JP2012532197A - 視覚サイクルモジュレーターの薬理 - Google Patents
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Abstract
Description
別の一態様は、正規化網膜電図応答が約15%から約25%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約25%から約35%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約35%から約55%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約12時間後から約16時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約2時間後から約12時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約16時間後から約20時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約20時間後から約24時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約24時間後から約30時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約30時間後から約36時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約36時間後から約42時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約42時間後から約48時間後に決定される方法である。
一態様は、単回投与量の非レチノイド化合物を投与することを含み、2日目におけるよりも1日目において大きな正規化網膜電図応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法である。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R31及びR32は、各々独立に、水素、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
R36及びR37は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6若しくは−NR7R8から選択され、又はR36及びR37は、一緒になってオキソを形成し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R37及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R3及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルから選択され、又はR3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R5は、C1〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13若しくはSO2NR24R25から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−、又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10は一緒になってオキソを形成し、又は場合により、R9及びR1は一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R9及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R10及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23若しくはSO2NR28R29から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22、及びR23は、各々独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22若しくはSO2NR26R27から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、又は4である]。
[式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R3及びR4は、各々独立に、水素又はアルキルから選択され、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル若しくは−C(=O)R13から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10はオキソを形成し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル若しくは−C(=O)R23から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22及びR23は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19及びR34は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル若しくは−C(=O)R22から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、各々独立に、水素又はアルキルから選択され、
R16及びR17は、各々独立に、水素、C1〜C13アルキル、ハロ若しくはフルオロアルキルから選択され、又はR16及びR17は、これらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリルを形成し、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]。
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又は−OR6から選択され、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、若しくは−OR19から選択され、又はR9及びR10は、一緒にオキソを形成し、
R6及びR19は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、これらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリルを形成し、
R18は、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される
とさらに規定される方法である。
からなる群から選択される、非レチノイド化合物を投与することを含む、眼科疾患又は障害を処置するための方法である。
別の一態様は、眼科疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、網膜色素変性症、錐体−杆体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、虚血再灌流に関連する網膜損傷、増殖性硝子体網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ぶどう膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に付随する網膜障害、多発性硬化症に付随する網膜障害、パーキンソン病に付随する網膜障害、ウイルス感染に付随する網膜障害、光への過剰曝露に関連する網膜障害、近視、及びAIDSに付随する網膜障害から選択される方法である。別の一態様は、眼科疾患又は障害が加齢黄斑変性又はスタガルト黄斑変性である方法である。別の一態様は、眼科疾患又は障害が乾燥加齢黄斑変性である方法である。別の一態様は、眼科疾患又は障害が糖尿病性網膜症である方法である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられている通り、反対のことが特定されなければ、以下の語は指摘される意味を有する。
