JP2013194043A - トランスフェリン受容体抗体 - Google Patents
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
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Abstract
【解決手段】本明細書に定義する特定のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、本明細書に定義する特定のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを有する、TfRに対する特異に結合する抗体。
【選択図】なし
Description
軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)としてそれぞれ配列番号4〜6、10〜12、16〜18、22〜24、28〜30、34〜36、40〜42、46〜48、52〜54、58〜60、64〜66、70〜72、76〜78、82〜84、又は88〜90の何れかのアミノ酸配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを有する、
癌細胞膜上に特異的に発現するTfRに対する特異的結合性を有する単離された抗体が提供される。
(1)配列番号1の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号2の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号3の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号4の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号5の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号6の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(2)配列番号7の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号8の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号9の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号10の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号11の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号12の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(3)配列番号13の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号14の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号15の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号16の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号17の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号18の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(4)配列番号19の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号20の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号21の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号22の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号23の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号24の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(5)配列番号25の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号26の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号27の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号28の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号29の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号30の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(6)配列番号31の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号32の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号33の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号34の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号35の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号36の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(7)配列番号37の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号38の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号39の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号40の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号41の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号42の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(8)配列番号43の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号44の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号45の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号46の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号47の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号48の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(9)配列番号49の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号50の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号51の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号52の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号53の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号54の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(10)配列番号55の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号56の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号57の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号58の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号59の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号60の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(11)配列番号61の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号62の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号63の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号64の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号65の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号66の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(12)配列番号67の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号68の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号69の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号70の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号71の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号72の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(13)配列番号73の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号74の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号75の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号76の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号77の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号78の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(14)配列番号79の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号80の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号81の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号82の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号83の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号84の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(15)配列番号85の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号86の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号87の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号88の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号89の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号90の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
好ましくは、上記抗体に、細胞傷害性物質が結合している。
好ましくは、細胞傷害性物質は薬剤、トキシン、又は放射性物質である。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、抗がん剤として使用される。
好ましくは、血液がんが成人T細胞白血病(ATL)である。
好ましくは、固形がんが肺がん、大腸がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、前立腺がん、肝がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、皮膚がんである。
本発明の抗体は、TfRに対する特異的に結合する抗体である。
