KR101413158B1 - 양자점의 표면 개질 방법과 이를 이용한 생체 광학영상화 - Google Patents

양자점의 표면 개질 방법과 이를 이용한 생체 광학영상화 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계; 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물을 첨가한 후, 상기 물을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물층을 건조시켜 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자에 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류를 도입하는 단계를 포함하는 양자점의 제조방법에 관한 것이다.

Description

양자점의 표면 개질 방법과 이를 이용한 생체 광학영상화{SURFACE MODIFICATION METHOD OF QUANTUM DOTS AND IN VIVO OPTICAL IMAGING THEREOF}
본 발명은 양자점 표면에 보다 용이하게 시스테아민을 도입하고 단당류를 결합하는 표면 개질 방법 및 이에 의해 제조된 생체적합성이 우수한 분자광학영상용 양자점에 관한 것이다.
양자점(quantum dot)은 무기물로 된 발광 반도체 소자의 일종으로, 빛 등의 에너지로 자극하면 빛을 발하는 나노 크기의 입자이다. 입자의 크기에 따라 방출하는 빛의 색상이 달라지는 특징이 있다. 양자점을 제조하기 위한 재료는 일반적으로 카트뮴(Cd)을 포함한 다양한 무기물을 이용하여 제조하고 있다. 이러한 무기물의 사용으로 인해 양자점의 생체 내 적용은 극히 제한되어 있다. 특히, 독성이 강한 카드뮴의 사용은 생체 내 응용으로부터 양자점을 멀어지게 하고 있다.
최근 들어, 카드뮴이 포함되지 않은 양자점의 제조가 보고되고 있고, 인듐(In), 텔레니윰(Te), 은(Ag)과 쿠퍼(Cu)와 같은 다양한 무기물을 이용하여 양자점을 합성하고 있다. 이러한 양자점은 주로 유기 용매액에서 고온(210 - 300 ℃)으로 가열하여 나노입자를 제조하는 방법 등을 사용한다. 생체 내에 적용하기 위해서는 양자점의 표면 처리가 필수적이다.
대표적인 양자점의 표면을 개질하기 위해 사용되는 물질은 실리카, PEG(polyethylene glycol), 시스테아민(cysteamine), mercapotosuccinic acid과 mercapto-undecanol 등이 있다. 이 중에서 시스테아민은 양자점 표면에 결합하는 thiol(SH) 그룹과 기능성 물질의 화학적인 결합이 가능한 아민(NH2) 그룹을 동시에 갖고 있어서 양자점 표면 개질 물질로 널리 사용되고 있다.
시스테아민을 이용한 양자점의 표면 개질 방법은 주로 합성된 양자점을 클로로포름, 톨루엔, 헥산 등과 같은 유기 용매에 용해한 후 시스테아민을 물에 녹여 첨가하여 초음파 처리하여 시스테아민의 thiol 그룹이 양자점 표면에 도입되도록 한다. 이러한 양자점 표면 개질 방법은 유기 용매에서 합성한 양자점을 세척 분리하는 단계와 다시 유기 용매에 용해하고 시스테아민을 첨가하고 초음파 처리하는 단계를 포함하고 있어 복잡하고 번거로울 뿐 아니라 시간이 오래 걸린다.
양자점 표면의 시스테아민은 아민 그룹을 가지고 있어서 질병을 표적하는 항체와 펩타이드 등과 같은 표적성 물질을 화학적으로 결합할 수 있게 하는 반면 생체 내 주사 후 혈액 내 순환 시간을 짧게 하고 특정 장기에 축적되게 함으로써 생체 내 적용을 저해하는 요인이 된다. 본 발명자들은 이전 발명에서 시스테아민이 도입된 양자점에 단당류를 도입하여 혈액 순환 시간을 늘리고 특정 장기로의 축적을 줄였으나, 수용액에서 침전되는 문제점이 있었다.
