KR101005561B1 - 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법 - Google Patents

광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조영제로 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다중 분광 자기공명 영상이 가능한 퍼플루오로카본(perfluorocarbon)과 다색 형광 감지가 가능한 광학특성 나노입자로 구성되는 나노 에멀젼을 조영제로 이용함으로써 다중모드 영상을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 퍼플루오로카본의 종류 또는 조합을 달리하고, 광학특성 나노입자의 종류 또는 조합을 달리함으로써 다양한 다중분광 자기 공명 영상 및 다색 형광을 얻을 수 있으므로, 다중분석(multiplexed analysis)이 가능하여 세포 분자영상을 연구하는 생물학 및 의료분야에 있어 유용하게 사용될 수 있다.
퍼플루오로카본 나노 에멀젼(Perfluorocarbon nano composites), 광학 나노 입자, 자기공명화상, 광학영상

Description

광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법{The multimodal imaging method using nano-emulsion consisted of optical nano-particles and perfluorocarbons}
본 발명은 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다중 분광 자기공명 영상이 가능한 퍼플루오로카본(perfluorocarbon)과 다색 형광 감지가 가능한 광학특성 나노입자로 구성된 나노 에멀젼을 이용하여 다중모드 영상을 얻는 방법에 관한 것이다.
자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging: MRI) 기법은 고해상도의 영상을 빠르게 얻을 수 있다는 장점으로 인해, 실제 임상분야에서 널리 활용되고 있다. 현재, 자기공명영상 분야에서는 수소(1H) 기반 자기공명영상 신호를 증폭하기 위하여 2가지 형태의 조영제가 사용되고 있다. 첫째는 T1-계열의 조영제로서 상자성 (paramagnetic)특성이 있는 가돌리늄(Gd) 이나 망간(Mn) 계열의 물질을 사용하는 것이고, 두 번째는 T2-계열의 조영제로서 초상자성(superparamagnetic) 특성이 있는 산화철 계열의 물질을 사용한다. 그러나, T1-계열의 조영제는 실제 임상분야에서 원하는 정도의 영상신호를 얻기 위해서 고농도로 사용하여 인체에 유해한 문제점이 있으며 (Caravan, P. Strategies for increasing the sensitivity of gadolinium based MRI contrast agents. Chemical Society reviews 35, 512-523 (2006)), T2-계열의 조영제는 주파수 변위(frequency shift)를 일으키는 요인이 있어서 영상신호를 얻는데 애로점이 있다(Bulte, J.W. & Kraitchman, D.L. Iron oxide MR contrast agents for molecular and cellular imaging. NMR in biomedicine 17, 484-499 (2004).). 또한 이러한 수소(1H) 기반 자기공명영상을 이용하는 기법은 다양한 파장을 방출할 수 있는 광학영상 조영제에 비하여, 다중분석(multiplexed analysis)영상을 얻을 수 없다는 단점을 가지고 있다.
또한, 자기공명영상 기법은 양전자 방사 단층촬영법(PET: poistron emission tomography) 또는 단일광자 방출 단층촬영법(SPECT: single-photon emission computerized tomography)과 같은 영상기법에 비해 민감도(sensitivity)가 떨어지는 단점을 가지고 있다.
상기 단점을 극복하기 위하여, 유기형광 다이(dye) 또는 양자점 나노입자와 같은 형광특성을 나타내는 물질을 자기공명영상 조영제와 결합시켜, 광학적인 특성과 자기공명 특성을 모두 측정 가능한 이중 영상조영제(bimodal imaging contrast agents)가 활발히 연구되고 있다(Mulder, W.J. et al. Magnetic and fluorescent nanoparticles for multimodality imaging. Nanomedicine 2, 307-324 (2007), Uzgiris, E.E. etal. A multimodal contrast agent for preoperative MR Imaging and intraoperative tumor margin delineation. Technology in cancer research & treatment 5, 301-309 (2006), Yang, H., Santra, S., Walter, G.A. & Holloway, P.H. GdIII-functionalized fluorescent quantum dots as multimodal imaging probes. Advanced materials 18, 2890-2894 (2006)).
한편, 퍼플루오르카본(perfluorocarbon : PFC) 물질은 자기공명 조영을 위한 우수한 재료로, 퍼플루오르카본 및 이의 유도체들은 19F 자기 공명 영상 분야에서 활발히 연구되고 있다. 기존의 1H 자기공명 조영제와 비교하여 19F는 양성자(proton)에 대해 거의 동일한 회전자기비(gyromagnetic ratio)를 가지고, 1/2의 핵 스핀수(spin 1/2 nucleus)를 가지며, 지구에서 자연적으로 존재하는 동위원소의 함량(natural abundance)을 100% 가지며, 인위적 오염원의 영향이 배재된 자연상태 그대로의 환경농도인 배경농도(background concentration)를 가지고 인체에 무해한 장점을 지닌다(Yu, J.X., Kodibagkar, V.D., Cui, W. & Mason, R.P. 19F: A versatile reporter for non-invasive physiology and pharmacology using magnetic resonance. Curr. Med. Chem. 12, 819-848 (2005).