各サンプル抗体と細胞との接触操作は適当な溶液中で行われる。その際、サンプル抗体の特性に影響を与えることなく、且つ細胞に損傷を与えない条件に設定することが好ましい。例えば、当該細胞の生存・増殖に適した培養液中、リン酸系やクエン酸系バッファー中、生理食塩水中などにおいて、20℃〜40℃(好ましくは30℃〜37℃)の温度条件下、30分〜1時間、細胞とサンプル抗体とを共存させる。この間、溶液を撹拌することにしてもよい。尚、信頼性の高いデータが得られるよう、各サンプル抗体と細胞とを接触させる際の条件は原則として統一する。
選抜した抗体(以下、「選抜抗体」)についての抗原の同定は、免疫沈降試験、ウエスタンブロット、アフィニティークロマトグラフィー、プロテオミクスの手法(電気泳動、質量分析、ゲノムデータベース検索、バイオインフォマティックスによる分析)、及び、対応遺伝子の発現解析、等の方法を利用して行うことができる。この中でも質量分析を基盤技術とするプロテオミクスの手法による方法は未知抗原の同定に適したものであり、本発明の方法において採用する同定法として好ましい。尚、これらの方法は互いに排他的なものではなく、必要に応じて二つ以上を組み合わせて用いることができる。
質量分析とは、タンパク質やペプチド等の試料から生成させたイオンを質量/電荷(m/z)に従い分離した後、その強度を測定することにより、試料の質量を決定する方法である。ESI法(Electro Spray Ionization:エレクトロスプレーイオン化法)やMALDI法(Matrix Assisted Laser Deporption Ionization:マトリックス支援レーザー脱離イオン化法)などソフトイオン化法が開発されたことによって、タンパク質やペプチド等の生体試料の解析に質量分析が汎用されるようになった。
一方、免疫沈降試験やウエスタンブロット法、アフィニティークロマトグラフィーなどは、選抜抗体が既知抗原を認識していると予想される場合に有効な方法である。これらの方法では選抜抗体と既知抗原との反応性が調べられる。即ち、免疫沈降試験においては選抜抗体と特定の既知抗原が免疫沈降物を形成するか否かが調べられ、免疫沈降物を形成する場合には当該既知抗原が選抜抗体の抗原であると判断される。一方、ウエスタンブロット法ではPVDF膜等に転写した抗原タンパク質を選抜抗体が認識するか否かが調べられる。また、アフィニティークロマトグラフィーでは特定の既知抗原を担持させたカラムへの選択抗体の吸着性が調べられ、吸着性の有無又はその程度による判断が行われる。また、免疫沈降試験やウエスタンブロット法、アフィニティークロマトグラフィー等の操作法は常法に従えばよい。
以上の確認試験によって、同定抗原と各抗体との間に特異的反応性が認められた場合、上記の推定に間違いがないと判断する。
患者由来の細胞又は組織との反応性は、免疫組織化学的染色法、免疫沈降法、フローサイトメトリー解析、ウエスタンブロット、ELISA法などを利用して検出・評価することができる。これらの方法は互いに排他的なものではなく、必要に応じて二つ以上を組み合わせて用いることができる。この中でも免疫組織化学的染色法を採用することが好ましい。免疫組織化学的染色法によれば迅速で感度のよい検出が可能である。また、操作も比較的簡便である。
生体組織の免疫組織化学的染色は一般に以下の手順(a)〜(j)で実施される。尚、生体組織の免疫組織化学的染色法については様々な文献及び成書を参照することができる(例えば、「酵素抗体法、改訂第3版」、渡辺慶一、中根一穂編集、学際企画)。
外科的に生体より採取した組織をホルマリンやパラフォルムアルデヒド、無水エチルアルコール等によって固定する。その後パラフィン包埋する。一般にアルコールで脱水した後キシレンで処理し、最後にパラフィンで包埋する。パラフィンで包埋された標本を所望の厚さ(例えば3〜5μm厚)に薄切し、スライドガラス上に伸展させる。尚、パラフィン包埋標本に代えてアルコール固定標本、乾燥封入した標本、凍結標本などを用いる場合もある。
(b)脱パラフィン
一般にキシレン、アルコール、及び精製水で順に処理する。
(c)前処理(抗原賦活)
必要に応じて抗原賦活のために酵素処理、加熱処理及び/又は加圧処理等を行う。
(d)内因性ペルオキシダーゼ除去
染色の際の標識物質としてペルオキシダーゼを使用する場合、過酸化水素水で処理して内因性ペルオキシダーゼ活性を除去しておく。
(e)非特異的反応阻害
切片をウシ血清アルブミン溶液(例えば1%溶液)で数分から数十分程度処理して非特異的反応を阻害する。尚、ウシ血清アルブミンを含有させた抗体溶液を使用して次の一次抗体反応を行うこととし、この工程を省略してもよい。
(f)一次抗体反応
適当な濃度に希釈した抗体をスライドガラス上の切片に滴下し、その後数十分〜数時間反応させる。反応終了後、リン酸緩衝液など適当な緩衝液で洗浄する。
(g)標識試薬の添加
標識物質としてペルオキシダーゼが頻用される。ペルオキシダーゼを結合させた2次抗体をスライドガラス上の切片に滴下し、その後数十分〜数時間反応させる。反応終了後、リン酸緩衝液など適当な緩衝液で洗浄する。
(h)発色反応
トリス緩衝液にDAB(3,3'-diaminobenzidine)を溶解する。続いて過酸化水素水を添加する。このようにして調製した発色用溶液を数分間(例えば5分間)切片に浸透させ、発色させる。発色後、切片を水道水で十分に洗浄し、DABを除去する。
(i)核染色
マイヤーのヘマトキシリンを数秒〜数十秒反応させて核染色を行う。流水で洗浄し色出しする(通常、数分間)。
(j)脱水、透徹、封入
アルコールで脱水した後、キシレンで透徹処理し、最後に合成樹脂やグリセリン、ゴムシロップなどで封入する。
ここで、同じ臓器の癌であっても患者によって病態(悪性度)が大きく異なることがある。この病態の相違には、特定の抗原の発現態様が関与すると予想される。一方、この態様の方法で得られる抗体セットは、典型的には、認識する抗原のレベルでは差はないが、エピトープのレベルで互いに異なる抗体の集合からなる。即ち、認識するエピトープが異なる複数の抗体を含む抗体セットである。このような抗体セットは、抗原の発現態様を多面的に検出ないし評価することを可能にするものであり、例えば癌等における特定の病態の検出や悪性度の判定に有用である。尚、抗体グループ内の各抗体の間で特異性(交差反応性)等を比較し、最も優れた特性を有する抗体を最終的に選択することにしてもよい。
本明細書では必要に応じて、慣習に従い以下の略号(括弧内)を使用する。
重鎖(H鎖)、軽鎖(L鎖)、重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、相補性決定領域(CDR)、第1相補性決定領域(CDR1)、第2相補性決定領域(CDR2)、第3相補性決定領域(CDR3)重鎖の第1相補性決定領域(VH CDR1)、重鎖の第2相補性決定領域(VH CDR2)、重鎖の第3相補性決定領域(VH CDR3)軽鎖の第1相補性決定領域(VL CDR1)、軽鎖の第2相補性決定領域(VL CDR2)、軽鎖の第3相補性決定領域(VL CDR3)
尚、本発明の抗体の各用途については以下に詳述される。
