JP2022516088A - コンジュゲート型ウイルス様粒子および抗腫瘍免疫リダイレクタとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、2018年12月27日出願の米国特許仮出願第62/785,502号の優先権および利益を主張する。
EFS-Webの法的枠組みおよび37CFR§§1.821-825(MPEP§2442.03(a)参照)に準じて、ASCII対応テキストファイルの形態の配列表(表題「8002PCT_ST25.txt」として2019年12月26日に28,572バイトのサイズで作成)が、本出願と同時に提出されており、この配列表の全内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、腫瘍を優先的に結合するコンジュゲート型ウイルス様粒子(VLP)に関する。本発明のVLPは、VLPが結合された腫瘍を選択的に攻撃する既存のリコールタンパク質特異性T細胞を利用してT細胞応答を誘発できるリコールタンパク質を含む。
米国国立癌研究所によれば、全癌死亡率は、減少し続けており:全癌罹患率は、男性で下降し、女性では変化がない。5年生存率もまた、全てではないがほとんどの一般的癌で改善してきた。とはいうものの2017年には米国だけで、さらなる1,688,780例の新たな癌症例が診断され、600,920例の癌死亡があると推定される。典型的な癌処置としては、化学療法、放射線照射、および手術が挙げられる。しかし手術は、高度に侵襲性であり、多くの場合、特に転移後は奏功しない。化学療法および放射線照射は、効果的であるが、過酷な副作用を生じ、生活の質を劇的に低減する。これらの処置にもかかわらず、多くの癌は依然として難治性であり、原発腫瘍の低減または排除に成功したとしても、転移癌との闘いには無効である可能性がある。標的化デリバリーは、これらの疾患の処置を改善するための最も有望な、しかし最も挑戦的な機会になった。デリバリービヒクルを開発する最初の試みは、抗体-薬物コンジュゲートであった。ほぼ全ての例で、目的は、細胞障害性T細胞(CTL)を癌細胞の部位に送達して、癌細胞の選択的殺傷を実現することである。より近年になり、そのような免疫療法を利用して免疫系を刺激し、かつ癌細胞表面に優先的に存在するタンパク質を特異的に標的化し、癌細胞の標的排除をもたらす、試みがなされた。そのような治療は、それらが標的特異的であり、潜在的に非特異的自己免疫なしに毒性が低いという点で魅力的である。それらはまた、手術、放射線照射または化学療法に比較して侵襲性および外傷性が低いと見なされる。しかし、癌関連抗原を基にした癌ワクチンは、例えば臨床的免疫原性、免疫寛容およびオフターゲット効果に乏しいため、限定的な成功を有する可能性がある。その上、そのような方法は典型的には、所与の患者の癌に特異的な癌関連抗原を同定して癌の効果的標的化を実現することを必要とする。
様々な実施形態において、癌細胞を結合できる、またはそれに結合するカプシドタンパク質と;腫瘍の存在下で優先的に切断される少なくとも1種のタンパク質切断配列を含む融合タンパク質と;患者の体内に存在するT細胞により結合され得る、またはそれにより結合されるエピトープである配列を有するタンパク質またはその断片である少なくとも1種のリコールタンパク質、を含む、コンジュゲート型ウイルス様粒子(「VLP」)が、提供される。
定義
この明細書は、本開示の例示的実施形態および適用を記載する。しかし本発明は、これらの例示的実施形態および適用に、またはこの例示的実施形態および適用が動作する手法もしくは本明細書に記載される手法に、限定されない。本発明の教示の様々な実施形態、特色、目的および利点が、明細書および添付の図面および特許請求の範囲から明白となろう。本明細書で用いられる用語「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、「含むこと」、「含有する(contain)」、「含有する(contains)」、「含有すること」、「有する」、「有すること」、「包含する(include)」、「包含する(includes)」、および「包含すること」、ならびにそれらの変形例は、限定であることを意図せず、包括的であるか、または制限がなく、追加の、列挙されていない添加物、成分、整数、要素、または方法ステップを除外しない。例えば特色のリストを含む工程、方法、システム、組成物、キット、または装置は、必ずしもこれらの特色のみに限定されず、そのような工程、方法、システム、組成物、キット、または装置に明確に列挙されていない、またはそれらに本質的に備わらない他の特色を包含してもよい。
様々な実施形態において、開示されるのは、対象の癌を処置するためのコンジュゲート型VLPである。様々な実施形態において、本明細書に記載される組成物は、カプシドタンパク質を含み、上記カプシドタンパク質は、癌細胞を結合する。様々な実施形態において、本明細書に記載された組成物は、少なくとも(1)腫瘍の存在下で優先的に切断される切断配列と、(2)少なくとも1種のリコールタンパク質、を含む融合タンパク質をさらに含み、上記リコールタンパク質は、患者の体内に存在するT細胞により結合されるエピトープである配列を有するタンパク質またはその断片である。様々な実施形態において、切断配列は、カプシドタンパク質に結合される。
本明細書に記載されたVLPは、リコールタンパク質を送達するように機能化されなければならならず、リコールタンパク質は、コンジュゲート型VLPの表面で提示されなければならない。様々な実施形態において、リコールタンパク質は、カプシドタンパク質上のシステイン残基を通してVLPにコンジュゲートされてよい。そのようなシステイン分子は、自然に、またはVLPの表面で突然変異により提示され得る。様々な実施形態において、VLPは、VLPのカプシド様正十二面体構造を維持しながら、VLPの表面のシステイン残基のスルフヒドリル基を還元するのに充分な還元条件に供される。その遊離スルフヒドリル基のため、システインは、酸化条件下で他のスルフヒドリル含有リガンドとスルフィド結合を容易に、かつ自然に形成するであろう。あるいはマレイミド上に付加された一連の化合物が、6.5~7.5の間のpHでシステイン残基とチオエステルリンケージを容易に、かつ不可逆的に形成する。