PFC 에멀젼 나노입자는 MRI 분야에서 외부의 포스포리피드 모노층에 상자성 킬레이트(paramagnetic chelates) 및 회귀성 리간드(homing ligand)들을 결합시켜 MR 분자 이미징(molecular imaging)으로 기능화할 수 있으며, 생활성제(bioactive agent)를 포접한 약물전달체로써 많은 연구가 진행되어 왔다(US 2004/0115192 A1; US 6676963B1; US 2003/0086867; US 2003/0215392 A1; US 2004/0248856 A1). MRI에서 원자핵들이 탈위(Dephasing) 과정을 거친 후, 자장방향으로 다시 재배열하게 되는데 이때 원자핵들 주위물질(lattice)에 에너지를 주어 열평형 상태에 도달하게 되는 과정을 T1이라 하며, PFC 에멀젼 나노입자들은 "미립자(particulate)" 또는 "분자 이완성(molecular relaxivity)"으로 반영되는 상기 T1을 강조한 초상자성 조영제(T1-weighted ultraparamagnetic contrast)로 사용된다.
이때, 상기 조영제가 주변 정상 부분에 비하여 뚜렷하게 보이기 위해서는 명암비가 최대가 되어야하고, 이를 위해 상기 조영제는 극대 이완성(maximum relaxivity)을 갖는 것이 요구된다. 상기 조영제가 극대 이완성을 갖기위해서는, 조영제로 사용되는 모든 상자성 물질들이 외부의 수성상(aqueous phase)에 존재해야 하며, 1.5 T에서 PFC 나노입자 분자 이완성은 친지성 킬레이트(lipophilic chelate)에 따라 달라지며, 주로 1,000,000 mMs-1 ~ 2,000,000 mMs-1의 값을 갖는다(Flacke et al , Circulation, 104:1280, 2001; Winter et al , Magn . Reson . med ., 50:411, 2003).
현재까지 알려진 형광특성을 나타내는 자기공명영상 조영제는 형광특성을 나타내는 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼으로, 상기 에멀젼 자체의 19F의 자기공명 특성을 이용하는 방법과 PFC 에멀젼 나노입자를 감싸는 리피드 층에 1H 자기공명이 가능한 가돌리늄(gadolinium, Gd)의 킬레이팅(chealating)제를 첨가하여 1H MR용 조영제를 PFC 에멀젼 나노입자에 주입시키는 방법이 알려져 있다.
하지만, 종래 형광 특성을 나타내는 자기공명 영상용 조영제는 단일 발광 또는 단일 공명주파수만을 방출하여, 단일 질병만을 검출해 낼 수 있었다.
이에 본 발명자들은 각각 특이한 공명주파수를 갖는 퍼플루오로카본 및 이의 유도체와 다중 형광을 나타내는 각각의 양자점 나노입자들을 결합시킨 나노에멀젼을 제조하고, 상기 퍼플로오로카본 및 이의 유도체와 양자점 나노입자들의 조합에 따라 다중분광 자기공명 영상과 다색 형광을 얻을 수 있어 다중분석이 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼을 이용한 다중모드 조영 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼을 이용하여 상기 나노입자 및 퍼플루오로카본의 종류 또는 조합을 달리함으로써 다중 분광 자기공명 영상과 다색 형광을 동시에 얻는 다중모드 조영 방법을 제공한다.
본 발명의 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본으로 구성된 나노 에멀젼은 광학특성과 19F 자기공명 특성을 동시에 구비하므로, 이들의 종류 및 조합을 달리함으로써 다중 분광 자기공명 영상 및 다색 형광을 얻을 수 있는 바, 얻어진 결과를 바탕으로 다중 분석이 가능한 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 조영 방법은 상기 광학특성 나노입자 및 퍼플로오로카본에 각기 다른 물질을 표지하면 그에 상응하는 다양한 표적물질을 검출할 수 있어, 세포 분자 영상을 연구하는 생물학 및 의료분야를 포함한 다양한 분야에서 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 광학특성 나노입자 및 퍼플루오로카본(Perfluorocarbon)으로 구성된 나노 에멀전을 이용한 생체 내 조직(in vivo)의 조영 방법에 있어서, 상기 나노 에멀전을 생체 내 조직에 주입하여 상기 광학특성 나노입자의 다색 발광 및 퍼플루오로카본의 종류에 따른 공명주파수 제어를 동시에 수행하는 단계(단계 1); 및 상기 조합된 발광 파장과 퍼플루오로카본의 제어된 공명주파수를 측정하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 다중모드 조영 방법을 제공한다.
상기 단계 1은 표지된 광학특성 나노입자가 생체 내 조직의 표적물질과 결합하여 다색으로 발광시키는 것과, 다른 물질이 표지된 퍼플루오로카본이 상응되는 표적물질과 결합하여 공명주파수를 제어시키는 것을 동시에 수행하여 각각 발광된 파장과 제어된 공명주파수를 중첩시켜 각기 다른 다중 모드 영상을 유도시키는 단계이다.
이때, 상기 다중 모드 조영은 상기 퍼플루오로카본 종류의 수(m)와 광학특성 나노입자로부터 발생되는 다색 형광 종류의 수(n)의 조합에 의해 얻어지는 다중분광 자기공명 영상과 다색 형과의 조합을 이용하여 동시에 m× n개의 다중모드 영상을 얻을 수 있다.