が含まれる。
一実施形態は、式(I)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、多形、N−オキシド若しくはプロドラッグを投与することを含む、眼科疾患又は障害を処置する方法を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R31及びR32は、各々独立に、水素、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
R36及びR37は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6若しくは−NR7R8から選択され、又はR36及びR37は、一緒になってオキソを形成し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R37及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R3及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルから選択され、又はR3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R5は、C1〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13若しくはSO2NR24R25から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−、又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10はオキソを形成し、又は場合により、R9及びR1は一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R9及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R10及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23若しくはSO2NR28R29から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22及びR23は、各々独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22若しくはSO2NR26R27から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、又は4である]。
[式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R3及びR4は、各々独立に、水素又はアルキルから選択され、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル若しくは−C(=O)R13から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10は一緒になってオキソを形成し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル若しくは−C(=O)R23から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22及びR23は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19及びR34は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、各々独立に、水素又はアルキルから選択され、
R16及びR17は、各々独立に、水素、C1〜C13アルキル、ハロ若しくはフルオロアルキルから選択され、又はR16及びR17は、これらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリルを形成し、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]。
からなる群から選択される、非レチノイド化合物を投与することを含む眼科疾患又は障害を処置するための方法である。
一態様は、非レチノイド化合物の投与を含み、前記非レチノイド化合物を投与して約12時間後から約48時間後に約5%から約55%までの正規化網膜電図応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約5%から約15%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約15%から約25%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約25%から約35%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が約35%から約55%までである方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約12時間後から約16時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約2時間後から約12時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約16時間後から約20時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約20時間後から約24時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約24時間後から約30時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約30時間後から約36時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約36時間後から約42時間後に決定される方法である。別の一態様は、正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約42時間後から約48時間後に決定される方法である。
一実施形態において、眼科疾患又は障害を処置するために投与すべき非レチノイド視覚サイクルモジュレーターの投与量を決定する方法であって、単回投与量の前記非レチノイド視覚サイクルモジュレーターを投与して約12時間から約48時間後に正規化網膜電図応答を決定することを含む方法を提供する。
ある状況において、眼科疾患及び障害を処置する技術分野における熟練した医師であれば、式(I)の化合物の投与を、場合により、一時的に中止し、或いは投与量を低減して休薬期間を設けることができる。一実施形態は、約3カ月の連続毎日投与から約12カ月の連続毎日投与までの後に休薬期間を含む、眼科疾患又は障害を処置するための投与計画を提供する。別の一実施形態は、休薬期間が約3日から約21日までの期間である、休薬期間を含む眼科疾患又は障害を処置するための投与計画を提供する。患者の状態の改善が生じた後は、適宜維持量を投与する。引き続き、投与量若しくは投与頻度、又はその両方を、症状の関数として、疾患、障害、又は状態の改善が保持されるレベルに低減することができる。
