JP2012525855A - 甲状腺状態の診断のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年3月7日に出願された「Methods and Compositions for Diagnosis of Thyroid Conditions」という名称の米国仮特許出願第61/176,471号の恩典を主張し、この仮特許出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
癌は米国における死因の第2位であり、世界的に主要な死亡原因のうちの一つである。現在ほぼ2,500万人が癌を有して生存しており、毎年1,100万件の新たな症例が診断されている。さらに、一般集団は高齢化を続けているため、癌はますます大きな問題になると考えられる。世界保健機構は、2020年までに世界的な癌の率が50%増加すると見積もっている。
本開示は、生体試験試料から異常な細胞増殖を診断するための新規な方法、ならびに関連するキットおよび組成物を提供する。本発明はまた、濾胞癌(FC)、濾胞型甲状腺乳頭癌(FVPTC)、ハースル細胞癌(HC)、ハースル細胞腺腫(HA);甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌(MTC)、および未分化癌(ATC)を含む癌;濾胞性腺腫(FA)を含む腺腫;結節性過形成(NHP);コロイド結節(CN);良性結節(BN);濾胞性新生物(FN);リンパ性自己免疫性甲状腺炎を含むリンパ性甲状腺炎(LCT);副甲状腺組織;腎癌の甲状腺への転移;黒色腫の甲状腺への転移;B細胞リンパ腫の甲状腺への転移;乳癌の甲状腺への転移;良性(B)腫瘍、悪性(M)腫瘍、および正常(N)組織などの、異常な細胞増殖の型の鑑別診断のための方法および組成物を提供する。
本発明の1つの態様において、マーカーおよび遺伝子は、甲状腺良性試料と比較して、甲状腺癌試料において差次的コピー数を有すると同定され得る。良性病態を有する例示的な試料には、濾胞性腺腫、ハースル細胞腺腫、リンパ性甲状腺炎、および結節性過形成が含まれる。悪性病態の例示的な試料には、濾胞癌、濾胞型甲状腺乳頭癌、および甲状腺乳頭癌が含まれる。1つの態様において、本発明の方法は、癌診断の現在の方法の精度を改善しようとするものである。精度の改善は、複数の遺伝子および/もしくは発現マーカーの測定、高い診断力もしくは統計的有意性での、miRNA、rRNA、tRNA、およびmRNA遺伝子発現産物などの遺伝子発現産物の同定、または高い診断力もしくは統計的有意性での遺伝子および/もしくは発現産物の群の同定、またはそれらの任意の組み合わせに起因し得る。
本発明の1つの態様において、濾胞癌と濾胞性腺腫を識別するゲノム領域を表3に示す。
本発明のマーカーおよび遺伝子を利用して、細胞または組織の癌性状態または非癌性状態を特徴づけることができる。
本発明の方法は、分子プロファイリングを用いることにより、対象の疾患または状態の診断を提供する。場合によっては、本発明の方法は、例えば細胞学的解析または免疫組織化学的検査などの、当技術分野で公知の他の方法と組み合わせて分子プロファイリングを用いることにより、対象の疾患または状態の診断を提供する。本明細書で用いられる対象という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ブタ等を含むがこれらに限定されない任意の動物(例えば、哺乳動物)を指す。対象は疾患または状態を自覚している場合もあれば、または自覚していない場合もある。
いくつかの態様において、本発明の方法は、対象から試料を得ることを提供する。本明細書において使用されるように、対象という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ブタ等を含むが、これらに限定されない、任意の動物(例えば、哺乳類)をさす。本明細書に提供される得る方法には、細針吸引、コア針生検、吸引生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、または皮膚生検を含む生検法が含まれる。試料は、皮膚、心臓、肺、腎臓、乳房、膵臓、肝臓、筋肉、平滑筋、膀胱、胆嚢、結腸、腸、脳、前立腺、食道、または甲状腺を含むが、これらに限定されない、本明細書に提供される組織のいずれかから得られ得る。あるいは、試料は、血液、汗、毛包、頬組織、涙、月経、便、または唾液を含むが、これらに限定されない、その他の起源から得られてもよい。本発明のいくつかの態様において、医療従事者が、試験のために生物学的試料を得てもよい。