KR 10-1032307 B
본 발명은 이러한 문제점들을 극복하기 위하여, 복잡한 과정을 거치지 않고도, 양자점 표면에 시스테아민을 도입할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, 시스테아민으로 개질된 양자점에 글루콘산이 도입된 경우, 침전이 되는 문제점을 해결하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 복잡한 과정을 거치지 않고도, 양자점 표면에 시스테아민을 도입할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 시스테아민으로 개질된 양자점에 글루콘산이 도입된 경우, 침전이 되는 문제점을 해결하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 양자점 제조방법, 구체적으로 양자점, 일 예로, 카드뮴(Cd)을 사용하지 않는(Cd-free) 양자점을 이용하여 생체 광학영상화에 응용하는 방법을 연구하던 중, 기존 구리 인듐 황 코어(CuInS2)의 코어를 이용하고 황화 아연 셀로 이루어진 코어에 시스테아민을 개질시키기 위해 여러 단계를 거치지 않고, 상기 코어 용액에 시스테아민을 첨가한 후, 용매의 극성을 이용한 분리를 통해 미반응 시스테아민을 제거함으로써, 한 과정(one-pot)만으로 양자점을 제조할 수 있으며, 수용성 단당류 특히, 글루콘산 도입과 관련하여, 글루콘산 용액을 초음파처리한 후, 양자점 용액을 첨가한 경우, 기존 제조방법과 달리 제조된 양자점 용액의 침전이 발생되지 않는다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계; 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자에 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류를 도입하는 단계를 포함하는 양자점의 제조방법에 관한 것이다.
상기 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계는 코어와 황화 아연 셀로 이루어진 것인 양자점 나노입자 용액을 제조하는 것일 수 있다.
상기 코어는 일 예로, 카드뮴 셀레늄 코어(CdSe), 카드뮴 텔루륨 코어(CdTe), 카드뮴 납 황 코어(CdPbS), 구리 셀레늄 코어(CuSe), 아연 셀레늄 코어(ZnSe), 인듐 인 코어(InP), 은 셀레늄 코어(Ag2Se), 은 황 코어(Ag2S), 망간 아연 코어(MnZn), 인듐 갈륨 질소 코어(InGaN), 인듐 비소 코어(InAs), 인듐 납 황 코어(InPbS), 납 황 코어(PbS) 및 구리 인듐 황 코어(CuInS2)로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나일 수 있고, 상기 코어는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 코어는 생체적합성 분자영상용 양자점을 제조하기 위한 것이란 점에서 카드뮴이 사용되지 않은(Cd-free) 코어, 구체적으로 구리 인듐 황 코어일 수 있다.
상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물을 첨가한 후, 상기 물을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함으로 수행할 수 있다.
상기 표면 개질 물질은 티올(thiol, -SH)기를 함유한 분자일 수 있고, 일 예로, mercaptoacetic acid, 2-amino-3-(2-carboxyethylthio)propanoic acid, 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid, mercaptosuccinic acid, mercaptopropionic acid, protein, DNA, RNA, peptide 또는 시스테인일 수 있다. 상기 티올기를 함유한 분자는 일 구체적으로 시스테인일 수 있다.
이러한 측면에서 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 첨가하는 과정; 상기 시스테아민을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 구체적으로 증류수를 첨가한 후, 상기 물을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 반응액을 건조시켜 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명에 의한 표면 개질 물질의 일 예인 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정은 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 첨가한 후, 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자가 도 2에서 확인된 바와 같이, 주로 물층에 용해된다는 점을 이용하여 물, 구체적으로 증류수를 첨가하고, 층이 분리된 후 물 층, 구체적으로 증류수 층을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 보다 순도를 높이기 위하여, 반응과정에서 첨가된 용매 및 기타 물질의 제거를 위하여, 극성용매 또는 비극성 용매, 구체적으로 극성용매 및 비극성 용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 추가 용매를 첨가하여 분리능을 높인 후, 물 층 즉, 증류수 층만을 분리하는 방법으로 수행할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물과 유기용매를 함께 첨가한 후, 상기 물과 유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 유기용매는 극성용매 및 비극성 용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 일 예로 극성용매와 비극성 용매를 함께 첨가하는 것일 수 있다.
이러한 측면에서, 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 후, 상기 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층, 극성용매층 및 비극성용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득 된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 극성용매는 통상의 극성용매일 수 있고, 일 예로 탄소수 1 내지 5의 알코올일 수 있으며, 구체적으로 에탄올 일 수 있고, 상기 비극성용매는 통상의 비극성용매, 일 예로 헥산, 클로로포름 또는 벤젠일 수 있고, 구체적으로 헥산 일 수 있다.
상기 수용성 단당류를 도입하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정으로 수행할 수 있다.
상기 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정은 상기 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)- propyl, EDC) 및 N -하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하거나, 상기 EDC 또는 NHS를 순차적으로 첨가하면서 각각 EDC 또는 NHS를 첨가한 후, 초음파처리를 하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정에서 우선적으로 초음파처리를 수행하는 경우, 도 2에 나타낸 바와 같이 최종 제조된 단당류, 일 예로, 글루콘산이 도입된 양자점 용액에서 양자점 침전이 발생되는 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있음이 확인되었다.
