JP2013184902A5 - リファキシミン結晶 - Google Patents
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Description
本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶又は混晶と、薬理学的に許容される担体成分とを含んでいる。また、本発明は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶又は混晶を含む抗菌剤を包含する。さらに、上記回折ピークで特徴付けられる結晶又は混晶は、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するために適している。
冷却法によりリファキシミンを結晶化（又は晶析）する場合、冷却終了後の溶液（又は液状混合物）の温度（最低の到達冷却温度）は、例えば、１〜３０℃、好ましくは５〜２５℃程度であってもよい。冷却速度は、例えば、０．０１〜１０℃／分、好ましくは０．０５〜７℃／分、さらに好ましくは０．１〜５℃／分程度であってもよい。
合成例１
機械式撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた三口フラスコに、室温で、脱イオン水１２０ｍＬ、エタノール９６ｍＬ、リファマイシンＯ ６３．５ｇおよび２−アミノ−４−メチルピリジン２７．２ｇを仕込んだ。この溶液を４７±３℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、次いで、２０±３℃に冷却し、脱イオン水９ｍＬとエタノール１２．６ｍＬとアスコルビン酸１．６８ｇと濃塩酸水溶液９．２８ｇとからなる別途調製された混合液を、３０分かけて添加した。添加完了後、内温２０±３℃で３０分間撹拌し、次いで、同じ温度に保ちながら、濃塩酸７．７２ｇをｐＨ２．０になるまで滴下した。滴下完了後、内温２０℃で３０分間撹拌し、次いで、析出物はろ過され、脱イオン水３２ｍＬおよびエタノール２５ｍＬからなる混合溶媒により洗浄して、リファキシミンを得た。
機械式撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた三口フラスコに、室温で、脱イオン水１２０ｍＬ、エタノール９６ｍＬ、リファマイシンＯ ６３．５ｇおよび２−アミノ−４−メチルピリジン２７．２ｇを仕込んだ。この溶液を４７±３℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、次いで、２０±３℃に冷却し、脱イオン水９ｍＬとエタノール１２．６ｍＬとアスコルビン酸１．６８ｇと濃塩酸水溶液９．２８ｇとからなる別途調製された混合液を、３０分かけて添加した。添加完了後、内温２０±３℃で３０分間撹拌し、次いで、同じ温度に保ちながら、濃塩酸７．７２ｇをｐＨ２．０になるまで滴下した。滴下完了後、内温２０℃で３０分間撹拌し、次いで、析出物はろ過され、脱イオン水３２ｍＬおよびエタノール２５ｍＬからなる混合溶媒により洗浄して、リファキシミンを得た。
実施例および比較例で得られた結晶の各物性を評価した結果を表１５〜１６に示す。なお、表１６中、Ａｍはアモルファスを意味する。また、実施例及び比較例で得られた結晶において、崩壊試験第２液中での撹拌時間と各種結晶形の溶解度との関係は図８に示す。
Claims (11)
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、２２．１±０．２°に回折ピークを有するとともに、６．１±０．２°、９．５±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°及び２３．８±０．２°から選択された少なくとも１つの角度に回折ピークを有するリファキシミン結晶。
- ２θで表される回折角度として、６．１±０．２°、７．９±０．２°、８．４±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°、１９．６±０．２°、２１．１±０．２°、２２．１±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有する請求項１記載の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、５．１〜６．１°に２つ以上の回折ピークを有するリファキシミン結晶。
- ２θで表される回折角度として、５．３±０．２°、５．９±０．２°、７．４±０．２°、７．９±０．２°、８．７±０．２°に回折ピークを有する請求項３記載の結晶。
- リファキシミンを水和物の形態で含有している請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
- 水分含量が０．５〜３重量％である請求項５記載の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有する複数のリファキシミン結晶で構成された混晶であって、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を含む混晶。
- リファキシミンと晶析溶媒とを含む溶液を冷却して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化して請求項１〜６のいずれかに記載のリファキシミン結晶を製造する方法であって、前記晶析溶媒が、メタノール又はＣ５−８アルカンを含む溶媒である方法。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の結晶又は混晶と、薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の結晶又は混晶を含む抗菌剤。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するための予防又は治療剤であって、請求項１〜７のいずれかに記載の結晶又は混晶を含む予防又は治療剤。
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