いくつかの態様において、本発明の方法は、試料が得られた後、試料が本発明の一つまたは複数の方法により分析される前に、数秒、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、数年、またはそれ以上のような時間、試料を保管することを提供する。いくつかの場合において、試料の異なる一部分が、保管、細胞学的分析、妥当性試験、核酸抽出、分子プロファイリング、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、異なる下流の方法または過程を受けるよう、対象から得られた試料は、保管またはさらなる分析の工程の前に細分される。
本発明の方法は、試料の輸送を提供する。いくつかの場合において、試料は、診療所、病院、医院、またはその他の位置から第二の位置へ輸送され、そこで、試料は、保管され、かつ/または、例えば、細胞学的分析もしくは分子プロファイリングにより分析され得る。いくつかの場合において、試料は、本明細書に記載された分析を実施するため、分子プロファイリング企業へ輸送されてもよい。他の場合において、試料は、臨床検査室改善法(Clinical Laboratory Improvement Amendments)(CLIA)検査室のような、認可された検査室、または本発明の方法を実施することができる検査室のような検査室へ輸送されてもよい。試料は、試料が由来する個体により輸送されてもよい。個体による輸送には、個体が分子プロファイリングビジネスまたは指定された試料受容所を訪れ、試料を提供することが含まれ得る。試料の提供は、本明細書に記載された試料取得の技術のいずれかを含んでもよいか、または、試料は、既に取得され、本明細書に記載されるような適当な容器で保管されていてもよい。他の場合において、試料は、宅配便、郵便、海運、または適当な様式で試料を輸送することができる任意の方法を使用して、分子プロファイリングビジネスへ輸送され得る。いくつかの場合において、試料は、第三者試験検査室(例えば、細胞診検査室)により、分子プロファイリングビジネスへ提供されてもよい。他の場合において、試料は、対象のプライマリケア医、内分泌学者、またはその他の医療従事者により、分子プロファイリングビジネスへ提供されてもよい。輸送費用は、個体、医療提供者、または保険提供者へ請求され得る。分子プロファイリングビジネスは、受け取り後、直ちに試料の分析を開始してもよいし、または本明細書に記載された任意の様式で試料を保管してもよい。保管の方法は、分子プロファイリングビジネスが試料を受け取る前に選ばれたものと同一であってもよいしまたは同一でなくてもよい。
試料取得の後または間、例えば、試料を保管する工程の前または後、生物学的材料は、例えば、本発明の方法および組成物において使用するための試料の適応性を査定するため、収集され、妥当性について査定され得る。査定は、試料を得る個体、分子プロファイリングビジネス、キットを使用する個体、または細胞診検査室、病理学者、内分泌学者、もしくは研究者のような第三者により実施され得る。試料は、以下のものを含むが、これらに限定されない、多くの因子により、さらなる分析のために妥当であるかまたは妥当でないと判定され得る:不十分な細胞、不十分な遺伝材料、不十分なタンパク質、DNA、もしくはRNA、必要とされる試験にとって不適切な細胞、または必要とされる試験にとって不適切な材料、試料の古さ、試料が得られた様式、または試料が保管もしくは輸送された様式。妥当性は、細胞染色法、細胞数もしくは組織量の測定、全タンパク質の測定、核酸の測定、視覚的検査、顕微鏡検査、または温度もしくはpHの測定のような、当技術分野において公知の多様な方法を使用して判定され得る。一つの態様において、試料妥当性は、遺伝子発現産物レベル分析実験を実施した結果から判定されると考えられる。別の態様において、試料妥当性は、試料妥当性のマーカーの含量を測定することにより判定されると考えられる。そのようなマーカーには、ヨウ素、カルシウム、マグネシウム、リン、炭素、窒素、硫黄、鉄等のような元素;例えばチログロブリンであるがこれに限定されない、タンパク質;細胞量;およびタンパク質、核酸、脂質、または炭水化物のような細胞成分が含まれる。