本発明の様々な実施形態における、それを必要とする患者にコンジュゲート型VLPを投与することにより、それを必要とする対象の癌を処置するための方法。本発明の方法は、本発明のコンジュゲート型VLPを、腫瘍の成長、進行または転移を阻害するのに充分な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明の様々な実施形態において、コンジュゲート型VLPは、マクロファージおよびナチュラルキラー細胞の細胞障害活性を刺激することを含む、サイトカイン生成および/または細胞免疫性、詳細には自然免疫性を刺激するのに充分な量でそれを必要とする対象に投与される。本発明の様々な実施形態において、それを必要とする対象は、過去に腫瘍を処置されたことがあり、現在は医療基準により癌を有しないまたは疾患を有しないと見なされる対象である。
様々な実施形態において、(1)患者における既存の免疫性を測定すること、および(2)必要とする患者の投与のために適切なコンジュゲート型VLPを選択すること、を含む、コンジュゲート型VLPを、それを必要とする患者に提供するための方法が、提供される。患者に投与する適切なコンジュゲート型VLPは、患者のT細胞プロファイルに依存するであろう。適切なコンジュゲート型VLPは、ベースラインのCD8+細胞の総数の少なくとも2倍であるT細胞応答を誘発できるものであろう。様々な実施形態において、適切なコンジュゲート型VLPは、ベースラインのCD8+の総数または総CD8+ CD69+ T細胞の2倍であるT細胞応答を誘発できるものであろう。目的は、患者のワクチン接種歴に基づき、または病原体への暴露前に、適切なコンジュゲート型VLPを選択することである。どのコンジュゲート型VLPが適切であるかを決定することは、(1)患者の問診;(2)患者の医療記録の再調査;および/または(3)患者のT細胞プロファイルを評定すること、を通して実現され得る。
様々な実施形態において、コンジュゲート型VLPは、他の癌治療薬と共投与されてよい。さらに、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたコンジュゲート型VLPは、他の癌処置療法、例えば放射線療法、化学療法、手術、および/または免疫療法と併せて投与される。本発明の幾つかの態様において、本明細書に記載されるコンジュゲート型VLPは、チェックポイント阻害剤と併せて投与される。様々な実施形態において、キメラVLPは、免疫アゴニストと併せて投与されてよい。様々な実施形態において、コンジュゲート型VLPは、治療性ワクチンでの処置と併せて投与されてよい。様々な実施形態において、コンジュゲート型VLPは、T細胞(CAR-T細胞)を発現するコンジュゲート型抗原受容体での処置と併せて投与されてよい。様々な実施形態において、コンジュゲート型VLPは、別の癌免疫製品での処置と併せて投与されてよい。本発明のコンジュゲート型VLPおよび他の治療もしくは治療薬は、同じまたは異なる投与経路により同時に、または連続で投与され得る。本発明の方法における使用のための治療薬(複数可)の同一性および量の決定は、当業者に知られる標準的技術を利用して、当業者により容易に行われ得る。
実施例1
コンジュゲート型VLPはインビボでマウス腫瘍に結合する
腫瘍に結合する、記載されたコンジュゲート型VLPの能力は、提案された作用機序の重要な第一ステップである(図1参照)。インビボでのVLPの結合を、ネズミ子宮頸癌モデルTC-1を利用して評定した。手短に述べると、非コンジュゲート型VLPを、Expi293F(商標)ヒト細胞(ThermoFisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム所在)において、Expi293F(商標)Expression Systemを用いて生成する。このプロトコルでは、培地120mL中の360×106細胞を、250mL振とうフラスコ中で調製する。これに続いて、HPV16 L1 VLPを発現させるために、細胞を、HPV16 L1遺伝子発現ベクター(Cat#89910、Addgene、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ所在)で、製造業者(ThermoFisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム所在)のプロトコルを介してトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、72時間保持し、その後、回収した。HPV粒子を、洗浄剤溶解によりExpi293F細胞から放出し、溶解物を、薄い洗浄剤、例えばBrij58またはTriton X-100と37℃で一晩インキュベートした。一晩インキュベートされた溶解物からのVLPをその後、塩化ナトリウムの添加により可溶化した。溶解物をその後、低速遠心分離により透明にした。カプシドを、高塩抽出と、その後の、製造業者の使用説明(Sigma-Aldrich、米国ミシガン州セントルイス所在)に従うOPTIPREP(商標)(ヨージキサノール)ステップグラジエントを通した超遠心分離により、細胞片および洗浄剤から分離した。VLP調製物の純度を、製造業者のプロトコル(Biorad Laboratories、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ所在)に従い染色したSDS-PAGE Coomassie染色ゲル(4~20%CRITERION(商標)ゲル)により決定し、粒子の形態学を、電子顕微鏡測定(EM)により評定した。(WO2018/237115も参照)。
コンジュゲート型VLPはインビトロでヒト腫瘍に結合する
インビトロでヒト腫瘍に結合するコンジュゲート型VLPの能力をテストするために、5種のヒト腫瘍細胞株:OVCAR3、MDA-MB231、HCT116、PC-3、およびSKOV3(ATCC、米国バージニア州マナサス所在)を評定する。それぞれの細胞株を最初に、6ウェルプレート内の1つのウェルに播種する。16~24時間後に、細胞を、0.05%トリプシンを用いて溶解する。細胞をその後、カウントして、1×106細胞にし、遠心分離し、上清を除去した後、FACS緩衝液(PBS中の1%FBS)100μLに再懸濁する。次に0.3μg/mlのコンジュゲート型VLPを、インビトロでそれぞれの培養物に添加して、培養物を、最適生育条件下で24時間インキュベートする。結合がHSPG特異性であることを示すために、コンジュゲート型VLPを、ヘパリン(最終濃度0.1mg/ml)を含んでまたは含まずにプレインキュベートし、4℃で(エンドサイトーシスを予防するため)1時間インキュベートする。結合の1時間後に、細胞を、FACS緩衝液1mLで2回洗浄した後、再度FACS緩衝液100μLに再懸濁する。試料をその後、VLPに特異的なPEコンジュゲート型抗マウス抗体と4℃で1時間インキュベートする。1時間後に、細胞を、洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のためFACS緩衝液に再懸濁する。結合をその後、実施例1ならびに図2Aおよび2Bでのように、ヒストグラムプロットで右側へのシフトにより示される通り、総PE+細胞または幾何平均蛍光発光のどちらかに対する陽性率%として評定する。