상기 나노 에멀젼은
1) 하이드로카본(hydrocarbon)으로 코팅되어 있는 광학특성 나노입자를 퍼플루오로카본으로 코팅시켜 표면개질하는 단계(단계 1);
2) 상기 단계 1)의 표면개질된 광학특성 나노입자를 퍼플루오로카본으로 분산시키는 단계(단계 2); 및
3) 상기 단계 2)의 액체를 에멀젼화하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 상기 방법에 한정되지 않는다(도 1 참조).
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 광학특성 나노입자는 양자점 나노입자, 유기형광 다이, 또는 금속 나노입자인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 양자점 나노 입자는 주기율표에서 II-VI 또는 III-V 화합물로 구성될 수 있다. 바람직하게는 단일 코어(Core) 또는 코어/쉘(core/shell)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe, PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 단계 1)의 광학특성 나노입자는 다색 금, 은 등과 같은 빛의 흡수 및 산란 특성을 갖는 금속 나노입자를 사용할 수 있다.
본 발명의 나노 에멀젼 중 상기 양자점 나노입자는 표면개질용 퍼플루오로카본으로 표면이 개질되고, 개질된 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본이 지질 리포좀에 포집되어 있는 것이 바람직하다.
상기 표면개질용 퍼플루오로카본은 티올(thiol), 포스핀(phosphine) 및 포스핀 옥사이드(phosphine oxide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 말단 기를 갖는 퍼플루오로계(perfluorochemical), 또는 양쪽친매성 플루오리네이티드 하이드로카본(amphiphilic fluorinated hydrocarbon)을 사용하는 것이 바람직하고, 퍼플루오리네이티드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated alcohol phosphate ester) 및 이의 염, 퍼플루오리네이티드 설폰아마이드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated sulfonamide alcohol phosphate ester) 및 이의 염, 퍼플루오리네이티드 알킬 설폰아마이드 알킬렌 4차 암모늄염(perfluorinated alkyl sulfonamide alkylene quaternary ammonium salt), N,N-(저급 알킬로 치환된 카르복실) 퍼플루오리네이티드 알킬 설폰아마이드(N,N-(carboxyl-substituted lower alkyl) perfluorinated alkyl sulfonamide), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 퍼플루오리네이티드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated alcohol phosphate ester)는 모노(mono) 또는 비스(bis)(1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl))포스페이트(phosphate) 유래 디에탄올아민염(diethanolamine salt)의 유리산(free acid)을 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 퍼플루오리네이티드 설폰아마이드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated sulfonamide alcohol phosphate ester)는 퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸 포스페이트(perfluoro-n-octyl-N-ethysulfonamidoethyl phosphate), 비스(퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluoro-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate), 비스(퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluoro-n-octyl-N- ethylsulfonamidoethyl)의 암모늄염, 비스(퍼플루오로데실-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluorodecyl-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate) 및 비스(퍼플루오로헥실-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluorohexy-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 나노 에멀젼은 다중 분광 자기공명 영상을 갖는데, 이는 19F를 함유하는 퍼플루오로카본 유도체의 종류 또는 이들의 조합을 달리함으로써 얻어지는 것이다.
본 발명의 나노 에멀젼 중 상기 단계 2)의 19F를 함유하는 퍼플루오로카본은 탄소로 구성된 주 사슬에 적어도 1개 이상의 19F 기능성 기를 포함하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 19F를 함유하는 퍼플루오로카본은 퍼플루오로트리부틸아민(perfluorotributylamine(FC47)), 퍼플루오로데칼린(perfluorodecalin(PP5)), 퍼플루오로메틸데칼린(perfluoromethyldecalin(PP9)), 퍼플루오로옥틸브로마이드(perfluorooctylbromide), 퍼플루오로테트라하이드로퓨란(perfluorotetrahydrofuran(FC80)), 퍼플루오로에테르(perfluoroether(PID))[(CF3)2 CFOCF2 (CF2)2 CF2 OCF(CF3)2], 퍼플루오로에테르(perfluoroether(PⅡD))[(CF3)2 CFOCF2 (CF2)6 CF2 OCF (CF3)2], 퍼플루오로에테르 폴리머(perfluoroetherpolymer(Fomblin Y/01)), 퍼플루오로데칸(perfluorododecane), 퍼플루오로바이사이클로[4.3.0]노난(perfluorobicyclo[4.3.0]nonane), 퍼플루오로트리트리메틸바이사이클로헥산(perfluorotritrimethylbicyclohexane), 퍼플루오로트리프로필아민(perfluorotripropylamine), 퍼플루오로이소프로필사이클로헥산(perfluoroisopropylcyclohexane), 퍼플루오로엔도테트라하이드로다이사이클로펜타디엔(perfluoroendotetrahydrodicyclopentadiene), 퍼플루오로아다만탄( perfluoroadamantane), 퍼플루오로엑소테트라하이드로다이사이클로펜타디엔(perfluoroexotetrahydrodicyclopentadiene), 퍼플루오로바이사이클로[5.3.0]데칸(perfluorbicyclo[5.3.0]decane), 퍼플루오로테트라메틸사이클로헥산(perfluorotetramethylcyclohexane), 퍼플루오로-1-메틸-4-이소프로필사이클로헥산(perfluoro-1-methyl-4-isopropylcyclohexane), 퍼플루오로-n-부틸사이클로헥산(perfluoro-n-butylcyclohexane), 퍼플루오로디메틸바이사이클로[3.3.1.]