2 Ce4++As3+→2 Ce3++As5++I
組織の量を測定する方法には、試料の計量または試料の体積の測定が含まれるが、これらに限定されない。細胞の量を測定する方法には、いくつかの場合において、例えば、トリプシンもしくはコラゲナーゼのような酵素による、または、例えば、組織ホモジナイザーの使用のような物理的手段による、脱凝集の後に実施され得る、細胞計数が含まれるが、これらに限定されない。回収された細胞の量を測定するための別の方法には、細胞材料に結合する色素の定量化、または遠心分離後に得られた細胞ペレットの体積の測定が含まれるが、これらに限定されない。妥当な数の特定の型の細胞が存在することを判定する方法には、PCR、Q-PCR、RT-PCR、免疫組織化学的分析、細胞学的分析、顕微鏡的分析、およびまたは視覚的分析が含まれる。
当技術分野において公知の多様な方法を使用して、生物学的試料からの抽出後に核酸含量を測定することにより、試料を分析することができる。いくつかの場合において、RNAまたはmRNAが、核酸含量分析前に他の核酸から抽出される。核酸含量は、抽出され、精製され、分光光度計を使用して、260ナノメートルにおける吸光度を含むが、これに限定されない、紫外吸光度により測定され得る。他の場合において、核酸の含量または妥当性は、試料を染色剤と接触させた後、蛍光光度計により測定され得る。さらに他の場合において、核酸の含量または妥当性は、電気泳動後に、または、例えば、agilentバイオアナライザーのような装置を使用して、測定され得る。本発明の方法は、核酸の含量およびまたは完全性を測定するための特定の方法に限定されないことが理解される。
いくつかの場合において、生物学的試料中のタンパク質含量は、以下のものを含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の多様な方法を使用して測定され得る:280ナノメートルにおける紫外吸光度、本明細書に記載されるような細胞染色、または、例えば、クーマシーブルーもしくはビシンコニン酸によるタンパク質染色。いくつかの場合において、タンパク質は、試料の測定前に生物学的試料から抽出される。いくつかの場合において、試料の妥当性についての複数の試験が、並行して、または一つずつ実施されてもよい。いくつかの場合において、試料は、妥当性査定の前、間、または後に、複数の診断試験を実施するため、一定分量へと分割されてもよい。いくつかの場合において、妥当性試験は、さらなる診断試験に適していてもよいし、または適していなくてもよい少量の試料に対して実施される。他の場合において、試料全体が妥当性について査定される。いずれの場合にも、妥当性についての試験の代金は、対象、医療提供者、保険提供者、または政府実体に請求され得る。
試料は、生物学的試料中の細胞の顕微鏡的検査と組み合わせられた細胞染色により分析され得る。細胞染色、または細胞学的調査は、以下のものを含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の多数の方法および適当な試薬により実施され得る:EA染色、ヘマトキシリン染色、サイトステイン(cytostain)、パパニコロウ染色、エオシン、ニッスル染色、トルイジンブルー、銀染色、アゾカルミン染色、ニュートラルレッド、またはヤヌスグリーン。いくつかの場合において、細胞は、染色法の前または間に、例えば、メタノール、エタノール、グルタルアルデヒド、またはホルムアルデヒドにより固定され、かつ/または透過性化される。いくつかの場合において、細胞は固定されない。いくつかの場合において、複数の染色が組み合わせて使用される。他の場合において、染色は全く使用されない。いくつかの場合において、核酸含量の測定は、例えば、臭化エチジウム、ヘマトキシリン、ニッスル染色、または当技術分野において公知の任意の核酸染色による染色法を使用して実施される。
