JP2013140030A - 腎がん血中マーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼからなる群から選ばれる、腎がん血中マーカー。画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのガレクチン−1及び/又はガレクチン−3。腎がん処置中及び/又は処置後モニター用の腎がん血中マーカーとしてのα−エノラーゼ。
【選択図】図3
Description
Proteomics 2008, 8(15): 3194-3203.(非特許文献2)においては、腎がん患者から外科的手術によって摘出した腎臓組織のがん部と非がん部とのプロテオーム解析によって、腎がん組織において発現が増減する腎がん関連タンパク質として、ガレクチン1、ガレクチン3及びα−エノラーゼを含む多くのタンパク質が見出されている。
Oncology Reports 2011, 25, 1217-1226.(非特許文献3)においては、大腸がん患者の血液中で有意に高濃度である大腸がんタンパク質として、ガレクチン−1、ガレクチン−3及びガレクチン−4が見出されている。
さらに、奏功率は低いものの、免疫療法が有効であり、近年では分子標的薬の適用も始まったことを考えると、これら免疫療法や化学療法の効果をモニターすることも重要である。また、上記の通り、術後の経過観察も重要である。そこで本発明の更なる目的は、腎がん処置中および処置後の経過観察に実用可能な血中マーカーを提供することにある。
(1)
ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼからなる群から選ばれる、腎がん血中マーカー。
画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのガレクチン−1。
(3)
画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのガレクチン−3。
(4)
画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしての組み合わせられたガレクチン−1及びガレクチン−3。
(5)
画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのα―エノラーゼ。
腎がん処置中及び/又は処置後におけるモニター用の腎がん血中マーカーとしてのα−エノラーゼ。
(7)
酵素標識されたα−エノラーゼ抗体を含む、腎がんマーカー検出キット。
個体由来の採血試料中の、ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼからなる群から選ばれる腎がんマーカーレベルを取得し、前記腎がんマーカーの基準レベルに基づき、前記取得されたマーカーレベルの高低に関する評価を行う工程を含む、採血試料中の腎がんマーカーの分析方法。
上記(8)において、マーカーのレベルとは、基本的には濃度を意味するが、当業者が濃度に準じて用いる他の単位でもよい。
本発明は、腎がんマーカーとしてガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼを提供する。これらは、腎がん患者グループと健常者グループとの間で、採血試料中における有意な濃度差を示すタンパク質である。本発明のタンパク質は、その発見のために調査された腎がん患者グループと健常者グループとの男女比及び年齢が互いに同等である点で、マーカーとしての信頼性が高い。これらのタンパク質は、腎がん患者の採血試料中において有意に高濃度を示す。
本発明の腎がんマーカーは、採血試料中において検出及び分析可能である。従って、本発明の方法においては、採血試料中の腎がんマーカーレベルが分析される。
採血試料は、腎がんマーカーレベルの取得工程に直接供される試料であり、全血、血漿及び血清などが含まれる。採血試料は、個体から採取された全血を、適宜処理することによって調製することができる。採取された全血から採血試料の調製を行う場合に行われる処理としては特に限定されず、臨床学的に許容されるいかなる処理が行われてよい。例えば遠心分離などが行われうる。また、測定工程に供される採血試料は、その調製工程の中途段階又は調製工程の後段階において、適宜冷凍など低温下での保存が行われたものであってよい。なお、本発明において採血試料は、由来元の個体に戻すことなく破棄される。
本発明による採血試料中の腎がんマーカーレベルの分析は、測定レベルと基準レベルとの比較によって行われる。より正確な分析のため、比較される測定レベルと基準レベルとはいずれも、同じ条件(前処理条件や保存条件など)で用意された採血試料に基づくものであることが好ましい。
本発明の方法においては、血液に由来する採血試料中の腎がんマーカーレベルを測定し、腎がんマーカーの測定レベルを得て、腎がんマーカーの測定レベルとその腎がんマーカーの基準レベルとを比較する工程を含む。