노난(perfluorodimethylbicyclo[3.3.1.]nonane), 퍼플루오로-1-메틸 아다만탄(perfluoro-1-methyl adamantane), 퍼플루오로-1-메틸-4-t-부틸사이클로헥산(perfluoro-1-methyl-4-t butylcyclohexane), 퍼플루오로데카하이드로아센압탄(perfluorodecahydroacenapthane), 퍼플루오로트리메틸바이사이클로[3.3.1]노난(perfluorotrimethylbicyclo[3.3.1]nonane), 퍼플루오로-1-메틸 아다만탄(perfluoro-1-methyl adamantane), 퍼플루오로-1-메틸-4-t-부틸사이클로헥센(perfluoro-1-methyl-4-t butylcyclohexene), 퍼플루오로데카하이드로아센압 텐(perfluorodecahydroacenaphthene), 퍼플루오로트리메틸바이사이클로[3.3.1.]노난(perfluorotrimethylbicyclo[3.3.1.]nonane), 퍼플루오로-눈데칸(perfluoro-nundecane), 퍼플루오로테트라데카하이드로페난트렌(perfluorotetradecahydrophenanthrene), 퍼플루오로-1,3,5,7-테트라메틸아다만탄(perfluoro-1,3,5,7-tetramethyladamantane), 퍼플루오로도데카하이드로플루오렌(perfluorododecahydrofluorene), 퍼플루오로-1-3-다이메틸아다만탄(perfluoro-1-3-dimethyladamantane), 퍼플루오로-n-옥틸사이클로헥산(perfluoro-n-octylcyclohexane), 퍼플루오로-7-메틸 바이사이클로[4.3.0]노난(perfluoro-7-methyl bicyclo[4.3.0]nonane), 퍼플루오로-p-다이이소프로필사이클로헥산(perfluoro-p-diisopropylcyclohexane), 퍼플루오로-m-다이이소프로필사이클로헥산(perfluoro-m-diisopropylcyclohexane), 퍼플루오로-4-메틸옥타하이드로퀴놀리다이진(perfluoro-4-methyloctahydroquinolidizine), 퍼플루오로-N-메틸데카하이드로퀴놀린(perfluoro-N-methyldecahydroquinoline), F-메틸-1-옥사데칼린(F-methyl-1-oxadecalin), 퍼플루오로옥타하이드로퀴놀리다이진(perfluorooctahydroquinolidizine), 퍼플루오로 5,6-다이하이드로-5-데센(perfluoro 5,6-dihydro-5-decene), 퍼플루오로-4,5-다이하이드로-4-옥텐(perfluoro-4,5-dihydro-4-octene), 퍼플루오로다이클로로옥탄(perfluorodichlorooctane), 퍼플루오로비스클로로옥탄 에테르(perfluorobischlorobutyl ether), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane), 퍼플루오로다이클로로옥탄(perfluorodichlorooctane), 퍼플루오로-n-옥틸 브로마이 드(perfluoro-n-octyl bromide), 퍼플루오로헵탄(perfluoroheptane), 퍼플루오로데칸(perfluorodecane), 퍼플루오로사이클로헥산(perfluorocyclohexane), 퍼플루오로모르폴린(perfluoromorpholine), 퍼플루오로트리프로필아민(perfluorotripropylamine), 퍼플루오로트리부틸아민(perfluortributylamine), 퍼플루오로다이메틸사이클로헥산(perfluorodimethylcyclohexane), 퍼플루오로트리메틸사이클로헥산(perfluorotrimethylcyclohexane), 퍼플루오로다이사이클로헥실 에테르(perfluorodicyclohexyl ether), 퍼플루오로-n-부틸테트라하이드로퓨란(perfluoro-n-butyltetrahydrofuran), 퍼플루오로-15-크라운-5에테르 및 이들 화합물들과 구조적으로 유사한 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 에멀젼화는 균질기(homogenizer), 초음파 분해(sonication) 및 고전단력(high shear force)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 이용하여 제조하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 나노 에멀젼에 있어서, 광학 특성 나노입자로서 양자점 나노입자는 함유하는 퍼플루오로카본 용액이 지질/계면활성제를 사용하여 외부 층을 형성한 지질 리포좀에 포집되어 있는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 퍼플루오로카본 용액를 코팅하는 외층을 구비하는 지질은 천연 또는 합성 포스포리피드(natural or synthetic phospholipid), 지방산(fatty acids), 콜레 스테롤(cholesterols), 라이소리피드(lysolipids), 스핑고미엘린(sphingomyelins), 토코페롤(tocopherols), 글루콜리피드(glucolipid), 스테아릴아르나인(stearylarnines), 카디오리핀(cardiolipins), 플라스마로전(plasmalogens), 에테르 또는 에스테르와 연결된 지방산을 포함한 리피드(lipid with ether or ester linked fatty acids), 및 중합 리피드(polymerized lipids)로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 퍼플루오로카본 용액을 코팅하는 외층을 구비하는 계면활성제는 음이온성(anionic) 계면활성제, 양이온성(cationic) 계면활성제, 비이온성(nonionic) 계면활성제 및 양쪽성(amphoteric) 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 계면활성제는 상업적으로 이용되고 있는 음이온성(anionic) 계면활성제, 양이온성(cationic) 계면활성제, 비이온성(nonionic) 계면활성제 및 양쪽성(amphoteric) 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, Pluronic F-68, HamposylTM L30, sodium dodecyl sulfate, Aerosol 413, Aerosol 200, LipoproteolTM LCO, StandapolTM LCO, StandapolTM SH 135, FizulTM 10-127, CyclopolTM SBFA 30, DeriphatTM 170, LonzaineTM JS, NiranolTM C2N-SF, AmphotergeTM W2, AmphotergeTM 2WAS, PluronicTM F-68, PluronicTM F-127, BrijTM 35, TritonTM X-100, BrijTM 52, SpanTM 20, GenerolTM 122 ES, TritonTM N-42, TritonTM N-101, TritonTM X-405, TweenTM 80, TweenTM 85 및 BrijTM 56로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 광학특성 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼은 양이온성 리피드들(Cationic lipids)을 이용하여 앱타머(aptamers) 또는 핵산(nucleic acid)을 나노입자 표면에 부착 또는 포접하여 사용할 수 있다.