本発明によれば、本発明の抗体を用いて癌の検査を行うことができる。
ステップ(1):生体から分離された被検細胞を用意するステップ。
ステップ(2):被検細胞を対象としてTFR抗原を検出するステップ。
1. ステップ(1)では対象(被検者、生体)から分離された細胞を用意する。患者に限らず、健常者をここでの対象とすることもできる。例えば、バイオプシー(生検)で採取した、対象の組織の一部を被検細胞として本発明の方法に供することができる。
本発明によれば、TfRを標的として利用することで、癌細胞特異的に作用し傷害することが可能な薬剤(癌治療剤)及びそれを用いた治療方法が提供される。本発明の薬剤の一態様では、抗TfR抗体が有効成分として含有される。本発明の薬剤の好ましい一態様では、ADCC活性を有する抗TFR抗体が有効成分として含有される。この態様の薬剤では、ADCC活性を利用した細胞障害によって治療効果を得ることができる。ADCC活性を有する抗TFR抗体として、後述の実施例に示す抗体(TFRに対する特異的結合性及びADCC活性を維持する限りにおいて一部改変したものであってもよい)、又はこれを基に構築されたタイプの異なる抗体(例えばIgG型)を用いることができる。この抗体はTFRに対する特異的結合性とADCC活性を併せ持つ。従って、TFRを発現する癌細胞に特異的に結合し、その後ADCC活性を発揮し、癌細胞に傷害を与えることが可能である。この態様の薬剤の標的癌細胞は特に限定されないが、例えば肺がん、大腸がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、前立腺がん、肝がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、皮膚がん、血液がんであるATL細胞を標的とすることができる。
(1)癌細胞に結合するファージ抗体のスクリーニング(肝癌細胞株HepG2)
まずHepG2細胞を15cm デイッシュで培養し、それを2mg/ml collagenase I(Gibco BRL)/cell dissociation buffer(Gibco BRL)でデイッシュから解離させた。それを冷却したPBSで洗い、4x107を使用した。これに1x1013cfuのヒト抗体ファージライブラリー(特開2005−185281号公報、WO2008/007648号公報、WO2006/090750号公報を参照)を混ぜ、反応液の終濃度を1%BSA-0.1%NaN3/MEM、容積1.6mlとし、4℃にて4時間ゆっくり回転させて反応させた。反応終了後、反応液を二つに分け、それぞれを0.6mlの有機溶液(dibutyl phtalate cycloheximide 9:1)の上に重層し、マイクロ遠心機にて3000rpmの遠心力を2分間作用させ、細胞をチューブの底に沈降させた。それぞれのチューブについて、溶液を捨て、細胞を0.7mlの1%BSA/MEMで懸濁、0.7mlの有機溶媒の上に重層して遠心した。この操作をもう一度繰り返したのち、溶液を捨て、細胞を0.3mlのPBSで懸濁、液体窒素で凍結し、37℃で融解した。
スクリーニングによって得られた大腸菌を希釈して、100μg/mlのampicillinの入った普通寒天培地に蒔き、得られるコロニーをピックアップして2xYTGA培地にて30℃通夜培養、クラボウのPI-50にてDNAを抽出、dideoxy法で塩基配列を決定した。また、この通夜培養0.05mlを1.2mlの2xYTAI(2xYT, 200μg/ml ampicillin sulfate,0.5mM IPTG)に植えて30℃にて通夜培養、マイクロ遠心機にて15000rpm 5分間遠心して上清をとった。
上記(2)により抗体の発現の確認されたファージ1012種類に関して、既存法によりDNA配列を解析し、欠損領域を保持する不完全な抗体や配列が重複する抗体を排除し、独立した抗体配列を持つファージ抗体を410個を選別した。
(1)TfR分泌細胞の調整
癌細胞#MIAPaCa2, SKOv3(TfR高発現株)より、常法によりTfR 細胞外ドメインのcDNAを調整したのち、 pCMV-Script(クロンテク社製)に挿入、TfR発現ベクターを作成した。この発現ベクターを細胞株#293T へ導入しTfRを分泌する発現細胞を作成した。
TfR分泌細胞より得られたTfR抗原を用いて下記の要領でELISAによる結合活性評価を行った。Maxisorp immuno moduleに抗原を感作させた。具体的には10μg/mlの濃度で 50μl/well 37℃で2時間反応させた。その後、上清を捨て、ブロッキング操作に入った。具体的にはBlocking液(5% スキムミルク / 0.05% NaN3 / PBS) 200μl/well 37℃で2時間反応させた。その後ブロッキング溶液を除き、リン酸バッファーで1回洗った。その後、一次抗体として上記にあるサンプル抗体の発現培養上清100μl/well 37℃で1時間反応させた。その後上清を除き、リン酸バッファーで5回洗った。次に二次抗体としてRabbit anti-cp3ポリクローナルをPBS/0.05%Tween20で5000倍希釈したものを100μl/well 37℃で1時間反応さえて上清を除き、リン酸バッファーで5回洗った。次に二次抗体として anti-rabbit IgG(H+L)-HRPをPBS/0.05%Tween20で2000倍希釈したものを100μl/well 37℃で1時間反応させた。その後上清を除き、リン酸バッファーで5回洗った。その後、発色試薬として OPD in 0.1Mクエン酸リン酸Buffer pH5.1 0.01%H2O2 100μl/wellで加え室温で5分反応させた。その後 2N H2SO4 100μl/well で加えて発色反応を停止した。その後、SPECTRAmax 340PC(Molecular Devices)にて492nmの吸光度を測定した。
実施例2で得られたファージ抗体1863種類を、ELISA系で評価した結果、下記15種類の独立した配列を保持する抗体がヒトTfRに特異的反応性を示すことが確認された。各抗体クローンのアミノ酸配列は次の通りである。
(1)Tfr001抗体
VH CDR1:配列番号1、VH CDR2:配列番号2、VH CDR3:配列番号3
VL CDR1:配列番号4、VL CDR2:配列番号5、VL CDR3:配列番号6
(2)Tfr002抗体
VH CDR1:配列番号7、VH CDR2:配列番号8、VH CDR3:配列番号9
VL CDR1:配列番号10、VL CDR2:配列番号11、VL CDR3:配列番号12
(3)Tfr003抗体
VH CDR1:配列番号13、VH CDR2:配列番号14、VH CDR3:配列番号15
VL CDR1:配列番号16、VL CDR2:配列番号17、VL CDR3:配列番号18
(4)Tfr004抗体
VH CDR1:配列番号19、VH CDR2:配列番号20、VH CDR3:配列番号21
VL CDR1:配列番号22、VL CDR2:配列番号23、VL CDR3:配列番号24
(5)Tfr005抗体