コンジュゲート型VLPはインビボでヒト腫瘍に結合する
記載されたコンジュゲート型VLPをさらに、インビボでヒト腫瘍に結合するそれらの能力を評定するためにテストする。最初の実験では、マウスにヒト卵巣癌細胞株OVCAR3腫瘍細胞(3×106細胞)を注射する。注射後およそ2週間目に、平均腫瘍体積はおよそ10mm3体積であると予期される。注射後3週間目に、腫瘍担持マウスにCu2+またはZn2+放射線標識VLPを投与する。VLPの生体分布および腫瘍特異性を、4、12、24、および48時間目に評定する。腫瘍をその後、計量、放射能計数、ウイル微小分布および細胞共局在解析のために取り出す。腫瘍に加え、肝臓、脾臓、腎臓などの様々な主要臓器を、イメージング法を利用してVLPの存在について、および腫瘍へのVLPホーミングの有効性を評定するための組織学的検査について評定する。さらなる実験では、マウスにHCT116、PC-3、またはSKOV3などの他の腫瘍細胞株を、同じ実験プロトコルに従って注射する。
時間依存的様式でのインビトロでの腫瘍細胞のVLP誘導T細胞介在性殺傷
エピトープを腫瘍細胞表面のMHCタンパク質に送達し、次に存在するT細胞を対象腫瘍細胞にリダイレクトして腫瘍細胞の細胞障害性殺傷を導く、コンジュゲート型VLPの能力を、インビトロでテストした。本発明者らは、ネズミ腫瘍モデルがより臨床的に関連性があるので、このモデルにおいてヒトパピローマウイルスHPV16 E7抗原への既存のネズミ記憶応答を利用して概念実証での有効性を実証することを選択した。HPV16 E7は、オボアルブミン(OVA)などの多く用いられる人工抗原に反して、真のヒトウイルス抗原である。複数の異なるE7抗原特異性CD8+ T細胞が、異なるHLA-I(MHC-I)遺伝子を有する健常ヒトドナーの末梢血中に見出されることは、知られている。それゆえ、E7の使用は、関連性があり、非ウイルス関連性悪性疾患(腫瘍)を標的とする既存のCD8+ T細胞応答のリダイレクションを示す概念実証を提供し、かつこの系を他のヒトウイルス抗原に拡張するための堅実な基盤(solid base)として作用する。
濃度依存的様式での腫瘍細胞のVLP誘導E7 T細胞介在性殺傷
E7 T細胞介在性殺傷は、E7コンジュゲート型VLP濃度依存性であることも示された。ルシフェラーゼ遺伝子(B16-lucおよびID8-luc)を過剰発現するネズミB16(黒色腫/皮膚)およびID8(卵巣)腫瘍細胞を、播種した。24時間後に、細胞を次いで、(1)HPV16 E7ペプチドRAHYNIVTF(SEQ ID NO:1)(1μg/ml、1ng/ml)、(2)HPV16 E7-コンジュゲート型VLP(2.5μg/mL、0.025μg/ml)、(3)非コンジュゲート型(対照、2.5μg/mL)VLPで処置するか、または(4)非処置のままにした。細胞をその後、洗浄し、様々なE:T比(エフェクタ:標的比)でCD8+ HPV16 E7特異性T細胞と共培養した。共培養後の総最終容量は、200μLであった。細胞生存能力を、これらの細胞がルシフェラーゼを過剰発現するため細胞生存能力の代用マーカとして用いられるルシフェラーゼの発現を測定することにより、共培養の特定時間後に測定した。低減したルシフェラーゼ活性は、より大きな免疫リダイレクション、つまりより大きな細胞障害性を示した。
VLP調製物のバッチ一貫性。免疫リダイレクションを実施し得るコンジュゲート型VLPを作製する記載された工程が確実に一貫するように、「F1、F2、およびF3」と称するE7ペプチドコンジュゲート型VLPの複数の別個に作製されたバッチを、検査した。ルシフェラーゼ遺伝子(B16-lucおよびID8-luc)を過剰発現するネズミB16(黒色腫/皮膚)およびID8(卵巣)腫瘍細胞を、播種した。24時間後に、細胞を、(1)HPV16 E7ペプチドRAHYNIVTF(SEQ ID NO:1)(1μg/ml)、(2)HPV16 E7-コンジュゲート型VLPバッチF1、F2、およびF3(2.5μg/mL)、(3)非コンジュゲート型(対照、2.5μg/mL)VLPインキュベートするか、または(4)非処置のままにした。全てのバッチF1~F3は、一貫しており、E7 T細胞を活性化でき、かつ2つの別の実験でそれぞれ23または23.5時間後にB16-lucおよびID8-luc細胞の殺傷を示した。(B16-luc細胞についてはそれぞれ図5Aおよび5B、ID8-luc細胞についてはそれぞれ図5Cおよび5Dを参照)。
E7コンジュゲート型VLPによるC57BL/6マウスにおけるインビボ抗腫瘍免疫リダイレクション
HPV16 E7-コンジュゲート型VLP(ネズミMHC制限H-2Db HPV16 E7ペプチドにコンジュゲートされたコンジュゲート型VLP)の有効性を、インビボで評定した。合計20匹のC57BL/6マウスに、ID8-ルシフェラーゼ細胞(0.015×106細胞/マウス)を腹腔内(I.P.)注射した。6日目に、マウスを、ルシフェラーゼ発光イメージングを介して腫瘍成長および定着についてチェックした。(IVIS(登録商標) Spectrum in vivo imaging system、Perkin Elmer、米国マサチューセッツ州ウォルサム所在)。5日目に、マウスを、処置群に分離し、その後、(1)緩衝液のみ、(2)非コンジュゲート型VLP(100μg)、(3)ネズミCD8+ HPV16 E7特異性T細胞+E7ペプチドコンジュゲート型VLP(n=5、100μg)、および(4)E7ペプチドのみ(30μg、n=5)で処置する。1時間後に、全てのマウスにおよそ1×106の4日目の刺激後CD8+ HPV16 E7特異性T細胞(200μL/マウス)を注射した。6日目および7日目に、各マウスで2度目の処置を施したが、追加の刺激後T細胞は添加されなかった。マウスをその後、モニタリングし、イメージングする。処置の有効性を、腫瘍成長および転移の代用物として作用する発光イメージングによりモニタリングする。
E7コンジュゲート型VLPによるB16.F10マウスにおけるインビボ抗腫瘍免疫リダイレクション
