後、さらに遠心分離機を回転して上記複合体を分離した後、マグネチックスタンドに15分間静置させて反応溶液を除去した後、TBSを利用して6回洗浄した。pNPPホスファターゼ基質を入れ、20分間常温で反応させた後、反応停止バッファーを入れ、405nmの波長で吸光度を測定した。その結果、図4から明らかように、TBS、RIPA、そして多様な濃度のヨウ素が添加された水溶液上でも酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドがよく結合されていることを確認することができた。これは、酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドが多様な水溶液条件でもよく結合することを意味する。
Bae、M.Y.、など[Bae、M.Y.、Cho、N.H.&Seong、S.Y.Protective anti−tumour immune responses by murine dendritic cells pulsed with recombinant Tat−carcinoembryonic antigen derived from Escherichia coli.Clin.Exper.Immunol.157、128−138(2009)]に開示された方法を利用してE.coliからアミノ酸35から332(GenBank Accessionno.M17303)に相当するヒト癌腫胚芽抗原(CEA)を精製した。組換えZBP−CEA融合タンパク質の製造のために、3xZnOpep−1(RPHRKGGDARPHRKGGDARPHRKGGDA)をコーディングするannealed double−stranded DNA(5’−CTA GCC GCC CGC ATC GCA AAG GCG GCG ATG CGC GCC CGC ATC GCA AAG GCG GCG ATG CGC GCC CGC ATC GCA AAG GCG GCG ATG CGG−3’)をNheI及びEcoRI位置の切断後(下線で表示)、上記Bae、M.Y.、などに開示されたpET23a−CEAプラスミドでクローニングした。Bae、M.Y.、などに開示された方法によって組換えタンパク質を生産し精製した。同じ方法で、ZnOpep−1、ZnOpep−2及び3xZnOpep−2を生産した。精製されたタンパク質は、使用前にエンドキシン除去カラム(Pierce)で処理された。精製された組換えタンパク質のエンドトキシン汚染は、QCI−1000 End−Point Chromagenic Endotoxin Detection Kit(Lonza)を利用して調査した。
実施例5では、酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含む組換え癌腫胚芽抗原(Carcino−Embryonic Antigen、CEA)の結合力を確認した。互いに異なる濃度の酸化亜鉛結合ペプチドが含まれた組換えCEA腫瘍抗原と上記酸化亜鉛−結合性ペプチドが含まれていない腫瘍抗原を50μgの酸化亜鉛ナノ粒子とPBS(Phosphate−buffered saline)で1時間反応させ、反応が終わった後、さらに遠心分離機を利用して複合体を分離した後、マグネチックスタンドに15分間静置させた後、溶液を除去した後、PBSを利用して6回洗浄した。収去された酸化亜鉛ナノ粒子をSDS−PAGEサンプルバッファーに入れ、100℃で10分間反応させ、SDS−PAGEを行った後、クマシブルー染色法(Coomassie blue staining)を使用して酸化亜鉛ナノ粒子に結合された組換えタンパク質の量を確認した。その結果、図5から明らかなように、酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含まない組換えCEA腫瘍抗原は、酸化亜鉛ナノ粒子と非常に少ない量だけ結合したのに対し、酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含む組換えCEA腫瘍抗原と酸化亜鉛の亜鉛は,ペプチドの濃度に依存的に増加することを確認することができた。これは、酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含む組換え腫瘍抗原の間にも結合が可能であることを意味する。
Bae、M.Y.、などに記述された方法を利用してマウス細胞から樹枝状細胞を製造し、これにコアシェルナノ粒子をローディングした。未成熟樹枝状細胞をコアシェルナノ粒子と共培養した。これは、成熟樹枝状細胞に比べて未成熟樹枝状細胞が捕食作用が活発するからである。インキュベーション時間とZnOシェルのローディング効率に対する効果を評価するために、未成熟樹枝状細胞を100μg/mlのFe3O4 NPsまたはFe3O4−ZnOコアシェルナノ粒子と多様な時間条件でインキュベーションした。導入されたナノ粒子は、DAB(diaminobenzidine)−enhanced Prussian blue染色法により探知され、光学強度の測定を用いて定量した。図6aは、DAB−enhanced Prussian blue染色を用いてインキュベーション時間によるFe3O4NPsとFe3O4−ZnOコアシェルナノ粒子の細胞内運搬状態を示し、図6bは、それぞれのサンプルでランダムに選択された100個の細胞の光学強度を測定した結果を示す。図6から明らかなように、8時間以前の反応時間では、Fe3O4−ZnOコアシェルナノ粒子がFe3O4 NPsに比べてさらに効率的に樹枝状細胞により摂取されたが、インキュベーション20時間後には、何らの差異がなかった。この結果は、ZnOシェルがコアシェルナノ粒子の細胞内運搬を促進し、コアシェルナノ粒子を利用する場合、樹枝状細胞内への導入に必要なインキュベーション時間を低減することができることを提示する。
