JP2013507933A - Hbvアンチセンス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
5’−LNAn−P−LNAp−P−Nm−P−Nl−P−LNAr−P−LNAq−3’(式1)
(式中、LNAはロックド核酸であり、Pは、式(1)の配列の5’から3’方向に、LNAと隣接するNとの間、又はNと隣接するNとの間、又はNと隣接するLNAとの間、又はLNAと隣接するLNAとの間の、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、H−ホスホネート、又はアルキルホスホネート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、Nは、G、C、A、T、U又はZヌクレオシド単位から選択され、n及びr及びp及びqは、各々独立して、1、2又は3から選択される整数であり、l及びmは、各々独立して、1〜22の整数であり、Zは、イノシン、N7−メチルイノシン、N7−メチルグアニジン、5−メチルウリジン、5−メチル−シチジン、5−フルオロウリジン、5−フルオロチミジン、キサントシン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、7−メチル−7−デアザグアノシン、7−エチル−7−デアザグアノシン、N4−メチルシチジン、N4−エチルシチジンから選択される)
に記載される配列を有するアンチセンスオリゴマー、又はその塩、溶媒和物、水和物、若しくはエステルを提供する。
本発明で使用する用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物若しくは薬物原料、又は核酸オリゴマーを含む薬剤の量を意味する。更に、用語「治療有効量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防又は寛解を改善するか、或いは疾患又は障害の進行速度を低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。
(式中、
xは、0、1又は2であり、
nは、1、2、3、又は4であり、
各R1及びR2は、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)又はスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1及びJ2は、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル又は保護基である)。
5’−LNAn−P−LNAp−P−Nm−P−Nl−P−LNAr−P−LNAq−3’(式1)
(式中、
LNAは、2’−O−Me−4’C結合を有するロックド核酸であり、
Pは、式(1)の配列の5’から3’方向に、LNAと隣接するNとの間、又はNと隣接するNとの間、又はNと隣接するLNAとの間、又はLNAと隣接するLNAとの間の、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、H−ホスホネート、又はアルキルホスホネート結合から選択され、
Nは、G、C、A、T、U又はXヌクレオチド単位から選択され、
n及びr及びp及びqは、各々独立して、1、2又は3から選択される整数であり、
l及びmは、各々独立して、1〜22の整数であり、
Xは、イノシン、N7−メチルイノシン、N7−メチルグアニジン、5−メチルウリジン、5−メチル−チミジン、5−フルオロウリジン、5−フルオロチミジンから選択される)。
LNAモノマー及びオリゴヌクレオチドの合成物は、両方とも参照することによって本明細書に組み込まれる国際特許公開第2007/112754号パンフレットにおいて言及されている方法論及び米国特許出願公開第20090143326号に記載されている方法論を含む公開特許出願及び文献に記載されている通り調製されている。LNA ASOは、本明細書に記載されている通り、例えば、Exigonから購入することができる。
(A)ヒトB型肝炎の結果
実施例1:LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドによる、HepG2 2.2.15細胞におけるB型肝炎ウイルス発現のアンチセンス阻害
Exiqonからロックド核酸オリゴヌクレオチドを購入した。試験したLNAアンチセンスオリゴヌクレオチドは、全長16ヌクレオチドであり、各々4LNA−8nt−4LNAモチーフを有し、且つ8つの連続的に結合された2’−デオキシヌクレオチドを有する中央ヌクレオチド(nt)ギャップセグメントを各々が含んでいた。各16量体ASOにおけるntギャップセグメントは、ウィングセグメントによって両側(5’及び3’)で隣接している。各ASOにおける各ウィングセグメントは、4つの連続的に結合されたヌクレオチドを有する。各ASOにおける各ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、ロックド核酸(LNA)糖修飾を有する。各LNAアンチセンスオリゴヌクレオチド全体にわたって各ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート(P=S)結合であるが、本発明の一部のASOにおける一部のヌクレオチド間結合は、ホスホジエステル結合を含むホスホロチオエート以外の結合であり得ることが想定される。また、所与のASOのLNAモチーフが、4LNA−8nt−4LNAから、より長いか又はより短い合計ヌクレオチド配列を有するLNA−nt−LNAモチーフの他の組合せを含む本発明に記載する他のモチーフまで変化し得ることも本発明の範囲内である。HBsAg、HBeAg及びHBV DNAの濃度を測定することにより判定したときの、ヒト肝芽腫細胞株HepG2.2.15におけるB型肝炎ウイルスの発現を阻害する能力について16量体LNA ASOを評価した。