一実施形態において、血漿Tmaxが投与12時間後に観察される、式(I)の化合物を含む眼科疾患又は障害を処置するための徐放固体製剤を提供する。別の一実施形態において、血漿Tmaxは投与10時間後に観察される。別の一実施形態において、血漿Tmaxは投与14時間後に観察される。
一実施形態において、眼科疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、網膜色素変性症、錐体−杆体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、虚血再灌流に関連する網膜損傷、増殖性硝子体網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ぶどう膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に付随する網膜障害、多発性硬化症に付随する網膜障害、パーキンソン病に付随する網膜障害、ウイルス感染に付随する網膜障害、光への過剰曝露に関連する網膜障害、近視、及びAIDSに付随する網膜障害から選択される。別の一実施形態において、眼科疾患又は障害は加齢黄斑変性又はスタガルト黄斑変性である。さらなる一実施形態において、眼科疾患又は障害は乾燥加齢黄斑変性である。さらなる一実施形態において、眼科疾患又は障害は糖尿病性網膜症である。
安全性及び薬力学的効果のフェーズ1A試験
暗順応網膜電図(ERG)によって測定する、単回経口投与量の(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの安全性及び薬力学的効果を決定するための、単一施設無作為化二重目隠しプラセボ対照投与量増加フェーズ1A試験を行った。試験参加者は、55歳から80歳の男女の体重50kgと110kgの間の健康志願者であった。主な除外基準として、他の眼科状態(例えば、白内障、緑内障、ぶどう膜炎、糖尿病性網膜症、活動性結膜炎)、慢性の薬物療法の処方における前28日以内の変更、前年以内にレチノイド化合物での処置、クエン酸シルディナフィル、タダラフィル、又はクエン酸バルデナフィルでの前週以内の処置、又は催眠薬、抗不安薬、精神賦活物質、ジギタリス配糖体、L−ドーパ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、全身性コルチコステロイド、局所的抗緑内障薬物療法、又は湿潤型AMDの処置のための薬物療法との併用処置が含まれる。8コホートを、薬物:プラセボ/5:1に無作為化し、2mg、7mg、10mg、2×20mg、40mg、60mg、及び75mgの投与量コホートに割り当てた。血漿濃度対時間を決定し、図9に示す。最大血漿濃度(Cmax)は、投与量の増大とともに直線的に増大した。試験化合物は消化管から速やかに吸収され、Cmaxを達成する時間の中央値は約4時間であった。最終排泄相の半減期(t1/2)の平均は、全投与量にわたって4〜6時間であった。
乾燥型加齢黄斑変性の処置
乾燥型加齢黄斑変性と診断された個体を、5mg経口投与量の(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールで、毎朝起床時に処置する。2、4、6、8、12、18、24、及び30日目に個体に網膜電図測定を受けさせて処置応答を評価し、暗順応の遅れ及び色盲、並びに全身性有害効果の場合に個体をモニタリングする。
徐放製剤の調製
直径350マイクロメートルから500マイクロメートルのノンパレイル(顆粒化ショ糖)(80g)を遠心流動型造粒及びコーティング装置中に入れ、これに、水とエタノール(3:2)の混合液(640g)中に溶解したポリビニルピロリドン(20g)の溶液をスプレーしながら、(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの細粒(900g)を徐々に加える。したがって、ノンパレイルはその表面周囲に(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールがコーティングされ、単味の顆粒として得られる。この単味顆粒を、Eudragit RS30部、ステアリン酸カルシウム10部、及びクエン酸トリエチル3部を含有する溶液でスプレーコーティングして、(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールを含有する徐放薬剤を得る。
健康対象における単回25mg経口投与量の(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オール後の、フェーズ1オープンラベル無作為化2方向クロスオーバー食事効果及び薬物動態パイロット試験
目的
本試験の目的は、
1.正常健康対象における、単回経口投与量の(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの薬物動態(PK)に対する食事の効果を決定すること、及び
2.正常健康対象における、(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの安全性をさらに評価すること
であった。
これは、絶食条件下(10時間絶食)又は摂食条件下(標準の食品医薬品局(FDA)高脂肪朝食後)いずれかの12人の健康な男女対象において行った、オープンラベル無作為化2方向クロスオーバー食事効果及びPK試験であった。
対象12人が試験に登録し、試験を完了し、安全性及びPKの分析に含まれた。
対象は、男性又は女性、年齢25歳と55歳の間(25歳、55歳を含める)、体重指数(BMI)は18.5kg/m2と32.0kg/m2の間、非喫煙者であり、病歴、身体検査、12誘導心電図(ECG;正常限界以内)、臨床検査結果、及び外観状態の試験の結果に基づき健康であった。
対象に、統計的な無作為化計画にしたがったクロスオーバーデザインにおいて、およそ10時間の絶食後、及び標準のFDA高脂肪朝食後、単回経口投与量の25mg(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールを、室温の水240mLと一緒に投与した。
薬物動態:
各対象に対して、可能な場合には、非コンパートメント法を用いて、以下のPKパラメータを計算した。
Cmax 血漿濃度で観察された最大値
Tmax 最大血漿濃度までの時間
AUC0−t 線形アップ/対数ダウン(linear up/log down)台形ルールによって計算した、時間0から測定可能な最終の血漿濃度からの、血漿濃度−時間曲線下の面積
AUC0−∞ 式:
[式中、Ctは測定可能な最終の血漿濃度であり、λzは見かけの末期の速度定数である]
を用いて計算した、無限大まで外挿した血漿濃度−時間曲線下の面積
λz 見かけの末期の速度定数であり、この場合、λzは末期間の対数濃度対時間プロファイルの直線回帰の勾配の大きさである
t1/2 見かけの最終排泄相半減期(可能である場合)であり、この場合、t1/2=(ln2)/λzである
CL/F 投与量/血漿中AUC0−∞として計算した、見かけの経口クリアランス
安全性の手順には、有害事象(AE)評価、12誘導ECG、バイタルサイン、身体検査、及び臨床検査評価が含まれた。
全般:
PK及び安全性データにデータの列挙を提供する。適用可能な場合には、概要の統計をデータに提供した。スクリーニング時又はチェックイン時のみに収集された対象の適格性データは表にまとめなかった。データ分析は、Statistical Analysis Software(SAS(登録商標))バージョン9.1を用いて行った。
記述統計(平均値、標準偏差[SD]、及び変動係数[CV])を、PKパラメータに対して計算した。統計は全て非調整値として報告する。絶食又は摂食状態下(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの投与後の、個々のCmax、AUC0−t、及びAUC0−∞をグラフに表す。
記述統計を、安全性データに対して計算した。推計統計学分析は計画又は実施しなかった。