HPV16 E7 VLPの有効性を、別のネズミ腫瘍モデル(B16.F10、ATCC、米国バージニア州オールドタウン・マナサス(Old Town Manassas)所在)で評定した。腫瘍が腹腔内で生育されるID8卵巣ネズミモデルとは異なり、B16.F10マウス腫瘍モデルは、皮下の腫瘍モデルである。この実験では、20匹のマウスに最初、HPV16 E7ペプチドRAHYNIVTF(SEQ ID NO:1)をワクチン接種した。2週間後に、マウスがHPV16 E7四量体(H-2Db/HPV16 E7(RAHYNIVTF)(SEQ ID NO:1)MHC四量体染色)を介するHPV16 E7ペプチドに特異的な免疫応答を有することを検証した。手短に述べると、全血(2~3滴)を、マウスの尾静脈から収集し、抗原特異性CD8+ T細胞応答についてE7四量体(H-2Db/HPV16 E7(RAHYNIVTF)(SEQ ID NO:1)MHC四量体染色、MBL International、米国マサチューセッツ州ウーバーン所在)を用いるフローサイトメトリーによりチェックした。その後、マウスの大腿部左脇にB16.F10ルシフェラーゼ細胞(0.5×106細胞/マウス)を皮下注射した。腫瘍成長体積を、バーニアキャリパーを用いて測定し、体積を、式(W2×L)/2(式中、W(幅)は、2つの直交する尺度の短い方であり、L(長さ)は、2つのうちの長い方である)を利用して計算した。マウスを、触知可能な腫瘍(約7mm径)が観察されるまで、2日ごとにモニタリングした。次にマウスを、以下の通り様々な処置群に分割した:(1)緩衝液のみ(n=5);(2)非コンジュゲート型VLP(「対象」VLP)(n=5);(3)E7-コンジュゲート型VLP(n=5);および(4)ペプチドのみ。全ての処置群は、用量あたり5μgの指示された成分を受けた。全部で4種の処置を、1日おきに、マウスに投与した。マウスをその後、モニタリングして、腫瘍体積を評定した。処置の有効性を、腫瘍体積の成長および生存率を介してモニタリングし、エンドポイント生存率は、腫瘍成長体積が1500mm3に達した時である。結果は、腫瘍成長効果の遅延が、対照VLP、E7コンジュゲート型VLPおよびE7ペプチド群で観察されたことを示す。(図8Aおよび図8B参照)。しかし、最終的に全ての腫瘍が、1500mm2のエンドポイントサイズに達した。(図8A)。全ての対照マウスは、17日目までに生存エンドポイントに達した(図8B)。処置マウスは、19~22日目まで生存した。E7コンジュゲート型VLP処置群からのマウス1匹は、全ての腫瘍を完全に退縮させ、80日より長い間腫瘍のない状態であった(図8B参照)。
インビトロでのマウス腫瘍細胞上のMHC-I受容体へのVLPペプチドローディングの検出
コンジュゲート型VLPから腫瘍細胞上のMHC-I受容体へのペプチドローディングを直接検出するアッセイシステムを、開発した。このアッセイは、OVA-コンジュゲート型VLP(「OVA-VAL」)と、OVA(SINFEKL)/Kb(SEQ ID NO:2)複合体を特異的に認識する抗体(フルオロフォアコンジュゲート型抗OVA(SINFEKL)/Kb(SEQ ID NO:2)抗体、MBL International、米国マサチューセッツ州ウーバーン所在)の使用を伴うが、任意の他のペプチド/MHC-I複合体の使用は伴わない。
HCMV pp65抗原にコンジュゲートされたVLPを用いるヒト不死化腫瘍細胞株に対するヒトCD8+ T細胞ウイルス免疫性のリダイレクション
他の抗原またはエピトープを用いて免疫リダイレクションを惹起する、記載されたコンジュゲート型VLP系の能力を、免疫性をリダイレクトするヒトサイトメガロウイルス(HCMV)pp65抗原コンジュゲート型VLPの能力を検討することによりさらに調査した。コンジュゲート型VLPを、上に記載されるように作製した。HCMVを選択する理論的根拠は、HCMVが健常個体において高度に優勢であり(ヒト集団の50~90%に感染)かつ大部分が無症候性である、という知識に基づいた。(Longmate et al., Immunogenetics, 52(3-4): 165-73, 2001; Pardieck et al., F1000R.es, 7, 2018;およびvan den Berg et al., Med. Microbiol. Immunol, 208(3-4):365-373, 2019参照)。重要なことに、HCMVは、疾患を予防するために長期生存型細胞免疫性を必要とする生涯持続性感染を確立する。このため、高齢者のウイルス感染を強力に制御するために長年にわたり開発された複雑な細胞介在性抗ウイルス適応免疫が癌を処置するために再利用され、役立てられる可能性がある、と仮定するのが合理的である。
VLPコンジュゲーション方法
2種のコンジュゲーションアプローチを、融合タンパク質:(1)野生型HPVワクチン(WT-VLP);および(2)コンジュゲート型HPVワクチン(WT-VLPに比較して単一L1モノマーあたり2つの追加的システイン残基を有し、それゆえRG1 VLP表面に720の余分なシステインを有するRG1 VLP)、へのVLPのコンジュゲーションのための候補としてテストした。各テストでは、VLPを最初に、室温で1時間のトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)との反応により還元した。この還元ステップは、次のステップ、つまりVLPへのペプチドのマレイミドコンジュゲーションのためにVLP上の遊離システインを「放出する」ために必要とされた。還元と、リコールタンパク質の上流で直接合成されたマレイミド分子を利用するマレイミドコンジュゲーションとに利用されたプロトコルは、上記の通りであった。
ヒトコンジュゲート型VLPはインビトロおよびインビボで腫瘍細胞障害性を惹起する
既存の免疫リコール応答により容易に認識および排出され得る一般的な感染性ウイルス抗原ペプチドで腫瘍細胞を選択的にロードする能力は、様々なネズミモデルを用いてインビトロおよびインビボの両方で評価されるべきである。実施例1~11に見られる通り、HPV(ヒトパピローマウイルス)16型 E7抗原からのネズミMHC制限H-2DbHPV16 E7ペプチドを用いて、HPV16 E7コンジュゲート型VLP(E7-VLP)を作製し、腫瘍細胞ID8(卵巣)、B16(黒色腫)、およびMC38(結腸)に特異的に結合することを示した。E7コンジュゲート型VLPからのE7ペプチドの切断は、腫瘍細胞上のMHCクラスI受容体への特異的E7ペプチド結合をもたらし、それによりそれらの腫瘍細胞、この場合ネズミCD8+ HPV16 E特異性T細胞を、抗原特異性CTL介在性の殺傷を受け易くさせる。実施例10に見られる通り、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)pp65抗原コンジュゲート型VLPを用いて、この結果は、ヒト健常ドナーCMV pp65特異性CD8+ T細胞にも拡張された。