상기 양이온성 리피드는 N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암오늄(N-[1-(2,3-dioleoyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammonium chloride, DOTMA), 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(1,2-dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane, DOTAP), 1,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오)부탄오일-sn-글리세롤(1,2-dioleoyl-3-(4'-trimethyl-ammonio)butanoyl-sn-glycerol, DOTB), 1,2-디아실-3-디메틸암모늄-프로판(1,2-diacyl-3-dimethylammonium-propane, DAP), 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄-프로판(1,2-diacyl-3-trimethylammonium-propane, TAP), 1,2-디아실-sn-글리세롤-3-에틸 포스포콜린(1,2-diacyl-sn-glycerol-3-ethyl phosphocholine), 3β-(N', N'-디메틸아미노에탄)-카르바몰콜레스테롤-HCL(3β-(N', N'-dimethylaminoethane)-carbamolcholestrol-HCl), DC-콜레스테롤(DC-Cholesterol), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드(dimethyldioctadecylammonium bromide, DDAB)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명자들은 광학특성 나노입자를 함유하는 퍼플루오로 나노 에멀젼의 자기공명영상 및 다색형광 특성을 알아보았다.
4종류의 퍼플루오로카본에 대한 자기공명 영상 특성을 분석한 결과, 4종류의 퍼플루오로카본에 대하여 각기 다른 자기 공명 분광특성 및 영상을 나타내었음을 확인할 수 있었다(도 2 참조). 또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 나노 에멀젼은 사용한 퍼플루오로카본에 따라 선택적인 자기공명 영상 이미지를 나타내었으며, 이로부터 다중 자기 공명 영상 특성을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
나아가, 본 발명자들은 본 발명의 나노 에멀젼에 대한 광학 특성을 분석한 결과, 적색필터, 녹색필터, 청색 필터 각각에 대하여 형광 특성을 가져, 이로부터 다색 형광 특성을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
즉, 본 발명의 상기 다중모드 영상은 19F를 함유하는 퍼플루오로카본 유도체의 종류 또는 이들의 조합을 달리함으로써 얻어지는 다중분광 자기 공명 영상과 광학 특성 나노입자의 종류 또는 이들의 조합을 달리함으로써 얻어지는 다색 형광의 조합에 의해 얻어지는 것을 특징으로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 하기 실시예들은 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼 제조
퍼플루오로 카본을 이용한 양자점 나노입자의 표면개질
세가지 색을 가지는 양자점(QD) 나노입자(CdSe/ZnS[430 nm, 525 nm, 600 nm], 1.4 mg/mL in toluene)(Evident Tech Co, USA) 50 μL를 메탄올에 첨가시켜 전체 부피가 8 mL가 되게 하였다. 여기에 4 mL의 퍼플루오로 카본을 첨가시켜 층 분리가 되면 1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로데칸티올(Perfluorodecanethiol)(ALDRICH, USA) 0.5 mL를 천천히 적하시켰다. 층이 분리된 용액을 강하게 교반시켜 양자점이 퍼플루오로 카본 층과 퍼플루오로 카본 및 메탄올의 중간층인 두 층으로 이동할 때까지 교반시켰다(도 3). 반응이 끝난 후 상층액(메탄올 층)은 버리고, 여기에 다시 과량의 메탄올 용액의 첨가 및 혼합 하에 미반응 1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로데칸티올을 제거시켰다. 이 과정을 3번 반복하였다.
양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼 제조
상기 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 용액을 포집할 수 있는 리포좀을 우선 제조하고, 이를 표면이 개질된 나노입자와 퍼플루오로카본과 혼합하여 본 발명의 퍼플루오로카본 나노 에멀젼를 완성하였다. 사용한 퍼플루오로카본은 4종류의 퍼플루오로카본을 단독 또는 조합하여 사용하였고, 구체적으로는 퍼플루오로데칼린(Perfluorodecalin; PFD), 퍼플루오로-15-크라운-5 에테르(perfluoro-15-crown-5 ether; PECE), 퍼플루오로디옥틸클로리아드(perfluorodioctylchloride; PFDOC)(SynQuest Laboratories, Inc, USA)와 퍼플루오로옥틸브로마이드(Perfluorooctylbromide; PFOB) (Sigma-Aldrich, USA)을 사용하였다.