一つの局面において、本発明は、低い量および品質のDNAまたはRNAのようなポリヌクレオチドを用いて、マイクロアレイ遺伝子発現分析を実施する方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、低い量および品質のRNAを用いて、遺伝子発現を分析することにより、癌を診断し、特徴決定し、かつ/またはモニタリングする方法を記載する。一つの態様において、癌は甲状腺癌である。甲状腺RNAは細針吸引液(FNA)から得られ得る。いくつかの態様において、遺伝子発現プロファイルは、9.0、8.0、7.0、6.0、5.0、4.0、3.0、2.0、1.0、またはそれ未満のRNA RIN値を有する分解された試料から得られる。特定の態様において、遺伝子発現プロファイルは、6またはそれ未満、即ち、6.0、5.0、4.0、3.0、2.0、1.0、またはそれ未満のRINを有する試料から得られる。甲状腺FNA試料のような低濃度の核酸を含有している試料から意味のある遺伝子発現結果を得るために、低品質RNAが使用され得る方法が、本発明により提供される。
ルーチンの細胞学的アッセイ法またはその他のアッセイ法の結果は、陰性(癌、疾患、もしくは状態がない)、不明確もしくは疑わしい(癌、疾患、もしくは状態の存在が示唆される)、診断的(癌、疾患、もしくは状態についての陽性の診断)、または非診断的(癌、疾患、もしくは状態の存在もしくは欠如に関する不十分な情報の提供)として試料を示すことができる。診断結果は、悪性または良性として、さらに分類され得る。診断結果は、例えば、癌の重度もしくは悪性度、または正確な診断の可能性を示すスコアも提供する場合がある。いくつかの場合において、診断結果は、例えば、濾胞性腺腫、ハースル細胞腺腫、リンパ性甲状腺炎、過形成、濾胞癌、濾胞型甲状腺乳頭癌、乳頭癌、または本明細書に提供される疾患もしくは状態のいずれかのような、特定の型の癌、疾患、または状態を示し得る。いくつかの場合において、診断結果は、癌、疾患、または状態の特定の病期を示し得る。診断結果は、診断された特定の癌、疾患、または状態の型または病期のための特定の処置または治療的介入を通知し得る。いくつかの態様において、実施されたアッセイ法の結果は、データベースに入力され得る。分子プロファイリング企業は、以下のうちの一つまたは複数について、個体、保険提供者、医療提供者、または政府実体に代金を請求することができる:実施されたアッセイ法、助言サービス、結果の報告、データベースアクセス、またはデータ分析。いくつかの場合において、分子プロファイリング以外の全てまたはいくつかの工程は、細胞診検査室または医療従事者により実施される。
細胞学的アッセイは、例えば甲状腺の腫瘍または結節を含む、多くの型の疑わしい腫瘍の現在の診断基準を示す。本発明のいくつかの態様において、陰性、不確定、診断的、または非診断的としてアッセイされた試料は、さらなる情報を得るために、次のアッセイに供することができる。本発明において、これらの次のアッセイ法は、ゲノムDNA、遺伝子発現産物レベル、または遺伝子発現産物選択的スプライシングの分子プロファイリングの段階を含む。本発明のいくつかの態様において、分子プロファイリングとは、生体試料中のゲノムDNAの数(例えば、コピー数)および/または型の決定を意味する。場合によっては、数および/または型を、対照試料または正常と見なされる試料とさらに比較することができる。いくつかの態様において、ゲノムDNAは、コピー数の増加(増幅)もしくは減少などのコピー数変化、または挿入、欠失、切断等などの変種ついて解析することができる。1つの態様では、ヨードチロシン脱ヨウ素酵素(IYD)の欠失を用いて、甲状腺癌を検出することができる。IYD変異は、甲状腺機能低下症に関与することが以前に示された(Moreno et al. (2008) N Engl. J Med 358:1811-8)。本発明において、IYD遺伝子の欠失が甲状腺癌に関与することが示された。いくつかの態様において、IYD欠失は50 kDの欠失である。