コンジュゲート型VLPへの暴露後にヒト腫瘍で処置されたマウスの生存率
免疫不全マウスに、MHCクラス1 HLA-A2を過剰発現するヒト腫瘍細胞を注射する。例としては、PC-3、HCT112、およびMDA-MB231、が挙げられる。同時に、マウスに、以下のエピトープ(以下の表5)の1つを含む融合タンパク質にコンジュゲートされたコンジュゲート型VLPで過去に刺激されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)(106細胞)を注射する:
コンジュゲート型VLP免疫リダイレクション特性はフリン切断に依存的である
腫瘍特異性は、一部には、腫瘍細胞上のフリンの存在増加が原因である。フリン切断部位(cite)を含有する融合タンパク質にコンジュゲートされたコンジュゲート型VLPの特異性を確認するために、2種の実験を実行する。最初の実験では、フリン切断部位を有しないVLPを、作製する。細胞障害性アッセイをその後実行して、フリン切断部位なしに、ペプチドは腫瘍細胞にロードされ得ないことを実証する。ルシフェラーゼ遺伝子(B16-lucおよびID8-luc)を過剰発現するネズミB16(黒色腫/皮膚)およびID8(卵巣)腫瘍細胞を、培養で生育させる。細胞をその後、(1)E7ペプチド(1μg/ml、1ng/mL);(2)HPV16 E7(フリン切断配列が欠如)コンジュゲート型VLP(2.5μg/mL、0.025μg/mL);または(3)非コンジュゲート型(対照、2.5μg/mL)VLPで処置する。細胞をその後、洗浄し、様々なE:T比(エフェクタ:標的比)でCD8+ HPV16 E7特異性T細胞と共培養する。細胞生存能力をその後、ルシフェラーゼの検出により測定する。低減したルシフェラーゼ活性は、より大きな免疫リダイレクション、つまりより大きな細胞障害性を示す。
腫瘍リチャレンジ実験
記載されたコンジュゲート型VLPにより原発腫瘍を過去に治癒されたマウスの、腫瘍リチャレンジを生き残る能力を評定する。コンジュゲート型VLPによる腫瘍の処置で生存しているマウス(n=20)を、最後の腫瘍の消失後4週間目に同じ腫瘍(1×105の生きた細胞)でリチャレンジする。腫瘍またはコンジュゲート型VLPのどちらかに暴露されていないナイーブマウスの群(n=20)に、対照として同じ腫瘍を注射する。処置マウス3匹およびナイーブマウス3匹をその後、VLP治療前、VLP治療後、およびリチャレンジ後に殺処分する。腫瘍および脾臓をその後、ImmunoSEQアッセイ(Adaptive Biotechnologies Corp.、ワシントン州シアトル所在)によるTCRβハイスループットシーケンシングのために調製する。コンジュゲート型VLPにより原発腫瘍を過去に治癒されたマウスは、二次的なリチャレンジへの抵抗性を呈すると予測され、コンジュゲート型VLP方策が腫瘍再発に対する防御システムの免疫応答を誘導できることを示す。VLP治療前、VLP治療後、およびリチャレンジ後などの、様々な段階でのマウスの異なるTCRクローンプロファイルを、観察する。
Claims (82)
- (a)癌細胞を結合するカプシドタンパク質と;
(b)少なくともi)腫瘍環境中でプロテアーゼにより切断される切断ペプチド配列、およびii)少なくとも1種のリコールタンパク質配列を含む融合タンパク質であって、前記リコールタンパク質配列が、腫瘍細胞上のMHCクラス1分子により結合され得るエピトープである配列を有するタンパク質またはその断片をコードしかつそれにより対象において既存のT細胞を動員し、前記切断配列が、前記カプシドタンパク質にコンジュゲートされる、融合タンパク質
を含む、コンジュゲート型ウイルス様粒子(「VLP」)。 - 前記カプシドタンパク質が、パピローマウイルス由来である、請求項1に記載のVLP。
- 前記パピローマウイルスが、L1タンパク質を含む、請求項2に記載のVLP。
- 前記エピトープが、病原体由来である、請求項1に記載のVLP。
- 少なくとも1種のさらなるリコールタンパク質を含む前記融合タンパク質を含むか、またはそれぞれが異なるリコールタンパク質配列を含む少なくとも2種の融合タンパク質を含む、請求項1に記載のVLP。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、同じ病原体の異なるT細胞エピトープ由来である、請求項5に記載のVLP。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、異なる病原体由来である、請求項5に記載のVLP。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項4に記載のVLP。
- 前記エピトープが、ヒトワクチンであるかまたはヒトワクチン由来である、請求項1に記載のVLP。
- 前記ヒトワクチンが、早期小児ワクチンである、請求項9に記載のVLP。
- 前記融合タンパク質が、ジスルフィドリンケージ(linkage)、マレイミドリンケージ、またはアミドリンケージを介して前記カプシドタンパク質のシステイン、リシン、またはアルギニンにコンジュゲートされる、請求項1に記載のVLP。
- 前記カプシドタンパク質および前記融合タンパク質が、1つの融合タンパク質として隣接して発現される、請求項1に記載のVLP。
- 前記ワクチンが、病原体に対するワクチンである、請求項9に記載のVLP。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項13に記載のVLP。
- 前記ワクチンが、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、風疹、肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルスもしくはB型肝炎ウイルスもしくはC型肝炎ウイルス、インフルエンザA型もしくはB型ウイルス、はしかウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、バリオラ(天然痘)ウイルス、狂犬病ウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、ジカウイルス、サイトメガロウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスへの免疫性を誘発する、請求項13に記載のVLP。
