JP2012526772A5

JP2012526772A5 -

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Publication number: JP2012526772A5
Application number: JP2012510289A
Authority: JP
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2013-06-27

Description

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］同時、別個または逐次的使用向けの組合せ剤であって、（ａ）ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤、および（ｂ）インスリン感受性増進剤化合物を含む組合せ剤であり、前記活性成分が、それぞれの場合、遊離の形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在し、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤。
［２］増殖性疾患に対して共同して治療的に有効である、ある量の上記［１］に記載の組合せ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［３］前記感受性増進剤化合物が、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤である、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］増殖性疾患の治療において使用するための、かつ／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服するための、上記［１］に記載の組合せ剤または上記［２］もしくは［３］に記載の医薬組成物。
［５］増殖性疾患の治療のための、かつ／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服する薬物を調製するための、上記［１］に記載の組合せ剤または上記［２］もしくは［３］に記載の医薬組成物の使用。
［６］前記増殖性疾患が、固形腫瘍疾患である、上記［４］または［５］に記載の使用。
［７］前記増殖性疾患が、ＬＫＢ１の機能喪失突然変異を媒介する肺腫瘍である、上記［４］または［５］に記載の使用。
［８］前記増殖性疾患が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、膵癌、黒色腫、頭頚部、脳癌、子宮体癌、およびポイツ−ジェガーズ症候群のある患者における癌である、上記［４］または５に記載の使用。
［９］前記ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよびその塩酸塩から選択される、上記［４］または［５］に記載の使用。
［１０］前記インスリン感受性増進剤化合物が、ビグアナイドまたはグリタゾンである、上記［６］のいずれかに記載の使用。
［１１］（ａ）１種または複数の単位剤形のホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）１種または複数の単位剤形のビグアナイドもしくはグリタゾンインスリン感受性増進剤化合物とを含む組合せ製剤。
［１２］有効量のホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤およびインスリン感受性増進剤化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患に罹っている患者を治療する方法であって、同時、別個または逐次的使用のため、前記活性成分が、それぞれの場合、遊離の形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在し、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体が存在する方法。
［１３］前記増殖性疾患が、固形腫瘍疾患である、上記［１２］に記載の方法。
［１４］前記増殖性疾患が、ＬＫＢ１の機能喪失突然変異を媒介する肺腫瘍である、上記［１２］に記載の方法。
［１５］前記増殖性疾患が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、膵癌、黒色腫、頭頚部、脳癌、子宮体癌、およびポイツ−ジェガーズ症候群のある患者における癌である、上記［１２］に記載の方法。
［１６］前記患者が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服している、上記［１２］に記載の方法。
［１７］前記ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよびその塩酸塩から選択される、上記［１２］に記載の方法。

Claims

同時、別個または逐次的使用向けの組合せ剤であって、（ａ）式Ｉのホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物

（式中、
Ｒ _１は、ナフチルまたはフェニルであり、この場合前記フェニルが、ハロゲン；置換されない、もしくはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルにより置換される低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立に選択される１つもしくは２つの置換基により置換されるアミノ；置換されない、もしくは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される１つもしくは２つの置換基により置換されるピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立に選択される、１つもしくは２つの置換基により置換され、
Ｒ _２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ _３は、低級アルキルであり、
Ｒ _４は、置換されない、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくは、置換されないもしくは低級アルキルにより置換されるピペラジニルにより置換されるピリジル；置換されない、または低級アルコキシにより置換されるピリミジニル；置換されない、またはハロゲンにより置換されるキノリニル；キノキサリニル；あるいはアルコキシにより置換されるフェニルであり、
Ｒ _５は、水素またはハロゲンであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ _６はオキシドであり、但しｎ＝１の場合、基Ｒ _６を有するＮ原子が正電荷を有するとの条件を有し、
Ｒ _７は、水素またはアミノである。）、もしくはそれらの互変異性体、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物、および（ｂ）インスリン感受性増進剤化合物を含む組合せ剤であり、前記活性成分が、それぞれの場合、遊離の形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在し、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤。
同時、別個または逐次的使用向けの組合せ剤であって、（ａ）式ＩＩのホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物