試験処置Bにおける、(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの高脂肪食との投与は、非調整の平均値をベースにして、基準処置Aにおける絶食条件と比べて、Cmax、AUC0−t、及びAUC0−∞を、平均でそれぞれ9.0%、12.0%、及び13.0%上昇させた。
全体で、AE47件が12人の対象によって報告され、AE26件がPeriod1で、AE21件がPeriod2で報告された。AE24件が絶食状態における(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの投与後に報告され、AE23件が摂食状態における(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの投与後に報告された。全体的に発生率が最も多く報告されたAEは色視症であった。本試験における12人の対象全員が、色視症、視力障害、かすみ目、及びトンネル視を含めた目の障害の器官別大分類における少なくとも1件のAEを報告した。
全体に、臨床上の安全性評価における変化は顕著ではなかった。
試験処置Bにおける(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの食事との投与は、非調整の平均値をベースにして、基準処置Aにおける絶食条件と比べて、Cmax、AUC0−t、及びAUC0−∞を、平均でそれぞれ9.0%、12.0%、及び13.0%上昇させた。
Claims (52)
- 非レチノイド化合物を投与することを含み、前記非レチノイド化合物を投与して約12時間後から約48時間後に約5%から約55%までの正規化網膜電図応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法。
- 正規化網膜電図応答が約5%から約15%までである、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が約15%から約25%までである、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が約25%から約35%までである、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が約35%から約55%までである、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約12時間後から約16時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約16時間後から約20時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約20時間後から約24時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約24時間後から約30時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約30時間後から約36時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約36時間後から約42時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 正規化網膜電図応答が、前記非レチノイド化合物を投与して約42時間後から約48時間後に決定される、請求項1に記載の方法。
- 単回投与量の非レチノイド化合物を投与することを含み、2日目よりも1日目において大きな正規化網膜電図応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法。
- 非レチノイド化合物を投与することを含み、単回投与量を投与した後1日目よりも2日目において大きな治療応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法。
- 治療応答が網膜電図によって決定される、請求項14に記載の方法。
- 非レチノイド化合物を投与することを含み、前記非レチノイド化合物の血漿濃度が0.3Cmaxに減少した後約4時間から約36時間までの期間に約50%未満の正規化網膜電図応答をもたらす、眼科疾患又は障害を処置する方法。
- 前記期間が約4時間から約10時間までである、請求項16に記載の方法。
- 前記期間が約10時間から約16時間までである、請求項16に記載の方法。
- 前記期間が約16時間から約24時間までである、請求項16に記載の方法。
- 前記期間が約24時間から約36時間までである、請求項16に記載の方法。
- 非レチノイド化合物が経口投与される、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 非レチノイド化合物が朝に投与される、請求項1、13、14、16、又は21のいずれかに記載の方法。
- 非レチノイド化合物が起床時に投与される、請求項1、13、14、16、又は21のいずれかに記載の方法。
- 非レチノイド化合物が朝の起床時に投与される、請求項1、13、14、16、又は21のいずれかに記載の方法。
- 非レチノイド化合物が、式(I)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、多形、N−オキシド若しくはプロドラッグから選択される、請求項1、13、14、16、又は21から24までのいずれかに記載の方法
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R31及びR32は、各々独立に、水素、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
R36及びR37は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、若しくは−NR7R8から選択され、又はR36及びR37は、一緒になってオキソを形成し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R36及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R37及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R3及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はC−結合ヘテロシクリルから選択され、又はR3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R5は、C1〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13、若しくはSO2NR24R25から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−、又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21、若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10はオキソを形成し、又は場合により、R9及びR1は一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、R9及びR1は、一緒になって直接結合を形成し、R10及びR2は一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23、若しくはSO2NR28R29から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22、及びR23は、各々独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19、R30、R34、及びR35は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22、若しくはSO2NR26R27から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28、及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルから選択され、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、又は4である]。 - 式(I)の化合物が式(II)の構造を有する、請求項25に記載の方法