- 前記ワクチンが、バクテリアへの免疫性を誘発し、かつ前記バクテリアが、ボルデテラ・パータシス、クロストリジウム・テタニ、クラミジア・トラコマティス、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザ、髄膜炎菌、例えば、ACWY型髄膜炎菌、ニューモコッカス、ビブリオ・コレラ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、腸チフス、大腸菌、サルモネラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リケッチア、トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum pallidum)、A群もしくはB群ストレプトコッカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、バシラス・アントラシス、クロストリジウム・ボツリナム、またはエルシニア菌である、請求項15に記載のVLP。
- 前記寄生虫が、エントアメーバ・ヒストリティカ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリキネラ、例えばトリキネラ・スピラリス、トリコモナス、例えば、トリコモナス・バギナリス、トリパノソーマ、例えばトリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセ、トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ、トリパノソーマ・クルジ、プラスモジウム、例えば、プラスモジウム・ファルシパルム、プラスモジウム・ビバックス、またはプラスモジウム・マラリアである、請求項14に記載のVLP。
- 前記VLPが、前記対象において総CD8+ T細胞のベースラインを超える少なくとも2倍の閾値でT細胞応答を誘発できる、請求項1に記載のVLP。
- 前記CD8+ T細胞が、CD69+細胞を含む、請求項18に記載のVLP。
- 前記カプシドタンパク質が、ヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を選択的に結合する、請求項1に記載のVLP。
- コンジュゲート型ウイルス様粒子(VLP)の医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象において癌を処置する方法であって、前記コンジュゲート型VLPが、
(a)癌細胞を結合するカプシドタンパク質と;
(b)少なくともi)腫瘍環境中でプロテアーゼにより切断される切断ペプチド配列、およびii)少なくとも1種のリコールタンパク質配列を含む融合タンパク質であって、前記リコールタンパク質配列が、腫瘍細胞上のMHCクラス1分子により結合され得るエピトープである配列を有するタンパク質またはその断片をコードしかつそれにより対象において既存のT細胞を動員し、前記切断配列が、前記カプシドタンパク質にコンジュゲートされる、融合タンパク質
を含む、方法。 - 前記カプシドタンパク質が、パピローマウイルス由来である、請求項21に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、L1タンパク質を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質が、病原体のエピトープを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記VLPが、少なくとも1種のさらなるリコールタンパク質を含む前記融合タンパク質を含むか、または前記VLPが、それぞれが異なるリコールタンパク質配列を含む少なくとも2種の融合タンパク質を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、同じ病原体の異なるT細胞エピトープ由来である、請求項25に記載の方法。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、異なる病原体由来である、請求項25に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項24に記載の方法。
- 前記エピトープが、ヒトワクチンであるかまたはヒトワクチン由来である、請求項21に記載の方法。
- 前記ヒトワクチンが、早期小児ワクチンである、請求項29に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ジスルフィドリンケージ、マレイミドリンケージ、またはアミドリンケージを介して前記カプシドタンパク質のシステイン、リシン、またはアルギニンにコンジュゲートされる、請求項21に記載の方法。
- 前記カプシドタンパク質および前記融合タンパク質が、1つの融合タンパク質として隣接して発現される、請求項21に記載の方法。
- 前記ワクチンが、病原体に対するワクチンである、請求項29に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項33に記載の方法。
- 前記ワクチンが、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、風疹、肝炎ウイルス、例えばA型肝炎ウイルス、もしくはB型肝炎ウイルス、もしくはC型肝炎ウイルス、インフルエンザA型もしくはB型ウイルス、はしかウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、バリオラ(天然痘)ウイルス、狂犬病ウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、ジカウイルス、サイトメガロウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスへの免疫性を誘発する、請求項33に記載の方法。