IYD遺伝子配列は、例えば、アクセッション番号NM_203395でGenbankに見出され得る。同一試料、同一試料の一部、または本明細書に記載される方法のいずれかを用いて得られ得る新たな試料に対して、分子プロファイリングを行うことができる。分子プロファイリング会社は、個体と直接連絡をとることにより、または医師、第三者の試験センターもしくは検査室、または医療従事者などの仲介者を通して、追加の試料を要求することができる。場合によっては、試料は、いくつかまたはすべての細胞学的染色または他の診断法と組み合わせて、分子プロファイリングビジネスの方法および組成物を用いてアッセイされる。他の場合では、試料は、ルーチンの細胞学的染色または他の診断法を事前に使用することなく、分子プロファイリングビジネスの方法および組成物を用いて直接アッセイされる。場合によっては、単独の、または細胞診断もしくは他のアッセイ法と組み合わせた分子プロファイリングの結果により、当業者は対象を診断すること、または対象に治療を提案することが可能となる。場合によっては、分子プロファイリングを単独で、または細胞診断と組み合わせて用いて、腫瘍または疑わしい腫瘍を悪性変化について経時的にモニターすることができる。
多くの場合において、本発明の方法により提供されるもののような生物学的試料は、甲状腺濾胞細胞、甲状腺髄質細胞、血球(RBC、WBC、血小板)、平滑筋細胞、管、管細胞、基底膜、管腔、小葉、脂肪組織、皮膚細胞、上皮細胞、ならびに浸潤するマクロファージおよびリンパ球を含むが、これらに限定されない、いくつかの細胞型または組織を含有している可能性がある。甲状腺試料の場合において、生物学的試料の診断的分類は、例えば、主として、濾胞細胞(乳頭癌、濾胞癌、および甲状腺未分化癌のような濾胞細胞に由来する癌のため)、ならびに髄質細胞(髄様癌のため)を含み得る。甲状腺生検材料からの不確定の生物学的試料の診断は、いくつかの場合において、濾胞性腺腫か濾胞癌かの区別に関する。従って、例えば、濾胞細胞の分子プロファイリングシグナルは、希釈され、試料中に存在する他の細胞型と混同される可能性がある。同様に、その他の組織または器官からの生物学的試料の診断は、その試料中に存在し得る多くの細胞型のうちの一つまたは複数の細胞型の診断をしばしば含む。
いくつかの態様において、ゲノム配列分析または遺伝子型決定が、試料に対して実施され得る。この遺伝子型決定は、一塩基多型(SNP)分析、挿入欠失多型(InDel)分析、タンデムリピート数(variable number of tandem repeat)(VNTR)分析、コピー数多型(copy number variation)(CNV)分析(あるいは、コピー数多相性(copy number polymorphism)と称される)、または部分ゲノム配列決定もしくは全ゲノム配列決定のような変異分析の形態をとり得る。ゲノム分析を実施する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第7,335,762号;同第7,323,305号;同第7,264,929号;同第7,244,559号;同第7,211,390号;同第7,361,488号;同第7,300,788号;および同第7,280,922号に記載された方法であるがこれらに限定されない、ハイスループット配列決定を含み得る。ゲノム分析を実施する方法には、下記のようなマイクロアレイ法も含まれ得る。図1は、マイクロアレイを用いた、本願発明の試料のゲノム分析を実施するための方法を図示している。
遺伝子発現プロファイリングは、細胞機能の全体像を作出するための一度に数千個の遺伝子の活性(発現)の測定である。これらのプロファイルは、例えば、活発に分裂している細胞を区別するか、または細胞が特定の処置に対してどのように反応するかを示すことができる。この種の多くの実験は、ゲノム全体、即ち、特定の細胞に存在する全ての遺伝子を同時に測定する。マイクロアレイ技術は、以前に同定された標的遺伝子の相対活性を測定する。遺伝子発現の連続分析(serial analysis of gene expression)(SAGE、SuperSAGE)のような配列に基づく技術も、遺伝子発現プロファイリングのために使用される。SuperSAGEは、特に正確であり、予定されたセットのみならず、任意の活性遺伝子を測定することができる。RNA、mRNA、または遺伝子発現プロファイリングマイクロアレイにおいては、ある種の処置、疾患、および発達段階の、遺伝子発現に対する効果を研究するために、数千個の遺伝子の発現レベルが同時にモニタリングされる。例えば、マイクロアレイに基づく遺伝子発現プロファイリングは、本明細書に開示された遺伝性障害、または異なる癌の型、癌の亜型、および/もしくは癌の病期の遺伝子サインを特徴決定するために使用され得る。