実施例8では、酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含むCEA腫瘍抗原複合体の樹枝状細胞内に伝達される効率を調べた。酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含むCEA腫瘍抗原複合体の樹枝状細胞内伝達効率をFACS分析法を使用して確認した。マウスの骨髓から分離した未成熟樹枝状細胞(1×106cells)をCEA腫瘍抗原と37℃で1時間反応させた後、細胞内に伝達された腫瘍抗原の量をFACSで分析した。酸化亜鉛ナノ粒子(50μg)とCEA腫瘍抗原(20μg)複合体をPBSで1時間反応させた。
コアシェルナノ粒子のローディングが樹枝状細胞の生存率及び成熟に及ぶ影響に対して評価した。図8aは、100μg/mlコアシェルナノ粒子を1〜7日間樹枝状細胞とインキュベーションした時の細胞生存率を示し、図8bは、多様な濃度のコアシェルナノ粒子(12.5〜400μg/ml)を3日間樹枝状細胞とインキュベーションした時の細胞生存率を示す。図8から明らかなように、コアシェルナノ粒子のローディングは、樹枝状細胞の細胞生存率に影響を及ぼさない。図9は、コアシェルナノ粒子のローディングの前と後の樹枝状細胞の成熟マーカーを示す。バクテリアのLPS(lipopolysaccharide)が樹枝状細胞の成熟のために使用された。樹枝状細胞上の成熟マーカー(MHCII、CD40、CD80、andCD86)の表面発現は、コアシェルナノ粒子ローディングによって影響を受けなかった。総合すれば、これら結果は、コアシェルナノ粒子ローディングが樹枝状細胞の細胞生存率や成熟に影響を及ぼさないことを提示する。
ナノ粒子を利用したインビトロまたはインビボ磁気共鳴映像分析実験において、効果的な細胞標識リングのための最適の条件を決定することは非常に重要である。このために、まず、樹枝状細胞を多様な濃度のコアシェルナノ粒子(0〜160μg/ml)とインキュベーションした。図10aから明らかなように、樹枝状細胞のインビトロ磁気共鳴イメージング結果は、コアシェルナノ粒子の濃度が増加するにつれてT2弛緩時間が漸進的に減少するものと現われ(イメージが暗くなる)、100μg/ml未満で飽和されるものと現われた。最適のインキュベーション時間を定めるために、40μg/mlのコアシェルナノ粒子の存在下で0.5〜24時間樹枝状細胞を培養した。図10bから明らかなように、樹枝状細胞は、1時間内にコアシェルナノ粒子に飽和され、これは、前述したように、コアシェルナノ粒子が1時間内に樹枝状細胞により効率的に吸収されることを示し、磁気共鳴イメージングにおいてT2弛緩時間の十分な減少を示す。図11から明らかなように、Fe3O4−標識された樹枝状細胞(○)と比較する時、最初4時間コアシェルナノ粒子−標識された樹枝状細胞(●)の磁気共鳴映像分析結果は、T2弛緩時間においてさらに迅速な減少を示した。これら結果は、コアシェルナノ粒子が非浸湿的磁気共鳴映像分析を利用したインビボでの樹枝状細胞移動モニタリングのために適用されることができることを示す。
酸化亜鉛ナノ粒子と酸化亜鉛−結合性ペプチドアミノ酸配列を含むCEA腫瘍抗原複合体で標識された樹枝状細胞でC57BL/6マウスを兔疫し、CEA−特異的細胞性免疫を分析した。兔疫されたマウスの脾臓からリンパ球を得、インビトロで多様な濃度のCEAで再刺激した。図12aから明らかなように、樹枝状細胞(コアシェルナノ粒子/3×ZBPCEA)で免疫化されたマウスのリンパ球は、対照群のリンパ球よりCEAに対する反応においてさらに高い投与量−依存的な増殖を示した。CEA特異的な細胞毒性リンパ球が全身的に生成されるか否かを調査するために、免疫化されたマウスから得た脾臓細胞(Splenocyte)を分析した。樹枝状細胞(コアシェルナノ粒子/3×ZBP−CEA)で免疫化されたマウスからの脾臓細胞を利用する時、CEA−発現癌細胞((MC38/CEA)に対する著しい細胞毒性反応が観察されたのに対し、対照群では、有意な細胞毒性が観察されなかった(図12b、右側パネル)。CEA−陰性MC38標的細胞に対する脾臓細胞の細胞毒性は、実験群のうちいずれも有意に現われなかった(図12b、左側パネル)。これは、兔疫されたマウスで探知された反応が腫瘍抗原CEA特異的であることを提示する。次に、細胞−媒介免疫反応の典型的な標識サイトカインであるIFN−γを生成するT細胞の生成を調査した。