구체적으로, 64 mol% 레시틴(sigma chemical Co., USA), 35 mol% 콜레스테롤(sigma chemical Co., USA), 1 mol% DPPE-PEG 2000 (Avanti Polar Lipids Inc., Alabaster, AL, USA)을 사용하여 2.0 w/v 계면활성제 혼합물을 먼저 제조하였다. 상기 계면활성제 혼합물을 클로로포름에 용해시킨 후, 감압장치 아래서 용매를 증발시키고 50℃ 진공오븐에서 하루 동안 건조시켜 얇은 지질막을 형성시켰다. 그리고 이 막에 멸균한 3차 증류수를 넣은 후 초음파로 분산시켜 리포좀 현탁액을 제조하였다.
양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노에멀젼은 하기와 같이 제조하였다. 즉, 퍼플루오로카본으로 퍼플루오로옥틸브로마이드를 이용한 40%(v/v)의 나노입자 함유 퍼플루오로카본 용액(PFC/QD), 1.7%(w/v)의 글리세린(Sigma-Aldrich, USA) 및 나머지로 멸균한 증류수를 넣은 후 30초 동안 균질기(Power Gen 1000, Fisher Scientific, USA)로 혼합하고, 상기 혼합액을 M-110S 미세유체역학 유화제(Microfluidics emulsifier)(Microfluidics, USA)를 사용하여 2000 PSI, 4분동안 에멀젼을 공정하였다. 상기 제조된 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼를 바이알에 넣고 봉입한 후 4℃에 보관하였다.
실시예 2~4 : 퍼플루오로카본의 종류를 달리한 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼 제조
실시예 1에서 퍼플루오로카본인 퍼플루오로옥틸브로마이드 대신에 각각 퍼플루오로옥틸브로마이드와 퍼플루오로데칼린의 조합(실시예 2), 퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루오로데칼린 및 퍼플루오로디옥틸클로라이드의 조합(실시예 3), 및 퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루오로디옥틸클로라이드 및 퍼플루오로-15-크라운-5 에테르의 조합(실시예 4)로 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼를 제조하였다(실시예 2~4). 상기 제조된 나노 에멀젼의 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
본 실시예에 따른 양자점 나노입자를 함유한 퍼플루오로카본 나노 에멀젼
구분 나노입자 분산용매(플루오로카본) 계면활성제혼합물
실시예 1 Cd/Se/ZnS 퍼플루오로옥틸브로마이드(PFOB) 레시틴, 콜레스테롤 DPPE-PEG2000
실시예 2 Cd/Se/ZnS 퍼플루오로옥틸브로마이드(PFOB) + 퍼플루오로데칼린(PFD) 레시틴, 콜레스테롤 DPPE-PEG2000
실시예 3 Cd/Se/ZnS 퍼플루오로디옥틸브로마이드(PFOB)+퍼플루오로데칼린(PFD)+퍼플루오로옥틸클로라이드(PFDOC) 레시틴, 콜레스테롤 DPPE-PEG2000
실시예 4 Cd/Se/ZnS 퍼플루오로디옥틸브로마이드(PFOB)+퍼플루오로옥틸클로라이드(PFDOC)+퍼플루오로-15-크라운-5에테르(PFCE) 레시틴, 콜레스테롤 DPPE-PEG2000
실험예 1: 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본 나노 에멀젼의 다중모드 형광 및 다중 스펙트라 자기공명영상 특성 분석
4종류의 플루오로카본에 대한 자기공명영상 특성은 600MHZ Bruker NMR 스펙트로미터(Avance DMX600, Ettlingen, Germany)를 사용하여 얻었다. 분석 결과는 도 2에 나타내었으며, 도 2의 (a)는 PFOB를 (b)는 PFOB+PFD를, (c)는 PFOB+PFD+PFDOC를, (d)는 PFOB+PFDOC+PFCE를 이용한 분석결과이다(도 2).
4종류의 퍼플루오로카본에 대한 자기공명 영상 특성을 분석한 결과, 4종류의 퍼플루오로카본에 대하여 각기 다른 자기 공명 분광특성 및 영상을 나타내었음을 확인할 수 있었다. 즉, 사용한 퍼플루오로카본의 종류 및 조합을 달리함으로써 다양한 다중 자기 공명 분광 특성을 나타냄을 알 수 있다.
양자점 나노입자를 함유하는 나노에멀젼의 19F MRI 영상은 4.5 T MRI 스캐너(Bruker, Germany)를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 나노 에멀젼은 사용한 양자점 나노입자(CdSe/ZnS)의 형광 특성의 결과, 적, 청, 녹의 3가지 다색 형광 특성이 나타남을 알 수 있고(도 4의 (b), (C) 및 (d)), 사용된 퍼플루오로카본의 종류에 따라 4가지의 선택적인 자기공명 영상 이미지를 나타냄을 알 수 있다. 이로부터, 4가지의 다중 자기 공명 영상과 3가지의 다색 형광의 조합에 의해 12가지의 다중모드 영상의 관찰이 가능함을 알 수 있다.
따라서, 각기 다른 발광을 하는 양자점 나노입자에 각기 다른 물질을 표지하고, 공명주파수가 제어된 각기 다른 퍼플루오로카본에 또 다른 물질을 표지하면, 각기 표지된 물질의 조합수에 해당하는 표적 물질을 관찰 할 수 있다.