- 前記ワクチンが、バクテリアへの免疫性を誘発し、かつ前記バクテリアが、ボルデテラ・パータシス、クロストリジウム・テタニ、クラミジア・トラコマティス、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザ、髄膜炎菌、例えばACWY型髄膜炎菌、ニューモコッカス、ビブリオ・コレラ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、腸チフス、大腸菌、サルモネラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リケッチア、トレポネーマ・パリダム、A群もしくはB群ストレプトコッカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、バシラス・アントラシス、クロストリジウム・ボツリナム、またはエルシニア菌である、請求項35に記載の方法。
- 前記寄生虫が、エントアメーバ・ヒストリティカ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリキネラ、例えばトリキネラ・スピラリス、トリコモナス、例えば、トリコモナス・バギナリス、トリパノソーマ、例えばトリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセ、トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ、トリパノソーマ・クルジ、プラスモジウム、例えば、プラスモジウム・ファルシパルム、プラスモジウム・ビバックス、またはプラスモジウム・マラリアである、請求項34に記載の方法。
- 前記VLPが、前記対象において総CD8+ T細胞のベースラインを超える少なくとも2倍の閾値でT細胞応答を誘発できる、請求項21に記載の方法。
- 前記CD8+ T細胞が、CD69+細胞を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記カプシドタンパク質が、ヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を選択的に結合する、請求項21に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質の第二の用量を投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質の前記第二の投与が、コンジュゲート型VLPとして送達される、請求項41に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質の前記第二の投与が、ワクチンとして送達される、請求項41に記載の方法。
- 前記リコールの前記第二の投与が、アジュバント中の単離されたタンパク質としてである、請求項41に記載の方法。
- 対象において疾患または病気を処置する方法であって、コンジュゲート型ウイルス様粒子(VLP)の薬学的有効量を前記対象に投与することを含み、前記コンジュゲート型VLPを投与することが、
i.既存の免疫応答の存在を前記対象において検出すること;
ii.前記対象への投与のための前記コンジュゲート型VLPを調製することであって、前記コンジュゲート型VLPが、
(a)癌細胞を結合するカプシドタンパク質と;
(b)少なくともi)腫瘍環境中でプロテアーゼにより切断される切断ペプチド配列、およびii)少なくとも1種のリコールタンパク質配列、を含む融合タンパク質であって、
前記リコールタンパク質配列が、腫瘍細胞上のMHCクラス1分子により結合され得るエピトープである配列を有するタンパク質またはその断片をコードしかつそれにより対象において既存のT細胞を動員し、
前記切断配列が、前記カプシドタンパク質にコンジュゲートされ、かつ
前記T細胞エピトープが、前記対象における既存の免疫応答に基づいてT細胞応答を誘発するものである、融合タンパク質
を含む、調製すること
を含む、方法。 - 前記カプシドタンパク質が、パピローマウイルス由来である、請求項45に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、L1タンパク質を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質が、病原体のエピトープを含む、請求項45に記載の方法。
- 前記VLPが、少なくとも1種のさらなるリコールタンパク質を含む前記融合タンパク質を含むか、または前記VLPが、それぞれが異なるリコールタンパク質配列を含む少なくとも2種の融合タンパク質を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、同じ病原体の異なるT細胞エピトープ由来である、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも2種のリコールタンパク質配列が、異なる病原体由来である、請求項49に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項48に記載の方法。
- 前記エピトープが、ヒトワクチンであるかまたはひとワクチン由来である、請求項45に記載の方法。
- 前記ヒトワクチンが、早期小児ワクチンである、請求項53に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ジスルフィドリンケージ、マレイミドリンケージ、またはアミドリンケージを介して前記カプシドタンパク質のシステイン、リシン、またはアルギニンにコンジュゲートされる、請求項45に記載の方法。
- 前記カプシドタンパク質および前記融合タンパク質が、1つの融合タンパク質として隣接して発現される、請求項45に記載の方法。
- 前記ワクチンが、病原体に対するワクチンである、請求項53に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、バクテリア、真菌、または寄生虫である、請求項57に記載の方法。
- 前記ワクチンが、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、風疹、肝炎ウイルス、例えばA型肝炎ウイルス、もしくはB型肝炎ウイルス、もしくはC型肝炎ウイルス、インフルエンザA型もしくはB型ウイルス、はしかウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、バリオラ(天然痘)ウイルス、狂犬病ウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、ジカウイルス、サイトメガロウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスへの免疫性を誘発する、請求項53に記載の方法。