이러한 측면에서, 본 발명은 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계; 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N -하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정을 포함하는 수용성 단당류를 도입하는 단계를 포함하는 양자점의 제조방법일 수 있다.
상기 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계는 코어와 황화 아연 셀로 이루어진 것인 양자점 나노입자 용액을 제조하는 것일 수 있다.
상기 코어는 일 예로, 카드뮴 셀레늄 코어(CdSe), 카드뮴 텔루륨 코어(CdTe), 카드뮴 납 황 코어(CdPbS), 구리 셀레늄 코어(CuSe), 아연 셀레늄 코어(ZnSe), 인듐 인 코어(InP), 은 셀레늄 코어(Ag2Se), 은 황 코어(Ag2S), 망간 아연 코어(MnZn), 인듐 갈륨 질소 코어(InGaN), 인듐 비소 코어(InAs), 인듐 납 황 코어(InPbS), 납 황 코어(PbS) 및 구리 인듐 황 코어(CuInS2)로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나일 수 있고, 상기 코어는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 코어는 생체적합성 분자영상용 양자점을 제조하기 위한 것이란 점에서 카드뮴이 사용되지 않은(Cd-free) 코어, 구체적으로 구리 인듐 황 코어일 수 있다.
상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물을 첨가한 후, 상기 물을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함으로 수행할 수 있다.
상기 표면 개질 물질은 티올(thiol, -SH)기를 함유한 분자일 수 있고, 일 예로, mercaptoacetic acid, 2-amino-3-(2-carboxyethylthio)propanoic acid, 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid, mercaptosuccinic acid, mercaptopropionic acid, protein, DNA, RNA, peptide 또는 시스테인일 수 있다. 상기 티올기를 함유한 분자는 일 구체적으로 시스테인일 수 있다.
이러한 측면에서 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 첨가하는 과정; 상기 시스테아민을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 구체적으로 증류수를 첨가한 후, 상기 물을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 반응액을 건조시켜 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 보다 순도를 높이기 위하여, 반응과정에서 첨가된 용매 및 기타 물질의 제거를 위하여, 극성용매 또는 비극성 용매, 구체적으로 극성용매 및 비극성 용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 추가 용매를 첨가하여 분리능을 높인 후, 물 층 즉, 증류수 층만을 분리하는 방법으로 수행할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물과 유기용매를 함께 첨가한 후, 상기 물과 유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득 된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 유기용매는 극성용매 및 비극성 용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 일 예로 극성용매와 비극성 용매를 함께 첨가하는 것일 수 있다.
상기 수용성 단당류를 도입하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N-하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정으로 수행할 수 있다.
상기 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정은 상기 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N-하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하거나, 상기 EDC 또는 NHS를 순차적으로 첨가하면서 각각 EDC 또는 NHS를 첨가한 후, 초음파처리를 하는 방법으로 수행할 수 있다.
일 실시예에 의하면, 본 발명은 코어와 황화 아연 셀로 이루어진 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계; 상기 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 첨가하는 과정; 상기 시스테아민을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 증류수, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 후, 상기 증류수, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 반응액이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 증류수 층을 제거하여 미반응 시스테아민을 제거하는 과정; 및 상기 증류수 층을 제거한 후, 반응액을 건조시켜 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N-하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정을 포함하는 수용성 단당류를 도입하는 단계 를 포함하는 양자점의 제조방법일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의할 경우, 복잡한 공정을 거치지 않고, 간편하고 편리하게 양자점의 표면에 시스테아민을 도입하여 개질 할 수 있으며, 수용성 단당류인 글루콘산이 도입 후에도 침전되지 않고 콜로이달 안정성을 나타내어, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 양자점은 혈액 내 순환시간을 증가시켰으며 특정 장기로의 축적을 감소시키고 생체 외로 배출되는 장점이 있으므로, 생체 내 분자영상용 조영제 등 여러 용도로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
도 l은 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 양자점 제조방법 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 양자점 제조단계 및 제조방법에 따른 친양자점 용매 종류 및 침전형성 여부를 확인한 사진이다. 도 2에서 DW는 물층, Chloroform은 클로로포름 층, Hexane은 헥산층을 의미하고, QDots은 양자점 나노입자 용액, Cys-QDots은 시스테인 용액이 첨가된 즉, 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 용액, GA-Cys-QDots in DW은 본 발명의 방법으로 글루콘산을 도입시킨 글루콘산-시스테아민-양자점 나노입자를 물에 용해시킨 용액을 의미한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 증류수(a), 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자(b) 및 글루콘산-시스테아민-양자점 나노입자 (c)의 IVIS 광학영상을 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자(a) 및 글루콘산-시스테아민-양자점 나노입자(b)를 마우스에 정맥주사여 얻은 ex-vivo IVIS 광학영상을 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 제조예 및 실시예를 제시한다.　 그러나, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시한 것을 뿐, 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 예들에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 생체적합성 분자영상용 양자점 제조방법
1-1. Cd 이 포함되지 않은 CuInS2 / ZnS 양자점의 합성 단계
In(OAc)3(0.2mmol)과 CuI (0.2 mmol)을 삼구 둥근 플라스크에 넣고 1-octadecene (ODE) 6 mL을 첨가한 후 질소로 퍼지하면서 75℃까지 가열한 후 1-dodecanethiol (DDT) 2 mL을 첨가한다. 위 용액을 210℃까지 가열한 후 210℃가 되었을 때부터 온도를 유지하면서 40분 내지 90분 동안 교반한다. Zn(OAc)2(0.9mmol)을 3 mL dodecylamine (DDA)에 녹여 천천히 떨어뜨린다. 2시간 동안 교반하여 양자점 나노입자를 제조한다.