基準レベルは、腎がんの病態の判断基準となるレベルである。前述のように、本発明の腎がんマーカーは、腎がん患者グループと健常者グループとの間で、採血試料中における有意な濃度差を示す。従って、適切な基準レベルを設定することで、それらグループを有効に識別することができる。
閾値を設定する手法は、当業者によって適宜選択されるものである。一例として、ROC曲線(受信者動作特性曲線;Receiver Operating Characteristic Curve)分析などが挙げられる。
画像診断前検査用マーカーとして本発明のタンパク質(特に好ましくはガレクチン−1及び/又はガレクチン−3)を用いる場合、その基準レベルは、腎がん患者由来の採血試料と健常者由来の採血試料との区別を行うための判断基準となるものである。具体的には、画像診断前検査用マーカーの基準レベルはその画像診断前検査用マーカーの閾値である。
測定レベルが基準レベルより大きければ、採血試料が由来する個人が腎がんである可能性が高く(すなわち腎がんの疑いが高い)、測定レベルが基準レベルより小さければ、採血試料が由来する個人が健常者である可能性が高い(すなわち腎がんの疑いが低い)と判断することができる。前者の場合、さらに画像診断によって腎がんであることの確認を行うことができる。
腎がん処置中、及び/又は処置後モニター用マーカーとして本発明のタンパク質(具体的にはα−エノラーゼ)を用いる場合、その基準レベルは、腎がん患者由来の採血試料と、腎がんに対する処置が効果的に行われた患者由来の採血試料との区別を行うための判断基準となるものである。具体的には、上述の画像診断前検査用マーカー場合と同様に、基準レベルとして閾値が採用される。
腎がん処置中、及び/又は処置後モニター用として本発明のマーカーが用いられる対象となる個体は、処置前において、血中のマーカーレベルが基準レベルを越えていたものである。腎がんの処置とは、具体的には外科的手術や投薬が挙げられる。本発明のマーカーの用途が処置中におけるモニタリングである場合、当該処置は非外科的治療、具体的には投薬であることが好ましい。本発明のマーカーの用途が処置後におけるモニタリングである場合、当該処置は外科的治療、具体的には手術であることが好ましい。
本発明の腎がんマーカーの測定は、好ましくは、生体特異的親和性に基づく検査によって行われる。生体特異的親和性に基づく検査は、当業者によく知られた方法であり、特に限定されないが、イムノアッセイが好ましい。具体的には、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)(サンドイッチイムノ法、競合法、及び直接吸着法を含む)、免疫沈降法、沈降反応、免疫拡散法、免疫凝集測定、補体結合反応分析、免疫放射定量法、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイなどの、競合及び非競合アッセイ系を含むイムノアッセイが含まれる。イムノアッセイにおいては、採血試料中の腎がんマーカーに結合する抗体を検出する。
腎がんマーカータンパク質の抗体の調製及び標識の具体的なプロトコルは、当業者であれば容易に選択することができるものである。
イムノアッセイのより具体的なプロトコルは、当業者であれば容易に選択することができるものである。
さらに基板又はウェルを洗浄し、マーカータンパク質に結合した標識マーカータンパク質抗体に由来するシグナルを検出する。例えば、抗体が蛍光化合物で標識されている場合は、その標識に由来する蛍光の量を測定することができる。また、抗体が酵素タンパク質で標識されている場合には、酵素タンパク質に対する基質を転化し分解された化合物の化学発色に由来するシグナルを検出することによって測定することができる。
本発明は、標識されたα−エノラーゼ抗体を含む腎がんマーカー検出キットを提供する。標識されたα−エノラーゼ抗体は、蛍光化合物及び酵素からなる群から選ばれる物質によってα−エノラーゼ抗体が標識されたものである。酵素としては、例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ及びβ−ガラクトシダーゼ等が挙げられる。本発明の腎がんマーカー検出キットは、上述の腎がんマーカー分析を行うために用いることができる。
腎がんマーカー検出キットには、更なるアイテムとして、上述のポリクローナル抗α−エノラーゼ抗体及びモノクローナル抗α−エノラーゼ抗体からなる群から選ばれるキャプチャー抗体が含まれてよい。キャプチャー抗体は、上述の濃度で調製された溶液として提供されてもよいし、基板表面又はウェル内壁に固相化された状態で提供されてよい。
まず、腎がん組織での濃度が増加していることが分かっている8種の蛋白質(α−エノラーゼ(α-enolase)、カルネキシン(Calnexin:参考用)、CNDPジペプチダーゼ2(CNDP dipeptidase 2:参考用)、ガレクチン−1(Galectin-1)、ガレクチン−3(Galectin-3)、レクチン マンノース−バインディング2(Lectin mannose-binding 2:参考用)、トリオースリン酸イソメラーゼ(Triosephosphate isomerase:参考用)、及びMHCクラスI抗原A(MHC class I antigen A:参考用))について、ELISA測定系を準備した。