VH CDR1:配列番号25、VH CDR2:配列番号26、VH CDR3:配列番号27
VL CDR1:配列番号28、VL CDR2:配列番号29、VL CDR3:配列番号30
VH CDR1:配列番号31、VH CDR2:配列番号32、VH CDR3:配列番号33
VL CDR1:配列番号34、VL CDR2:配列番号35、VL CDR3:配列番号36
(7)Tfr007抗体
VH CDR1:配列番号37、VH CDR2:配列番号38、VH CDR3:配列番号39
VL CDR1:配列番号40、VL CDR2:配列番号41、VL CDR3:配列番号42
(8)Tfr008抗体
VH CDR1:配列番号43、VH CDR2:配列番号44、VH CDR3:配列番号45
VL CDR1:配列番号46、VL CDR2:配列番号47、VL CDR3:配列番号48
(9)Tfr009抗体
VH CDR1:配列番号49、VH CDR2:配列番号50、VH CDR3:配列番号51
VL CDR1:配列番号52、VL CDR2:配列番号53、VL CDR3:配列番号54
(10)Tfr010抗体
VH CDR1:配列番号55、VH CDR2:配列番号56、VH CDR3:配列番号57
VL CDR1:配列番号58、VL CDR2:配列番号59、VL CDR3:配列番号60
VH CDR1:配列番号61、VH CDR2:配列番号62、VH CDR3:配列番号63
VL CDR1:配列番号64、VL CDR2:配列番号65、VL CDR3:配列番号66
(12)Tfr012抗体
VH CDR1:配列番号67、VH CDR2:配列番号68、VH CDR3:配列番号69
VL CDR1:配列番号70、VL CDR2:配列番号71、VL CDR3:配列番号72
(13)Tfr013抗体
VH CDR1:配列番号73、VH CDR2:配列番号74、VH CDR3:配列番号75
VL CDR1:配列番号76、VL CDR2:配列番号77、VL CDR3:配列番号78
(9)Tfr014抗体
VH CDR1:配列番号79、VH CDR2:配列番号80、VH CDR3:配列番号81
VL CDR1:配列番号82、VL CDR2:配列番号83、VL CDR3:配列番号84
(15)Tfr015抗体
VH CDR1:配列番号85、VH CDR2:配列番号86、VH CDR3:配列番号87
VL CDR1:配列番号88、VL CDR2:配列番号89、VL CDR3:配列番号90
(1)免疫沈降とウエスタンブロット
実施例2で得られた15種類のファージを大腸菌に感染させ、抗体scFVを発現させたのち、カラム精製により、15種類の抗体を取得した。Glass filterにCNBr-activated Sepharose 4Bを抗体量5mgに対し、膨張後のゲル1mlの割合により抗体を固相した。固相化された抗体(以降、抗体ビーズと表記)約60μl分(溶液として約150μl)を2mlチューブに入れ、そこに4mM biotinを1/10 volume(15μl程)添加した。これに、培養皿0.5枚分のlysate (600μl)と60μlのbiotin液を混合したものを加え、4℃にて撹拌させながら数時間反応させた後、チューブを遠心(5500g,1分, 4℃)し、上清を除いた。これに洗浄用biotin/lysis-T buffer(0.5mM biotin, 0.1%Tween20/PBS)を800μl加え、転倒混和を2、3回行ったのち、チューブを遠心(5500g, 1分, 4℃)し、上清を除いた。この洗浄操作を再度行った後、抗体ビーズに溶出用クエン酸液(50mMクエン酸pH2.5)を30μl加え、撹拌したのち、チューブを遠心(5500g, 1min, 4℃)し、上清を回収した。残った抗体ビーズに再度溶出用クエン酸溶液を30μl加え、撹拌し、チューブを遠心(5500g, 1min, 4℃)し、上清を回収した。この溶出操作をさらに3回繰り返してサンプル溶液を回収し、それに3M Trisを加えて中和した。このサンプルをSDS-PAGEにて泳動し、銀染色にてバンドの確認を行った。このサンプルについては、同時にストレプトアビジン−HRP(Anti-Streptavidin, IgG Fraction, Conjugated to Peroxidase CORTEX biochem 社)を使用したウエスタンブロットを行いビオチン化された膜蛋白のバンドを検出した。
(ゲル内トリプシン消化)
検出された膜蛋白に対応する部分をゲル内でトリプシン消化し、ペプチドを回収した。SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を常法に従い行い、クマシーブリリアントブルーで染色することで得られたバンドを切り出した。これを200mM重炭酸アンモニウム-50%アセトニトリル溶液に浸し、37℃で45分間振盪後、溶液を廃棄して、同じ操作を2回繰り返すことでクマシーブリリアントブルーを除いた。このゲルを減圧乾燥し、それに40mM重炭酸アンモニウム(pH8.1)-10%アセトニトリルに溶かしたトリプシン(20μg/ml)をゲルスライスの単位面積(mm2)あたり4μl加えて、室温で1時間置いて充分に浸潤させた。これに先に加えた量の2.5倍量のトリプシン溶液を加えて、37℃で18時間静置した。これをポアサイズが0.22μmのフィルター付きチューブで濾過して、トリプシンにより抗原が切断されて生じたペプチドを回収した。
ゲル内トリプシン消化により得られた試料を、エレクトロスプレーイオン化方式イオントラップ四重極型質量分析装置につないだHPLCにかけた。HPLCの逆相クロマトグラフィーカラムから、0.1%TFAを含む0%から80%のアセトニトリルの直線濃度勾配変化により、疎水性の違いで順次溶出される各ペプチドをエレクトロスプレー法でイオン化し、各ペプチドの質量及び内部アミノ酸配列を決定した。得られたアミノ酸内部配列のセットを、公開されているTfRアミノ酸配列データベースを用いて検索した。その結果実施例により得られた13個のファージがTfRに結合することが確認された。
単離した各種抗体クローンの各種細胞株に対する反応性を以下の通りFCMで確認した。実験操作は次の通りとした。まず、付着性細胞株については6穴プレート(Falcon 3516)において、ATL由来細胞株などの浮遊細胞株は浮遊培養フラスコ(70ml(スラントネック))において、培地(RPMI-1640:Sigma-Aldrich 社製、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリンーストレプトマイシン溶液)を用い、CO2インキュベーター内、37℃で培養したものを使用した。
(1)切片作製