- 前記ワクチンが、バクテリアへの免疫性を誘発し、かつ前記バクテリアが、ボルデテラ・パータシス、クロストリジウム・テタニ、クラミジア・トラコマティス、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザ、髄膜炎菌、例えば、ACWY型髄膜炎菌、ニューモコッカス、ビブリオ・コレラ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、腸チフス、大腸菌、サルモネラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リケッチア、トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum pallidum)、A群もしくはB群ストレプトコッカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、バシラス・アントラシス、クロストリジウム・ボツリナム、またはエルシニア菌である、請求項53に記載の方法。
- 前記寄生虫が、エントアメーバ・ヒストリティカ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリキネラ、例えばトリキネラ・スピラリス、トリコモナス、例えばトリコモナス・バギナリス、トリパノソーマ、例えば、トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセ、トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ、トリパノソーマ・クルジ、プラスモジウム、例えば、プラスモジウム・ファルシパルム、プラスモジウム・ビバックス、またはプラスモジウム・マラリアである、請求項52に記載の方法。
- 前記VLPが、前記対象において総CD8+ T細胞のベースラインを超える少なくとも2倍の閾値でT細胞応答を誘発できる、請求項45に記載の方法。
- 前記CD8+ T細胞が、CD69+細胞を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記カプシドタンパク質が、ヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を選択的に結合する、請求項45に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質の第二の投与をさらに含む、請求項45に記載の方法。
- 第二の投与の前記リコールタンパク質が、コンジュゲート型VLP中で送達される、請求項47に記載の方法。
- 請求項1に記載のステップ(ii)(b)から選択される前記リコールタンパク質をそれを必要とする対象に投与することをさらに含む、請求項45に記載の方法。
- 前記対象が、前記リコールタンパク質の第二の投与を受ける、請求項46に記載の方法。
- 第二の投与の前記リコールタンパク質が、コンジュゲート型VLP中で送達される、請求項47に記載の方法。
- ブースティングワクチンが、前記対象に送達される、請求項44~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブースティングワクチンが、前記コンジュゲート型VLPの投与後少なくとも2週間目に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記ワクチンが、帯状疱疹ワクチン、Prevenarワクチン、HEPLISA V-Bワクチン、MMR-IIワクチン、Zostavax、またはEnergixである、請求項70に記載の方法。
- 前記ワクチンが、帯状疱疹のためのものである、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも50歳のヒト患者である、請求項73に記載の方法。
- 前記ワクチンが、Prevenarである、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも50歳のヒト患者である、請求項75に記載の方法。
- 前記ワクチンが、HEPLISAV-Bである、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも50歳のヒト患者である、請求項77に記載の方法。
- 前記対象が、CAR-T、治療用ワクチン、チェックポイント阻害薬、腫瘍溶解性ウイルス、ネオアンチゲンワクチン、ネオアジュバント、化学療法、放射線照射、手術で過去に処置されたが、抗腫瘍効果を有しないことが過去に示された、請求項45~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リコールタンパク質が、腫瘍関連抗原でない、請求項44~52のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍の成長、進行、または転移を阻害する、請求項45に記載の方法。
- 前記腫瘍が、小細胞肺癌、肝細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、黒色腫、転移性黒色腫、副腎癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳/CNS癌、乳癌、原発臓器不明の癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍(gist)、妊娠性トロホブラスト疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔および中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、脾辺縁帯リンパ腫、辺縁帯リンパ腫(節外性または節性)、成人の混合細胞型びまん性アグレッシブリンパ腫、成人の大細胞型びまん性アグレッシブリンパ腫、成人の大細胞型免疫芽球性びまん性アグレッシブリンパ腫、成人の小型非切れ込み核細胞性びまん性アグレッシブリンパ腫、もしくは濾胞性リンパ腫、頭頸部癌、子宮内膜もしくは子宮癌腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、膠芽腫、または転移癌である、請求項81に記載の方法。
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