配列番号4に列挙されたDNA配列及びGENBANKアクセッション番号U95551.1に対して相補的な配列GAGGCATAGCAGCAGG(配列番号:16)を有する、HBVを標的とするLNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、配列番号16として本明細書に組み込む。前記LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドは、4−8−4のLNAモチーフを有する全長16のヌクレオチドであり、ここでは、ASOは、8つの連続的に結合された2’−デオキシヌクレオチドを有する中央ギャップセグメントを有する。ギャップセグメントは、ウィングセグメントによって両側(5’及び3’)で隣接する。各ウィングセグメントは、4つの連続的に結合されたヌクレオチドを有する。各ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、ロックド核酸(LNA)糖修飾を有する。前記LNAアンチセンスオリゴヌクレオチド全体にわたってヌクレオチド間結合は各々ホスホロチオエート(P=S)結合である。前記LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドの各シトシンは、5−メチルシトシンである。HepAD38細胞においてHBV mRNAを減少させる能力について、前記LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを評価した。
HepG2 2.2.15細胞としても知られているTHT1細胞においてHBV mRNAを減少させる能力について、実施例3に記載のLNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを評価した。約24時間の間、エレクトロポレーションを用いて、741nM、2,222nM、6,667nM及び20,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドでこれら細胞をトランスフェクトした。細胞からRNAを単離し、定量リアルタイムPCRによってHBV mRNAレベルを測定した。RIBOGREENによって測定されたときの全RNA含量に従ってHBV mRNAレベルを調整した。未処理細胞と比べたmRNAレベルの阻害割合として表すデータを表4に示す。表4に示すように、LNAアンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的にHBV mRNAレベルを低下させた。
実施例4:トランスジェニックマウスにおけるHBV量低減に対するASOの有効性の評価
HBVトランスジェニックマウス系統1.3.32(公式名称、Tg[HBV 1.3ゲノム]Chi32)を使用して、動物モデルにおけるHBV量の低減に対するアンチセンスオリゴマーの有効性を評価する。トランスジェニックマウスは、細胞病理学的な証拠を全く示すことなく肝臓及び腎臓において高レベルでHBVを複製する。系統1.3.32は、C57BL/6親株に繰り返し戻し交雑することにより繁殖させ、次いで、B10D2マウスと1世代を交配して一代雑種を生成し、記載する全てのアッセイにおいて使用した。マウスは、年齢(6〜10週)、性別(雄)、及び血清中のB型肝炎表面抗原(HBsAg)レベル(Abbott Laboratories,Abbott Park,ILから市販されているキットを使用することにより決定された)が一致している。
ウッドチャック(マーモット)は、ウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)に感染させて、ヒトHBV感染症の多くの態様をモデル化する慢性又は急性感染症を生じさせることができる[Menne S及びCote PJ(2007年)World J Gastroenterol 13,104−124]。新生児をWHV7P1に感染させることにより慢性感染症を確立することができる。ドットブロットサザンハイブリダイゼイションによって血清中のウイルスDNAを測定することができ、ELISAによって血清中のウイルス抗原を測定することができる[Menne Sら(2002年)Intervirology 45,237−250]。
Claims (37)
- 哺乳類細胞又は生物におけるB型肝炎ウイルスDNA及びHBV抗原の量を低減するために使用されるアンチセンスオリゴマーであって、10〜26のヌクレオシド長の連続配列であり、且つ以下の式1:
5’−LNAn−P−LNAp−P−Nm−P−Nl−P−LNAr−P−LNAq−3’(式1)
(式中、
LNAはロックド核酸であり、
Pは、式(1)の配列の5’から3’方向に、LNAと隣接するNとの間、又はNと隣接するNとの間、又はNと隣接するLNAとの間、又はLNAと隣接するLNAとの間の、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、H−ホスホネート、又はアルキルホスホネート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
Nは、G、C、A、T、U又はZヌクレオシド単位から選択され、
n及びr及びp及びqは、各々独立して、1、2又は3から選択される整数であり、
l及びmは、各々独立して、1〜22の整数であり、並びに
Zは、イノシン、N7−メチルイノシン、N7−メチルグアニジン、5−メチルウリジン、5−メチル−シチジン、5−フルオロウリジン、5−フルオロチミジン、キサントシン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、7−メチル−7−デアザグアノシン、7−エチル−7−デアザグアノシン、N4−メチルシチジン、N4−エチルシチジンから選択される)
に記載される配列を含む、前記アンチセンスオリゴマー、又はその塩、溶媒和物、水和物、若しくはエステル。 - オリゴマーのヌクレオシド単位のうちの少なくとも4つがLNA単位であり、連続ヌクレオシド配列のヌクレオシド単位間に存在するヌクレオシド間結合Pのうちの少なくとも2つが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、且つLNAが2’−O−アルキル−4’C結合(式中、アルキルは、置換又は非置換のC1−6アルキルである)を有するロックド核酸単位である、請求項1又は2記載のアンチセンスオリゴマー。
- 連続ヌクレオシド配列のヌクレオチド単位間に存在するヌクレオチド間結合が全てホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、請求項1又は2記載のアンチセンスオリゴマー。