摘出された組織は5mm×5mm×10mmほどの大きさにし、4℃の4%PFA/0.01%グルタールアルデヒド/0.1Mカコジル酸バッファーに入れ(PFAは和光純薬、グルタールアルデヒドは関東化学、カコジル酸ナトリウムはSIGMA)、電子レンジ(SHARP)を用いてマイクロウェーブ固定した後に、同固定液にて4℃で1時間再固定した。それから10%sucrose/PBSに移し4℃にて4時間浸漬後、15%sucrose/PBSに置換して4℃にて4時間浸漬したのち、20%/sucrose/PBSに置換して4℃にて一晩浸漬させ、OTC compoundにて包埋、ドライアイス・ヘキサン中で急速に凍結した。これを、クリオスタット(Reichert-Jung 2800 FRIGCUT E)にて4μmの厚さに薄切し,シランコートスライドガラス(MATSUNAMI)に貼り付け、冷風ドライヤーにて30分風乾した。
切片を貼付したスライドガラスは、PBS中で5分間ずつ3回浸漬して親水化した。次に50μl の0.3%H2O2/0.1%NaN3を滴下し、室温にて10分間反応させて内因性ペルオキシダーゼのブロッキングをおこなった後、PBSで5分間ずつ3回洗浄した。そして2%BSA/PBS中で室温で10分間反応させ、非特異反応のブロッキングをした。その後、余分な液を落としたところへファージ抗体サンプル50μlを滴下し,室温にて1時間反応させたのち、PBSで5分間ずつ3回洗浄した。次に、50μlの抗CP3ウサギ抗体5μg/mlを滴下し、室温にて45分間二次抗体反応させたのち、PBSで5分間ずつ3回洗浄した。そして50μlのパーオキシダーゼ標識デキストラン結合抗ウサギイムノグロブリン・ヤギポリクローナル抗体(DAKO)を滴下して、室温にて30分間三次抗体反応を行った。これをPBSで5分間ずつ3回洗浄したのち、50μl のDAB・H2O2発色液を滴下し、褐色に発色後、蒸留水を満たしたバットに移して反応を停止させた。その後10分間水洗したのち、ヘマトキシリンによる核染後,脱水・透徹し、マリノールにて封入し、鏡検した。免疫染色の結果の例を図2に示す。
(IgG型抗体遺伝子の構築)
抗体医薬としての有効性を探るため、一部の抗体をIgG型へ変換した。
まず、scFVcp3型抗体のVH、VL遺伝子を用い、それをIgG1のFc領域と遺伝子の塩基配列内にクローニングする際必要な制限酵素サイトが無いことを確認した。抗体遺伝子を鋳型とし、H鎖とL鎖増幅用プライマーを用い、PCRを行った。増幅産物をIgG1 construction vectorのCMVプロモーター下流へライゲーションし、IgG型抗体遺伝子を含むプラスミドDNAを得た。
プラスミドDNAのCHO-K1細胞へのトランスフェクションにはGenePORTER Reagent( Gene Therapy Systems社:T201007)を使用した。まず、60mm培養皿にCHO-K1細胞が2×104cells/mlになるように、トランスフェクションの前日から準備しておいた(培地はα-MEM(Invitrogen:12561-056)に10%FCS(エキテック社:268-1)添加したものを使用)。
プラスミドDNA 8μgを250μLの血清非含有培地(Serum Free Medium、以下SFMと略す-(Invtrogen:12052-098 CHO-S-SFMII))に溶かし、0.22μmのフィルターにかけた。GenePORTER Reagent 40μLを250μLのSFMに加えた。
細胞をSFM 2mlで2回洗い、プラスミドDNA-GenePORTER mixture (Transfection Medium)を細胞の入ったプレートにゆっくり加え、インキュベーター内、37℃、5時間培養した。
トランスフェクション用培地を吸引し、αMEM 10%FCSで2回洗った後、αMEM 10%FCSを5ml加え、インキュベーター内、37℃、48時間培養した。
Protein G Sepharose 4 Fast Flow(amersham pharmacia biotech:17-0618-01) 1mLをカラムにつめ、5mLのPBSで平衡化した。培養上清をアプライ、流速1滴/2秒で送液し、発現タンパク(IgG)をカラムに結合させた。10mLのPBSを流速1滴/2秒で送液し、非吸着成分を洗浄後、6mLの溶出バッファー(0.2M グリシン-HCl,pH3)を流速1滴/秒で送液、溶出液を1mLずつ1.5mlチューブに回収した。回収チューブにはあらかじめ中和バッファー(3M Tris-HCl)400μLを添加、回収と同時に中和した。溶出液をまとめ750μLまで濃縮、溶液置換(PBS、complete、0.01%NaN3)を行い、SDS−PAGEによって抗体タンパクの濃度を算出した。
(1)ATLモデルにおける抗TfR抗体の抗腫瘍効果
ATL細胞株MT−2細胞を10%FBS添加したRPMI1640培養液で培養した。移植時遠心により細胞を回収し、細胞を5×107/mlになるようにRPMI1640に懸濁した。NOG/Jicマウス(メス、7週齢、動物実験中央研究所)の右腹側部皮下に上記の細胞懸濁液100μlを移植した。移植後、週二回ノギスにより腫瘍径を測定し、腫瘍平均体積が120mm3前後に到達した時点で、腫瘍体積に対する無作為化割付により、マウスを2群(n=5)に分けた。抗体投与群にPBSで希釈したTfR006抗体をマウス一匹あたり15mg/kgになるように尾静脈より投与した。陰性コントロール群に0.2mLPBSを尾静脈より投与した。投与は、週2回(3日または4日毎)、合計6回行った。投与後も同様に週2回ノギスによる腫瘍径の測定を行い、各群の腫瘍体積を求めた。抗腫瘍効果の判定は最終測定日の腫瘍体積について、PBS群をコントロールとしたパラメトリックDunnet多重比較検定により判定した。
腫瘍体積は下式にて算出した。
腫瘍体積=(短径)2 × 長径 × 0.5
腫瘍体積の平均値の経時的変化を図3に示す。図に示したように、TfR006抗体はATLモデルにおいて強い腫瘍縮小効果を示した。
膵臓癌由来細胞株PK−45をPRPMI1640+10%FBSで培養した。移植時0.25%トリプシンにより細胞をプレートから剥がし、PBSで一回洗浄した後、RPMI1640に懸濁した。SCIDマウス(メス、7週齢、日本クレア)の右腹側部皮下に5×106個/マウスとなるように細胞懸濁液200μl/匹で移植した。移植後、ノギスによる毎日腫瘍径を測定し、下記の式により体積を求めた。腫瘍平均体積が150mm3以上に至る時点で、群分けソフト(EXSASversion7.6 シーエーシ)によりマウスを二群(n=5)に分けた。抗体投与群にPBSで希釈したTfR006抗体をマウス一匹あたり15mg/kgになるように尾静脈より投与した。陰性コントロール群に0.2mLPBSを尾静脈より投与した。投与は、週2回(3日または4日毎)、合計6回行った。投与後週2回ノギスによる腫瘍径の測定を行い、各群の腫瘍体積を求めた。抗腫瘍効果の判定は最終測定日の腫瘍体積について、PBS群をコントロールとしたパラメトリックDunnet多重比較検定により判定した。腫瘍体積は下式にて算出した。
腫瘍体積=(短径)2 × 長径 × 0.5
腫瘍体積の平均値の経時的変化を図4に示す。図に示したように、膵臓がんゼノグラフトモデルにおいて、抗体の投与群は腫瘍増殖の抑制が認められた。この結果から、TfR006抗体はTfR陽性発現癌細胞の増殖に対する強い抑制効果を示唆した。
Claims (10)