このうち、ガレクチン−1、ガレクチン−3については、表1に記載のキャプチャー抗体、検出抗体、及び検出試薬を用いて、測定系の構築を行った。検出抗体は、表中の標識タンパク質(標識用タンパク質)によって標識して用いた。
96ウェルプレート(Maxisorp社製)の各ウェルにキャプチャー抗体溶液(5μg/ml)を添加して抗体を固相化した。キャプチャー抗体の固相化にはIMMUNO-TEK ELISA Construction System(ZeptoMetrix, Buffalo, NY)を用いた。
健常者51人と腎がん患者15人とから提供された血漿を用いて、血中濃度の測定、及び、健常者・腎がん患者間での血中濃度比較を行った。健常者及び腎がん患者の男女比、平均年齢、年齢範囲、腎がんのpT分類や遠隔転移の有無、及び腫瘍位置(右腎又は左腎)について、表4に示す。
表5に、ガレクチン−1、ガレクチン−3、及びα−エノラーゼに関する血中濃度の中央値、四分位範囲、及びAUC等の値を示す。
特に、ガレクチン−3は、図3に示されるように特異度(Specificity)が80%以上の条件下で検出率(感度:Sensitivity)が60%を超えている。つまり、偽陽性が少ない条件下で優れた検出感度を達成している。このため、本発明のマーカー蛋白質の中でもガレクチン−3は早期発見のためのマーカーとして最も有用である。また、ガレクチン−1及びα−エノラーゼについても、特異度80%の条件下で検出感度が50%前後を示していることから、早期発見のためのマーカーとして有用である。
蛋白質を正確性(Accuracy)の高いマーカーとして用いるためには、感度・特異度ともに高い値を示す閾値を設定する必要がある。そこで、実施例1のROC曲線を用いてYouden Indexの値が最大となる濃度を求めた。結果、ガレクチン−1で48.4 ng/mL、ガレクチン−3で18.4 ng/mL、α−エノラーゼで122 ng/mLの濃度が導出された。これら濃度においては、ガレクチン−1の感度は53.3%、特異度は82.4%であり、ガレクチン−3の感度は60.0%、特異度は92.2%であり、α−エノラーゼの感度は46.7%、特異度は88.2%であった。
腎がん患者から、術前、術後4週、及び術後12週にそれぞれ採取した血液から調製された血漿サンプルを用いて、3種の蛋白質(ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼ)の手術前後における血中濃度の変化を調べた。その結果、α−エノラーゼについては、術前に高い血中濃度を示していた患者の多くで、術後に血中濃度が低下していることが分かった。手術前後におけるα−エノラーゼの血中濃度変化を図5に示す。実施例1の閾値を用いた場合に術前で陽性であった患者7例中、5例の患者が術後4週にα−エノラーゼの血中濃度が陰性値にまで下がっていた。1例は術後4週のサンプルがないため除外した。残りの1例についても、閾値以下ではないものの、ほとんど陰性値に近い値まで下がっていることがわかった。
以上より、血中α−エノラーゼ濃度が体内のがんの存在量の指標となることが分かった。従って、α−エノラーゼは、腎がんの治療後における再発の指標、又は治療中における治療効果の評価の指標として利用可能なマーカーであると考えられる。
Claims (8)
- ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼからなる群から選ばれる、腎がん血中マーカー。
- 画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのガレクチン−1。
- 画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのガレクチン−3。
- 画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしての組み合わせられたガレクチン−1及びガレクチン−3。
- 画像診断前検査用の腎がん血中マーカーとしてのα−エノラーゼ。
- 腎がん処置中及び/又は処理後におけるモニター用の腎がん血中マーカーとしてのα−エノラーゼ。
- 酵素標識されたα−エノラーゼ抗体を含む、腎がんマーカー検出キット。
- 個体由来の採血試料中の、ガレクチン−1、ガレクチン−3及びα−エノラーゼからなる群から選ばれる腎がんマーカーレベルを取得し、前記腎がんマーカーの基準レベルに基づき、前記取得されたマーカーレベルの高低に関する評価を行う工程を含む、採血試料中の腎がんマーカーの分析方法。
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