- アンチセンスオリゴマーが配列番号1〜13のいずれか1つに対して本質的に相補的な配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー。
- アンチセンスオリゴマーが配列番号14〜22のいずれか1つの配列を本質的に含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー。
- アンチセンスオリゴマーが配列番号1〜13のいずれか1つに対して本質的に相補的な配列を含み、B型肝炎ウイルスがヒトB型肝炎ウイルスであり、且つ細胞又は生物がヒトである、請求項1〜3のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー。
- n、p、r、及びqが各々独立して1又は2であり、且つl及びmが各々独立して2、3、4、5、又は6である、請求項5記載のアンチセンスオリゴマー。
- n、p、r、及びqが各々独立して1であり、且つl及びmが各々独立して6である、請求項7記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列が配列番号14、16、16、又は20のいずれか1つから更に選択される、請求項5、7、又は8記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- HBV抗原がHBsAgである、請求項1〜9のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー。
- HBV抗原がHBeAgである、請求項1〜9のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー。
- B型肝炎ウイルスが、以下のヒトの地理的な遺伝子型のうちのいずれかから選択される、請求項1〜11のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴマー:A(北西ヨーロッパ、北アメリカ、中央アメリカ)、B(インドネシア、中国、ベトナム)、C(東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム)、D(地中海地域、中東、インド)、E(アフリカ)、F(アメリカ先住民、ポリネシア)、G(アメリカ、フランス)、又はH(中央アメリカ)。
- 哺乳類におけるB型肝炎ウイルス感染症を治療するための医薬製剤であって、有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の核酸オリゴマー、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくはエステルと、薬学上許容可能な希釈剤とを含む、前記医薬製剤。
- 哺乳類におけるB型肝炎ウイルスを治療するための医薬製剤であって、有効量の請求項1〜13のいずれか1項記載の核酸オリゴマー、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくはエステルと、薬学上許容可能な希釈剤とを含む、前記医薬製剤。
- 薬学上許容可能な担体を更に含む、請求項1〜14のいずれか1項記載の哺乳類におけるB型肝炎ウイルス感染症を治療するための医薬製剤。
- B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎ウイルスに関連する病態を有する哺乳類を治療する方法であって、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎ウイルスに関連する病態を治療するために、治療有効量の請求項1〜11のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は請求項13〜15のいずれか1項記載の医薬組成物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類がヒトであり、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎ウイルスに関連する病態がヒトB型肝炎ウイルスに起因するB型肝炎ウイルス感染症である、請求項16記載の方法。
- ヒトB型肝炎ウイルスが、以下のヒトの地理的な遺伝子型のうちのいずれかから選択される、請求項16又は17記載のB型肝炎ウイルス感染症を有する哺乳類を治療する方法:A(北西ヨーロッパ、北アメリカ、中央アメリカ)、B(インドネシア、中国、ベトナム)、C(東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム)、D(地中海地域、中東、インド)、E(アフリカ)、F(アメリカ先住民、ポリネシア)、G(アメリカ、フランス)、又はH(中央アメリカ)。
- 哺乳類がヒトであり、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎ウイルスに関連する病態がヒトB型肝炎ウイルスに関連する病態である、請求項16〜18のいずれか1項記載の方法。
- ヒトB型肝炎ウイルスに関連する病態が、黄疸、肝臓癌、肝炎、肝臓繊維症、肝硬変、肝不全、び慢性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群又は血清肝炎のいずれかから選択される、請求項17〜19のいずれか1項記載の方法。
- 更なる治療剤と組み合わせてアンチセンスオリゴマーを投与することを更に含み、前記アンチセンスオリゴマー及び前記更なる治療剤が、単一の製剤で一緒に投与されるか、又は異なる製剤で別々に投与され、前記核酸オリゴマー及び第2の治療剤の投与が、同時に又は連続して行われる、請求項16〜20のいずれか1項記載の方法。
- 更なる治療剤が、HBV剤、HCV剤、化学療法剤、抗生物質、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症(NSAID)剤、抗真菌剤、駆虫剤、制嘔吐剤、止痢剤、及び免疫抑制剤から選択される、請求項21記載の方法。