[式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、若しくは−NR7R8から選択され、又はR1及びR2は一緒になってオキソを形成し、
R3及びR4は、各々独立に、水素、又はアルキルから選択され、又はR3及びR4は一緒になってイミノを形成し、
R7及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、若しくは−C(=O)R13から選択され、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21、若しくはカルボシクリルから選択され、又はR9及びR10は一緒になってオキソを形成し、
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、若しくは−C(=O)R23から選択され、又はR11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R13、R22、及びR23は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され、
R6、R19、及びR34は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、各々独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、若しくは−C(=O)R22から選択され、又はR20及びR21は、これらが結合している窒素原子と一緒になってN−ヘテロシクリルを形成し、
R24、R25、R26、R27、R28、及びR29は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、各々独立に、水素又はアルキルから選択され、
R16及びR17は、各々独立に、水素、C1〜C13アルキル、ハロ、若しくはフルオロアルキルから選択され、又はR16及びR17は、これらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリルを形成し、
R33は、各々独立に、ハロゲン、OR34、アルキル、又はフルオロアルキルから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又はフルオロアルキルから選択される]。 - 式(II)の化合物が、さらに、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又は−OR6から選択され、
R9及びR10は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、若しくは−OR19から選択され、又はR9及びR10は、一緒にオキソを形成し、
R6及びR19は、各々独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、これらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリルを形成し、
R18は、水素、アルコキシ、又はヒドロキシから選択される
と規定される、請求項26に記載の方法。 - 式(II)の化合物が、さらに、R16及びR17が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを形成し、R18は水素又はヒドロキシであると規定される、請求項27に記載の方法。
- 式(II)の化合物が(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールである、請求項28に記載の方法。
- 投与量が約4mgから約100mgまでである、請求項29に記載の方法。
- 投与量が約75mgである、請求項30に記載の方法。
- 投与量が約60mgである、請求項30に記載の方法。
- 投与量が約40mgである、請求項30に記載の方法。
- 投与量が約20mgである、請求項30に記載の方法。
- 投与量が約7mgである、請求項30に記載の方法。
- 投与量が約5mgである、請求項30に記載の方法。
- 非レチノイド視覚サイクルモジュレーターの投与によって眼科疾患又は障害を処置するために投与すべき投与量を決定する方法であって、単回投与量の前記非レチノイド視覚サイクルモジュレーターを投与して約12時間後から約48時間後までに正規化網膜電図応答を決定することを含む方法。
- 血漿Tmaxが投与12時間後に観察される、式(I)の化合物を含む眼科疾患又は障害を処置するための徐放固体製剤。
- 約3カ月の連続毎日投与から約12カ月の連続毎日投与までの後に休薬期間を含む、眼科疾患又は障害を処置するための投与計画。
- 休薬期間が約3日から約21日までの期間である、請求項39に記載の投与計画。
- 眼科疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、網膜色素変性症、錐体−杆体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、虚血再灌流に関連する網膜損傷、増殖性硝子体網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ぶどう膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に付随する網膜障害、多発性硬化症に付随する網膜障害、パーキンソン病に付随する網膜障害、ウイルス感染に付随する網膜障害、光への過剰曝露に関連する網膜障害、近視、及びAIDSに付随する網膜障害から選択される、請求項1から40までのいずれかに記載の方法。
- 眼科疾患又は障害が加齢黄斑変性又はスタガルト黄斑変性である、請求項41に記載の方法。
- 眼科疾患又は障害が乾燥加齢黄斑変性である、請求項42に記載の方法。
- 眼科疾患又は障害が糖尿病性網膜症である、請求項41に記載の方法。
- 錐体応答幅が処置前の幅の約10%以内に留まる、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 錐体応答幅が処置前の幅の約20%以内に留まる、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 錐体応答幅が処置前の幅の約30%以内に留まる、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 処置が夜間視の顕著な欠損をもたらさない、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 非レチノイド化合物の投与量が、夜間視の顕著な欠損をもたらさないように調節される、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 明所視の顕著な喪失をもたらさない、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
- 明所状態における感受性に対して検出可能な効果をもたらさない、請求項1、13、14、又は16のいずれかに記載の方法。
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