（式中、
Ｗは、ＣＲ _ｗまたはＮであり、この場合Ｒ _ｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され、
Ｒ _１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換された、または置換されないアルキル、
（６）置換された、または置換されないアルケニル、
（７）置換された、または置換されないアルキニル、
（８）置換された、または置換されないアリール、
（９）置換された、または置換されないヘテロアリール、
（１０）置換された、または置換されない複素環、
（１１）置換された、または置換されないシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ _１ａ、
（１３）−ＣＯ _２Ｒ _１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ _１ａＲ _１ｂ、
（１５）−ＮＲ _１ａＲ _１ｂ、
（１６）−ＮＲ _１ａＣＯＲ _１ｂ、
（１７）−ＮＲ _１ａＳＯ _２Ｒ _１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ _１ａ、
（１９）−ＯＲ _１ａ、
（２０）−ＳＲ _１ａ、
（２１）−ＳＯＲ _１ａ、
（２２）−ＳＯ _２Ｒ _１ａおよび
（２３）−ＳＯ _２ＮＲ _１ａＲ _１ｂ
からなる群から選択され、この場合、Ｒ _１ａ、およびＲ _１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換された、または置換されないアルキル、
（ｃ）置換された、または置換されないアリール、
（ｄ）置換された、または置換されないヘテロアリール、
（ｅ）置換された、または置換されない複素環、および
（ｆ）置換された、または置換されないシクロアルキル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ _２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換された、または置換されないアルキル、
（８）−ＣＯＲ _２ａ、および
（９）−ＮＲ _２ａＣＯＲ _２ｂ、
からなる群から選択され、この場合、Ｒ _２ａ、およびＲ _２ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換された、または置換されないアルキル、
からなる群から独立に選択され、
Ｒ _３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換された、または置換されないアルキル、
（６）置換された、または置換されないアルケニル、
（７）置換された、または置換されないアルキニル、
（８）置換された、または置換されないアリール、
（９）置換された、または置換されないヘテロアリール、
（１０）置換された、または置換されない複素環、
（１１）置換された、または置換されないシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ _３ａ、
（１３）−ＮＲ _３ａＲ _３ｂ、
（１４）−ＮＲ _３ａＣＯＲ _３ｂ、
（１５）−ＮＲ _３ａＳＯ _２Ｒ _３ｂ、
（１６）−ＯＲ _３ａ、
（１７）−ＳＲ _３ａ、
（１８）−ＳＯＲ _３ａ、
（１９）−ＳＯ _２Ｒ _３ａおよび
（２０）−ＳＯ _２ＮＲ _３ａＲ _３ｂ
からなる群から選択され、この場合、Ｒ _３ａ、およびＲ _３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換された、または置換されないアルキル、
（ｃ）置換された、または置換されないアリール、
（ｄ）置換された、または置換されないヘテロアリール、
（ｅ）置換された、または置換されない複素環、および
（ｆ）置換された、または置換されないシクロアルキル
からなる群から独立に選択され、また
Ｒ _４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン、
からなる群から選択される）、もしくはそれらの互変異性体、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、および（ｂ）インスリン感受性増進剤化合物を含む組合せ剤であり、前記活性成分が、それぞれの場合、遊離の形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在し、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤。
前記式Ｉのホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩、または８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンもしくはその薬学的に許容される塩から選択され、あるいは、（ｂ）式ＩＩの化合物が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組合せ剤。
前記感受性増進剤化合物が、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤である、請求項１、２または３に記載の組合せ剤。
増殖性疾患の治療において使用するための、かつ／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服するための、請求項１、２または３に記載の組合せ剤。
増殖性疾患の治療のための、かつ／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服する薬物を調製するための、請求項１、２または３に記載の組合せ剤の使用。
前記増殖性疾患が、固形腫瘍疾患である、請求項５または６に記載の使用。
前記増殖性疾患が、ＬＫＢ１の機能喪失突然変異を媒介する肺腫瘍である、請求項５または６に記載の使用。
前記増殖性疾患が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、膵癌、黒色腫、頭頚部、脳癌、子宮体癌、およびポイツ−ジェガーズ症候群のある患者における癌である、請求項５または６に記載の使用。
前記ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンから選択される、請求項５または６に記載の使用。
前記インスリン感受性増進剤化合物が、ビグアナイドまたはグリタゾンである、請求項７のいずれかに記載の使用。
（ａ）請求項１または２に記載の１種または複数の単位剤形のホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）１種または複数の単位剤形のビグアナイドもしくはグリタゾンインスリン感受性増進剤化合物とを含む組合せ製剤。
請求項１または２に記載の有効量のホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物を含む、増殖性疾患に罹っている患者を治療するための医薬組成物であって、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物がインスリン感受性増進剤化合物と組み合わせて用いられ、同時、別個または逐次的使用のため、前記活性成分が、それぞれの場合、遊離の形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在し、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体が存在する医薬組成物。
前記増殖性疾患が、固形腫瘍疾患である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記増殖性疾患が、ＬＫＢ１の機能喪失突然変異を媒介する肺腫瘍である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記増殖性疾患が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、膵癌、黒色腫、頭頚部、脳癌、子宮体癌、およびポイツ−ジェガーズ症候群のある患者における癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記患者が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に起因する血糖増加可能性を克服している、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。