도 1은 다중 자기공명 영상 및 다색 형광 동시 감지가 가능한 나노 소재 및 그 제조방법에 대한 모식도이다.
도 2은 다중 자기공명 영상 조영제로 사용될 4가지 퍼플루오르 물질에 대한 자기공명 스펙트럼 및 이미지를 나타낸다 [(a)PFOB, (b)PFOB+PFD 혼합물, (c)PFOB+PFD+PFDOC 혼합물, and (d) PFOB+PFDOC+PFCE 혼합물].
도 3은 퍼플루오르 물질로 분산시킨 CdSe/ZnS의 형광 사진이다 [A: 톨루엔, B:퍼플루오르 물질, a) 430 nm 형광, b) 525 nm 형광, c) 600 nm 형광 ].
도 4는 제조된 나노소재를 이용한 다색형광 및 다중 자기공명 영상 이미지를 나타낸다 [(a) 색채 영상, (b) 적색 필터, (c) 녹색 필터, (d) 청색 필터, (e) PFOB-공명 선택, (f) PFD-공명 선택, (g) PFCE-공명 선택, (h) PFDOC-공명 선택].

Claims (12)

  1. 광학특성 양자점 나노입자 및 퍼플루오로카본(Perfluorocarbon)으로 구성된 나노 에멀전을 이용한 생체 내 조직(in vivo)의 조영 방법에 있어서,
    상기 나노 에멀전을 생체 내 조직에 주입하여 상기 광학특성 나노입자의 다색 발광 및 퍼플루오로카본의 종류에 따른 공명주파수 제어를 동시에 수행하는 단계(단계 1); 및
    상기 조합된 발광 파장과 퍼플루오로카본의 제어된 공명주파수를 측정하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 다중모드 조영 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다중 모드 조영은 상기 퍼플루오로카본 종류의 수(m)와 광학특성 나노입자로부터 발생되는 다색 형광 종류의 수(n)의 조합에 의해 얻어지는 다중분광 자기공명 영상과 다색 형과의 조합을 이용하여 동시에 m× n개의 다중모드 영상을 얻는 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 양자점 나노입자는 주기율표에서 II-VI 또는 III-V 화합물로 구성되는 단일 코어(Core) 또는 코어/쉘(core/shell) 형태의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 양자점 나노입자는 표면개질용 퍼플루오로카본으로 표면이 개질되고, 개질된 양자점 나노입자를 함유하는 퍼플루오로카본이 지질 리포좀에 포집되어 있는 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 표면개질용 퍼플루오로카본은 티올(thiol), 포스핀(phosphine) 및 포스핀 옥사이드(phosphine oxide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 말단기를 갖는 퍼플루오로계(perfluorochemical), 또는 양쪽친매성 플루오리네이티드 하이드로카본(amphiphilic fluorinated hydrocarbon)인 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 표면개질용 퍼플루오로카본은 퍼플루오리네이티드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated alcohol phosphate ester) 및 이의 염, 퍼 플루오리네이티드 설폰아마이드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated sulfonamide alcohol phosphate ester) 및 이의 염, 퍼플루오리네이티드 알킬 설폰아마이드 알킬렌 4차 암모늄염(perfluorinated alkyl sulfonamide alkylene quaternary ammonium salt), N,N-(저급 알킬로 치환된 카르복실) 퍼플루오리네이티드 알킬 설폰아마이드(N,N-(carboxyl-substituted lower alkyl) perfluorinated alkyl sulfonamide), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 퍼플루오리네이티드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated alcohol phosphate ester)는 모노(mono) 또는 비스(bis) (1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl))포스페이트(phosphate) 유래 디에탄올아민염(diethanolamine salt)의 유리산(free acid)을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 퍼플루오리네이티드 설폰아마이드 알콜 포스페이트 에스테르(perfluorinated sulfonamide alcohol phosphate ester)는 퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸 포스페이트(perfluoro-n-octyl-N-ethysulfonamidoethyl phosphate), 비스(퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이 트(bis(perfluoro-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate), 비스(퍼플루오로-n-옥틸-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluoro-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)의 암모늄염, 비스(퍼플루오로데실-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluorodecyl-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate) 및 비스(퍼플루오로헥실-N-에틸설폰아마이도에틸) 포스페이트(bis(perfluorohexy-N-ethylsulfonamidoethyl) phosphate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 다중 분광 자기공명 영상은 19F를 함유하는 퍼플루오로카본 또는 이의 유도체에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 19F를 함유하는 퍼플루오로카본은 탄소로 구성된 주 사슬에 적어도 1개 이상의 19F 기능성 