1-2. 시스테아민의 도입
상기 실시예 1-1에서 제조된 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 도입하기 위해 2 mL 디포름아마이드에 3 g 시스테아민을 녹여 첨가한다. 10분 동안 교반한 후 증류수와 헥산, 에탄올을 첨가하고 층이 분리된 후 증류수 층을 모아서 시스테아민이 코팅된 양자점 용액을 수득한 후 동결건조하여 시스테아민이 코팅된 친수성 양자점 나노입자를 얻었다.
1-3. 글루콘산의 도입
상기 실시예 1-2에서 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 1 mg을 MES buffer (pH 5.8) 용액에 용해하였다. 글루콘산을 10 mg을 MES buffer (pH 5.8) 용액에 용해한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC)를 글루콘산과 같은 몰수로 첨가하고 water bath sonicator 로 10분간 초음파처리하였다. EDC와 같은 몰수로 N-하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 water bath sonicator 로 10분간 초음파처리한 후 시스테아민이 코팅된 양자점 용액에 첨가하고 24시간 이상 반응시킨 후, 세척하였다.
1-4. 질병 표적을 위한 항체 또는 펩타이드 도입
상기 실시예 1-3에서 합성된 양자점 나노입자에 항체 또는 펩타이드를 도입하기 위해 양자점 나노입자를 SPDP용 PBS 완충용액에 분산시킨 후 SPDP를 DMSO에 용해하여 첨가한 후 2시간 동안 반응시키고, 세척한 다음 항체 또는 펩타이드를 첨가하여 12시간 동안 반응시켰다. 세척한 다음 냉장고에 보관하여 다음 실험에 사용하였다.
< 실시예 2> 제조방법에 따른 침전여부의 확인
상기 실시예 1-1에서 제조된 양자점 나노입자, 상기 실시예 1-2에서 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 및 상기 실시예 1-3 글루콘산이 도입된 나노입자를 각각 관찰하여 도 2에 나타내었다.
상기 도 2에 나타낸 바와 같이, 양자점 나노입자는 물층이 아닌 비극성 용매인 클로로포름 층에 용해되고, 시스테아민이 도입된 경우, 물 및 클로로포름 혼합액 또는 물 및 헥산 혼합액에서 모두 물 층에 용해되는 것이 확인될 수 있었다.
특히, 본 발명의 제조방법에 의해 글루콘산이 도입된 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자의 경우, 기존 방법에 의해 글루콘산이 도입된 것과 달리 물층에 용해된 양자점이 전혀 침전을 형성하지 않고 충분히 용해되어, 맑은 상태가 확인되어, 본 발명의 제조방법에 의할 경우 기존 방법에 의해 제조되었을 때 침전이 발생되는 문제점을 해결할 수 있다는 것이 확인되었다.
< 실시예 3> 글루콘산 - 시스테아민 - 양자점 정맥 주사 후 동물영상
실시예에서 합성한 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자와 글루콘산을 포함한 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자로부터 나오는 광학신호를 IVIS를 통해 얻은 결과를 도면 4에 나타내었다. 합성한 양자점을 각각 마우스에 주사한 후 광학영상을 획득하였다. 합성한 산화철 나노입자를 마우스 꼬리 정맥에 주사한 후 영상을 획득한 후 장기를 적출하여 광학영상을 획득하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자는 주로 폐에 분포되어 마우스가 주사 후 5분 안에 사망하였으며, 글루콘산을 포함한 양자점 나노입자는 주로 혈액 순환시간이 연장되었고 주로 신장을 통해 소변으로 배출되는 것을 알 수 있다. 또한 글루콘산의 양의 증가에 따라 신장으로 통해 배출되는 양이 증가하는 것으로 확인되었다.