脾臓細胞でCEA−特異的CD8+T細胞免疫反応を細胞内サイトカイン染色及びCEA抗原の存在または不在下でフローサイトメトリーを用いて調査した。IFN−γ−分泌CD8+T細胞の頻度は、樹枝状細胞(コアシェルナノ粒子/3×ZBP−CEA)で免疫化されたマウスから得たCD8+T細胞だけでただ腫瘍抗原による刺激後、略10倍程度増加した。対照的に、他の対照群から得たCD8+T細胞は、免疫後、有意なIFN−γ分泌を示さなかった(図12c)。樹枝状細胞(コアシェルナノ粒子/3×ZBPCEA)群は、他の樹枝状細胞群に比べてリンパ節でCEA−特異的な、IFN−γ−生産CD4+またはCD8+T細胞を生成するにあたってさらに効果的であった(図13)。この結果は、樹枝状細胞(コアシェルナノ粒子/3×ZBP−CEA)がインビボでCEA特異的な細胞性免疫を効果的に生成することができることを示す。
Claims (38)
- 酸化亜鉛−結合性ペプチドを含むタンパク質と酸化亜鉛ナノ粒子の複合体。
- 上記酸化亜鉛−結合性ペプチドは、下記式(I)または(II)の構造を有することを特徴とする請求項1に記載の複合体:
[(Arg−X1−X2−Arg)m−リンカー]n(I)
[(Arg−X1−X2−Arg−Lys)m−リンカー]n(II)
上記式中、
X1は、Pro、Ala、Thr、Gln、またはIleであり、
X2は、His、Ile、Asn、またはArgであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、1〜100の整数である。 - X1は、ProまたはThrであり、
X2は、Hisであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、3〜50の整数であることを特徴とする請求項2に記載の複合体。 - 上記酸化亜鉛−結合性ペプチドが配列番号1〜4のうちいずれか1つのアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載のペプチドである複合体。
- 上記複合体に追加にタンパク質、DNA、RNA、化合物医薬及び造影物質よりなる群から選択される薬物が導入されていることを特徴とする請求項1に記載の複合体。
- 上記複合体の表面に標的指向性リガンドが結合されていることを特徴とする請求項1に記載の複合体。
- 上記タンパク質は、酸化亜鉛−結合性ペプチドと抗原を含む組換えタンパク質であることを特徴とする請求項1に記載の複合体。
- 上記抗原は、腫瘍抗原であることを特徴とする請求項7に記載の複合体。
- 上記腫瘍抗原は、癌腫胚芽抗原、サバイビン、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−12、BAGE、GAGE、NY−ESO−1、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、gp100、MART−1、MC1R、Igイディオタイプ、CDK4、カスパーゼ−9、ベータ−カテニン、CIA、BCR/ABL、変異されたp21/ras、変異されたp53、プロテナーゼ3、WT1、MUC−1、正常p53、Her2/neu、PAP、PSA、PSMA、G250、HPVE6/E7、EBVLMP2a、HCV、HHV−8、アルファフェトプロテイン、5T4、オンコ−トロホブラスト及びグリコプロテインよりなる群から選択されることを特徴とする請求項8に記載の複合体。
- 上記酸化亜鉛ナノ粒子は、コア−シェル構造を有することを特徴とする請求項1に記載の複合体。
- 上記コアは、金属物質(metal material)、磁性物質(magnetic material)、磁性合金(magnetic alloy)または半導体物質(semicoductor material)よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項10に記載の複合体。
- 上記コアは、T1またはT2造影物質よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項10に記載の複合体。
- 上記コアは、酸化鉄よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項10に記載の複合体。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の複合体を薬物伝達体として含む医薬組成物。
- 上記医薬組成物は、タンパク質、DNA、RNA、化合物医薬及び造影物質よりなる群から選択される1つ以上の薬物を含むことを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
- 薬物を請求項1〜14のいずれか一項に記載の複合体と混合するか、または上記複合体に結合させることを含む、薬物と上記複合体を含む医薬組成物の製造方法。
- 酸化亜鉛−結合性ペプチド及び抗原を含むタンパク質と酸化亜鉛ナノ粒子との複合体を含むワクチン組成物。
- 上記酸化亜鉛−結合性ペプチドは、下記式(I)または(II)の構造を有することを特徴とする請求項17に記載のワクチン組成物:
[(Arg−X1−X2−Arg)m−リンカー]n(I)
[(Arg−X1−X2−Arg−Lys)m−リンカー]n(II)
上記式中、
X1は、Pro、Ala、Thr、Gln、またはIleであり、
X2は、His、Ile、Asn、またはArgであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、1〜100の整数である。 - 上記抗原は、腫瘍抗原であることを特徴とする請求項17に記載のワクチン組成物。
- 上記腫瘍抗原は、癌腫胚芽抗原、サバイビン、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−12、BAGE、GAGE、NY−ESO−1、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、gp100、MART−1、MC1R、Igイディオタイプ、CDK4、カスパーゼ−9、ベータ−カテニン、CIA、BCR/ABL、変異されたp21/ras、変異されたp53、プロテナーゼ3、WT1、MUC−1、正常p53、Her2/neu、PAP、PSA、PSMA、G250、HPVE6/E7、EBVLMP2a、HCV、HHV−8、アルファフェトプロテイン、5T4、オンコ−トロホブラスト及びグリコプロテインよりなる群から選択されることを特徴とする請求項19に記載のワクチン組成物。
- 上記ワクチン組成物は、癌の治療または予防のためのものであることを特徴とする請求項17に記載のワクチン組成物。
- 上記ワクチン組成物は、追加に兔疫細胞を含むことを特徴とする請求項17に記載のワクチン組成物。
- 上記ワクチン組成物は、上記複合体が導入された兔疫細胞を含むことを特徴とする請求項17に記載のワクチン組成物。
- 上記兔疫細胞は、樹枝状細胞、T細胞またはNK細胞であることを特徴とする請求項22または23に記載のワクチン組成物。
- 酸化亜鉛−結合性ペプチドを含むタンパク質と酸化亜鉛ナノ粒子との複合体を含む造影剤。
- 酸化亜鉛−結合性ペプチドは、下記式(I)または(II)の構造を有することを特徴とする請求項25に記載の造影剤:
[(Arg−X1−X2−Arg)m−リンカー]n(I)
[(Arg−X1−X2−Arg−Lys)m−リンカー]n(II)
上記式中、
X1は、Pro、Ala、Thr、Gln、またはIleであり、
X2は、His、Ile、Asn、またはArgであり、
mは、1〜5の整数であり、
nは、1〜100の整数である。 - 上記複合体の表面に標的指向性リガンドが結合されていることを特徴とする請求項25に記載の造影剤。
- 上記タンパク質は、上記酸化亜鉛−結合性ペプチド及び抗原を含むことを特徴とする請求項25に記載の造影剤。
- 上記抗原は、腫瘍抗原であることを特徴とする請求項28に記載の造影剤。
- 上記腫瘍抗原は、癌腫胚芽抗原、サバイビン、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−12、BAGE、GAGE、NY−ESO−1、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、gp100、MART−1、MC1R、Igイディオタイプ、CDK4、カスパーゼ−9、ベータ−カテニン、CIA、BCR/ABL、変異されたp21/ras、変異されたp53、プロテナーゼ3、WT1、MUC−1、正常p53、Her2/neu、PAP、PSA、PSMA、G250、HPVE6/E7、EBVLMP2a、HCV、HHV−8、アルファフェトプロテイン、5T4、オンコ−トロホブラスト及びグリコプロテインよりなる群から選択されることを特徴とする請求項29に記載の造影剤。
- 上記酸化亜鉛ナノ粒子は、コア−シェル構造を有することを特徴とする請求項25に記載の造影剤。
- 上記コアは、金属物質(metal material)、磁性物質(magnetic material)、磁性合金(magnetic alloy)または半導体物質(semicoductor material)よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項31に記載の造影剤。
- 上記コアは、T1またはT2造影物質よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項31に記載の造影剤。
- 上記コアは、酸化鉄よりなり、シェルは、酸化亜鉛よりなることを特徴とする請求項31に記載の造影剤。
- 上記タンパク質は、上記酸化亜鉛−結合性ペプチド及び抗体を含むことを特徴とする請求項25に記載の造影剤。
- 上記抗体は、腫瘍抗原をターゲットとすることを特徴とする請求項35に記載の造影剤。
- 上記複合体にタンパク質、DNA、RNA、化合物医薬及び造影物質よりなる群から選択される1つ以上の薬物が物理的または化学的に結合されていることを特徴とする請求項25に記載の造影剤。
- 上記造影物質は、蛍光物質、放射性同位元素または量子ドットであることを特徴とする請求項37に記載の造影剤。
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