- 重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)としてそれぞれ配列番号1〜3、7〜9、13〜15、19〜21、25〜27、31〜33、37〜39、43〜45、49〜51、55〜57、61〜63、67〜69、73〜75、79〜81、又は85〜87の何れかのアミノ酸配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)としてそれぞれ配列番号4〜6、10〜12、16〜18、22〜24、28〜30、34〜36、40〜42、46〜48、52〜54、58〜60、64〜66、70〜72、76〜78、82〜84、又は88〜90の何れかのアミノ酸配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを有する、TfRに対する特異に結合する抗体。 - 下記(1)から(15)から選択される、TfRに対する特異的に結合する抗体。
(1)配列番号1の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号2の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号3の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号4の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号5の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号6の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(2)配列番号7の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号8の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号9の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号10の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号11の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号12の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(3)配列番号13の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号14の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号15の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号16の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号17の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号18の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(4)配列番号19の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号20の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号21の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号22の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号23の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号24の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(5)配列番号25の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号26の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号27の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号28の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号29の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号30の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(6)配列番号31の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号32の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号33の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号34の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号35の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号36の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(7)配列番号37の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号38の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号39の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号40の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号41の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号42の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(8)配列番号43の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号44の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号45の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号46の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号47の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号48の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(9)配列番号49の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号50の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号51の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号52の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号53の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号54の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(10)配列番号55の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号56の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号57の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号58の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号59の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号60の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(11)配列番号61の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号62の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号63の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号64の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号65の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号66の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(12)配列番号67の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号68の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号69の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号70の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号71の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号72の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(13)配列番号73の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号74の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号75の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号76の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号77の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号78の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(14)配列番号79の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号80の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号81の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号82の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号83の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号84の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体;
(15)配列番号85の重鎖第1相補性決定領域(VH CDR1)、配列番号86の重鎖第2相補性決定領域(VH CDR2)、配列番号87の重鎖第3相補性決定領域(VH CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する重鎖可変領域と、配列番号88の軽鎖第1相補性決定領域(VL CDR1)、配列番号89の軽鎖第2相補性決定領域(VL CDR2)、配列番号90の軽鎖第3相補性決定領域(VL CDR3)からなるCDR、又はそれと実質的に同一のCDRを有する軽鎖可変領域とを有する抗体; - ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項1又は2に記載の抗体。
- 請求項1から3の何れか1項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 上記抗体に、細胞傷害性物質が結合している、請求項4に記載の医薬組成物。
- 細胞傷害性物質が薬剤、トキシン、又は放射性物質である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 抗がん剤として使用される、請求項4から6の何れか1項に記載の医薬組成物。
- がんが、血液がんまた固形がんである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 血液がんが成人T細胞白血病(ATL)である請求項7に記載の医薬組成物。
- 固形がんが肺がん、大腸がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、前立腺がん、肝がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、皮膚がんである、請求項7に記載の医薬組成物。
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