Claims (15)

  1. 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계;
    상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물과 극성용매 및 비극성용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 첨가한 후, 상기 물과 극성용매 및 비극성용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물층을 수득한 후, 상기 수득된 물층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및
    상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자에 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류를 도입하는 단계
    를 포함하는 양자점의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계는 코어와 황화 아연 셀로 이루어진 것인 양자점 나노입자 용액을 제조하는 것인 양자점의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 코어는 카드뮴 셀레늄 코어(CdSe), 카드뮴 텔루륨 코어(CdTe), 카드뮴 납 황 코어(CdPbS), 구리 셀레늄 코어(CuSe), 아연 셀레늄 코어(ZnSe), 인듐 인 코어(InP), 은 셀레늄 코어(Ag2Se), 은 황 코어(Ag2S), 망간 아연 코어(MnZn), 인듐 갈륨 질소 코어(InGaN), 인듐 비소 코어(InAs), 인듐 납 황 코어(InPbS), 납 황 코어(PbS) 및 구리 인듐 황 코어(CuInS2)로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 것인 양자점의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 표면 개질 물질은 시스테아민인 양자점의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 코어는 구리 인듐 황 코어(CuInS2)이고,
    상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 후, 상기 물, 극성유기용매 및 비극성유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물층을 수득한 후, 수득된 물층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행하는 것을 특징으로 하는 양자점의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 후, 상기 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층, 극성용매층 및 비극성용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물 층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행하는 것을 특징으로 하는 양자점의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 극성용매는 에탄올이며, 상기 비극성용매는 헥산인 양자점의 제조장법
  8. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 단당류를 도입하는 단계는 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)- propyl, EDC) 및 N-하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정
    인 양자점의 제조장법.
  9. 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계;
    상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물과 극성용매 및 비극성용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 첨가한 후, 상기 물과 극성용매 및 비극성용매로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물층을 수득한 후, 상기 수득된 물층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및
    상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)-propyl, EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정을 포함하는 수용성 단당류를 도입하는 단계
    를 포함하는 양자점의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계는 코어와 황화 아연 셀로 이루어진 것인 양자점 나노입자 용액을 제조하는 것인 양자점의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 표면 개질 물질은 시스테아민인 양자점의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계는 상기 양자점 나노입자 용액에 표면 개질 물질을 첨가하는 과정; 상기 표면 개질 물질을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 극성용매 및 비극성 용매를 첨가한 후, 상기 물, 극성유기용매 및 비극성유기용매를 첨가한 반응액이 분리되어, 물층 및 유기용매층으로 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 층이 분리된 반응액의 물층을 수득한 후, 수득된 물층을 건조시켜 표면 개질 물질이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 방법으로 수행하는 것을 특징으로 하는 양자점의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 코어는 구리 인듐 황 코어(CuInS2)인 양자점의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 극성용매는 에탄올이며, 상기 비극성용매는 헥산인 양자점의 제조방법.
  15. 구리 인듐 황 코어(CuInS2)와 황화 아연 셀로 이루어진 양자점 나노입자 용액을 제조하는 단계;
    상기 양자점 나노입자 용액에 시스테아민을 첨가하는 과정; 상기 시스테아민을 첨가한 양자점 나노입자 용액에 물, 에탄올 및 헥산을 첨가한 후, 상기 물, 에탄올 및 헥산을 첨가한 반응액에서 물층이 분리되도록 유지시키는 과정; 상기 분리된 반응액의 물 층을 수득한 후, 수득된 물 층을 건조시켜 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 수득하는 과정을 포함하는 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자를 제조하는 단계; 및
    상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 용액을 제조하는 과정; 글루콘산, 시트르산, 프로피온산, 부티르산 및 올레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 수용성 단당류 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필)(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)- propyl, EDC) 및 N -하드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 초음파처리를 하여 수용성 단당류 반응액을 제조하는 과정; 및 상기 시스테아민이 코팅된 양자점 나노입자 용액 및 상기 수용성 단당류 반응액을 혼합하고 반응시키는 과정을 포함하는 수용성 단당류를 도입하는 단계
    를 포함하는 양자점의 제조방법.
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