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중모드 영조영 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 19F를 함유하는 퍼플루오로카본은 퍼플루오로트리부틸아민(perfluorotributylamine(FC47)), 퍼플루오로데칼린(perfluorodecalin(PP5)), 퍼플루오로메틸데칼린(perfluoromethyldecalin(PP9)), 퍼플루오로옥틸브로마이드(perfluorooctylbromide), 퍼플루오로테트라하이드로퓨란(perfluorotetrahydrofuran(FC80)), 퍼플루오로에테르(perfluoroether(PID))[(CF3)2 CFOCF2 (CF2)2 CF2 OCF(CF3)2], 퍼플루오로에테르(perfluoroether(PⅡD))[(CF3)2 CFOCF2 (CF2)6 CF2 OCF (CF3)2], 퍼플루오로에테르폴리머(perfluoroetherpolymer(Fomblin Y/01)), 퍼플루오로데칸(perfluorododecane), 퍼플루오로바이사이클로[4.3.0]노난(perfluorobicyclo[4.3.0]nonane), 퍼플루오로트리트리메틸바이사이클로헥산(perfluorotritrimethylbicyclohexane), 퍼플루오로트리프로필아민(perfluorotripropylamine), 퍼플루오로이소프로필사이클로헥산(perfluoroisopropylcyclohexane), 퍼플루오로엔도테트라하이드로다이사이클로펜타디엔(perfluoroendotetrahydrodicyclopentadiene), 퍼플루오로아다만탄( perfluoroadamantane), 퍼플루오로엑소테트라하이드로다이사이클로펜타디엔(perfluoroexotetrahydrodicyclopentadiene), 퍼플루오로바이사이클로[5.3.0]데칸(perfluorbicyclo[5.3.0]decane), 퍼플루오로테트라메틸사이클로헥산(perfluorotetramethylcyclohexane), 퍼플루오로-1-메틸-4-이소프로필사이클로헥산(perfluoro-1-methyl-4-isopropylcyclohexane), 퍼플루오로-n-부틸사이클로헥 산(perfluoro-n-butylcyclohexane), 퍼플루오로디메틸바이사이클로[3.3.1.]노난(perfluorodimethylbicyclo[3.3.1.]nonane), 퍼플루오로-1-메틸 아다만탄(perfluoro-1-methyl adamantane), 퍼플루오로-1-메틸-4-t-부틸사이클로헥산(perfluoro-1-methyl-4-t butylcyclohexane), 퍼플루오로데카하이드로아센압탄(perfluorodecahydroacenapthane), 퍼플루오로트리메틸바이사이클로[3.3.1]노난(perfluorotrimethylbicyclo[3.3.1]nonane), 퍼플루오로-1-메틸 아다만탄(perfluoro-1-methyl adamantane), 퍼플루오로-1-메틸-4-t-부틸사이클로헥센(perfluoro-1-methyl-4-t butylcyclohexene), 퍼플루오로데카하이드로아센압텐(perfluorodecahydroacenaphthene), 퍼플루오로트리메틸바이사이클로[3.3.1.]노난(perfluorotrimethylbicyclo[3.3.1.]nonane), 퍼플루오로-눈데칸(perfluoro-nundecane), 퍼플루오로테트라데카하이드로페난트렌(perfluorotetradecahydrophenanthrene), 퍼플루오로-1,3,5,7-테트라메틸아다만탄(perfluoro-1,3,5,7-tetramethyladamantane), 퍼플루오로도데카하이드로플루오렌(perfluorododecahydrofluorene), 퍼플루오로-1-3-다이메틸아다만탄(perfluoro-1-3-dimethyladamantane), 퍼플루오로-n-옥틸사이클로헥산(perfluoro-n-octylcyclohexane), 퍼플루오로-7-메틸 바이사이클로[4.3.0]노난(perfluoro-7-methyl bicyclo[4.3.0]nonane), 퍼플루오로-p-다이이소프로필사이클로헥산(perfluoro-p-diisopropylcyclohexane), 퍼플루오로-m-다이이소프로필사이클로헥산(perfluoro-m-diisopropylcyclohexane), 퍼플루오로-4-메틸옥타하이드로퀴놀리다이진(perfluoro-4-methyloctahydroquinolidizine), 퍼플루오로-N-메틸데카하이드로 퀴놀린(perfluoro-N-methyldecahydroquinoline), F-메틸-1-옥사데칼린(F-methyl-1-oxadecalin), 퍼플루오로옥타하이드로퀴놀리다이진(perfluorooctahydroquinolidizine), 퍼플루오로 5,6-다이하이드로-5-데센(perfluoro 5,6-dihydro-5-decene), 퍼플루오로-4,5-다이하이드로-4-옥텐(perfluoro-4,5-dihydro-4-octene), 퍼플루오로다이클로로옥탄(perfluorodichlorooctane), 퍼플루오로비스클로로옥탄 에테르(perfluorobischlorobutyl ether), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane), 퍼플루오로다이클로로옥탄(perfluorodichlorooctane), 퍼플루오로-n-옥틸 브로마이드(perfluoro-n-octyl bromide), 퍼플루오로헵탄(perfluoroheptane), 퍼플루오로데칸(perfluorodecane), 퍼플루오로사이클로헥산(perfluorocyclohexane), 퍼플루오로모르폴린(perfluoromorpholine), 퍼플루오로트리프로필아민(perfluorotripropylamine), 퍼플루오로트리부틸아민(perfluortributylamine), 퍼플루오로다이메틸사이클로헥산(perfluorodimethylcyclohexane), 퍼플루오로트리메틸사이클로헥산(perfluorotrimethylcyclohexane), 퍼플루오로다이사이클로헥실 에테르(perfluorodicyclohexyl ether), 퍼플루오로-n-부틸테트라하이드로퓨란(perfluoro-n-butyltetrahydrofuran), 퍼플루오로-15-크라운-5에테르 및 이들 화합물들과 구조적으로 유사한 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 다중모드 조영 방법.
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