- 更なるHBV剤が、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2a及びインターフェロンアルファコン−1(ペグ化及び非ペグ化)、リバビリン、HBV RNA複製阻害剤、第2のアンチセンスオリゴマー、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、ラミブジン(3TC)、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン(LdT)、アデホビル、及びHBV抗体療法(モノクローナル又はポリクローナル)から選択される、請求項22記載の方法。
- 更なるHCV剤が、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2a及びインターフェロンアルファコン−1(ペグ化及び非ペグ化)、リバビリン、HCV RNA複製阻害剤、HCVアンチセンス剤、HCV治療ワクチン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、及びHCVモノクローナル又はポリクローナル抗体療法から選択される、請求項22記載の方法。
- B型肝炎ウイルスに感染している哺乳類におけるHBV DNAの量及び/又はHBV抗原の存在を低減する方法であって、治療前の哺乳類におけるHBV DNAの量及び/又はHBV抗原の存在に比べてB型肝炎ウイルス感染及びB型肝炎抗原を低減するために、治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は有効量の請求項13〜15のいずれか1項記載の医薬組成物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類がヒトであり、且つB型肝炎ウイルスがヒトB型肝炎ウイルスである、請求項25記載の方法。
- ヒトB型肝炎ウイルスが、以下のヒトの地理的な遺伝子型のうちのいずれかから選択される、請求項25又は26記載の方法:A(北西ヨーロッパ、北アメリカ、中央アメリカ)、B(インドネシア、中国、ベトナム)、C(東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム)、D(地中海地域、中東、インド)、E(アフリカ)、F(アメリカ先住民、ポリネシア)、G(アメリカ、フランス)、又はH(中央アメリカ)。
- DNAの量が、アンチセンスオリゴマーの投与前の量と比べて90%減少する、請求項25〜27のいずれか1項記載の方法。
- HBV抗原がHBsAgである、請求項25記載の方法。
- HBV抗原がHBeAgである、請求項25又は26記載の方法。
- HBV抗原の存在が、セロコンバージョンが生じるのに十分な程度低減され、これは、市販のELISA系の現在利用可能な検出限界によって決定したとき、セロコンバージョンの決定因子としてHBeAgをモニタリングする場合、血清HBeAgの欠如及び血清HBeAbの存在として定義され、又はセロコンバージョンの決定因子としてHBsAgをモニタニングする場合、血清HBsAgの欠如として定義される、請求項25〜27又は29〜30のいずれか1項記載の方法。
- 更なる治療剤と組み合わせてアンチセンスオリゴマーを投与することを更に含み、前記アンチセンスオリゴマー及び前記更なる治療剤が、単一の製剤で一緒に投与されるか、又は異なる製剤で別々に投与され、前記核酸オリゴマー及び第2の治療剤の投与が、同時に又は連続して行われる、請求項25記載の方法。
- 更なる治療剤が、HBV剤、HCV剤、化学療法剤、抗生物質、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症(NSAID)剤、抗真菌剤、駆虫剤、制嘔吐剤、止痢剤及び免疫抑制剤から選択される、請求項28記載の方法。
- 更なるHBV剤が、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2a及びインターフェロンアルファコン−1(ペグ化及び非ペグ化)、リバビリン、HBV RNA複製阻害剤、第2のアンチセンスオリゴマー、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、ラミブジン(3TC)、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン(LdT)、アデホビル、及びHBV抗体療法(モノクローナル又はポリクローナル)から選択される、請求項29記載の方法。
- 更なるHCV剤が、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2a及びインターフェロンアルファコン−1(ペグ化及び非ペグ化)、リバビリン、HCV RNA複製阻害剤、HCVアンチセンス剤、HCV治療ワクチン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、及びHCVモノクローナル又はポリクローナル抗体療法から選択される、請求項29記載の方法。
- B型肝炎ウイルスに感染している哺乳類におけるセロコンバージョンを促進する方法であって、
治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は請求項13〜15のいずれか1項記載の医薬組成物をB型肝炎ウイルスに感染している哺乳類に投与する工程と、
哺乳類の血清サンプルにおけるHBeAg及びHBeAbの存在をモニタリングするか、又は哺乳類の血清サンプルにおけるHBsAgの存在をモニタリングする工程であって、その結果、市販のELISA系の現在利用可能な検出限界によって決定したとき、セロコンバージョンの決定因子としてHBeAgをモニタリングする場合は血清サンプル中のHBeAgの欠如及びHBeAbの存在、又はセロコンバージョンの決定因子としてHBsAgをモニタリングする場合は血清サンプル中のHBsAgの欠如が哺乳類におけるセロコンバージョンの指標となる、前記工程と、
を含む、前記方法。 - 投与が、経口、頬側、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、又は気管投与から選択される、請求項16、25、又は36記載の方法。
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