1 正常甲状腺(NML)
2 リンパ性自己免疫性甲状腺炎(LCT)
3 結節性過形成(NHP)
4 濾胞性甲状腺腺腫(FA)
5 ハースル細胞甲状腺腺腫(HC)
6 副甲状腺(非甲状腺組織)
7 甲状腺未分化癌(ATC)
8 甲状腺濾胞癌(FC)
9 ハースル細胞甲状腺癌(HC)
10 甲状腺乳頭癌(PTC)
11 濾胞型乳頭癌(FVPTC)
12 甲状腺髄様癌(MTC)
13 腎癌の甲状腺への転移
14 黒色腫の甲状腺への転移
15 B細胞リンパ腫の甲状腺への転移
16 乳癌の甲状腺への転移
遺伝子発現産物レベルを測定するための一般的な方法は、当技術分野において公知であり、以下のうちの一つまたは複数を含み得るが、これらに限定されない:付加的な細胞学的アッセイ法、特定のタンパク質もしくは酵素活性についてのアッセイ法、タンパク質もしくはRNAを含む特定の発現産物もしくは特定のRNAスプライスバリアントについてのアッセイ法、インサイチューハイブリダイゼーション、全ゲノム発現分析もしくは部分ゲノム発現分析、マイクロアレイハイブリダイゼーションアッセイ法、SAGE、酵素結合免疫吸着アッセイ法、質量分析、免疫組織化学的検査、またはブロッティング。遺伝子発現産物レベルは、全mRNAのような内部標準、またはグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼもしくはチューブリンを含むが、これらに限定されない、特定の遺伝子の発現レベルに対してノーマライズされ得る。
本発明の方法および組成物は、最初に試料を得ることなく、個体における遺伝子発現産物レベルを測定するために使用され得ることが、さらに予想される。例えば、遺伝子発現産物レベルは、インビボで、即ち、個体において測定され得る。インビボで遺伝子発現産物レベルを測定する方法は、当技術分野において公知であり、CAT、MRI;NMR;PET;および抗体または分子ビーコンを使用したタンパク質またはRNAのレベルの光学イメージング、蛍光イメージング、またはバイオフォトニック(biophotonic)イメージングのような画像化技術を含む。そのような方法は、参照により本明細書に組み入れられるUS 2008/0044824、US 2008/0131892に記載されている。インビボ分子プロファイリングのための付加的な方法は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
個体により提供された試料(試験試料)に対して実施された分子プロファイリングの結果は、正常であることが既知であるかまたは正常であると推測される生物学的試料と比較され得る。正常試料とは、癌、疾患、もしくは状態がないか、もしくはないと期待される試料、または分子プロファイリングアッセイ法において癌、疾患、もしくは状態についての試験結果が陰性であると考えられる試料である。正常試料は、試験される個体とは異なる個体に由来してもよいし、または同一の個体に由来してもよい。正常試料は、試験試料と同時にアッセイされてもよいし、または異なる時点でアッセイされてもよい。いくつかの場合において、正常試料は、例えば、試験される個体のような個体の頬拭き取り検体から得られた試料である。
いくつかの態様において、分子プロファイリング結果は、DNA多型を、悪性、悪性の型(例えば、濾胞癌)、良性、または正常性(例えば、疾患もしくは状態がない)のような特定の表現型と相関させるため、当技術分野において公知の方法を使用して、評価される。いくつかの場合において、指定された統計的信頼水準が、診断の信頼水準を提供するために決定され得る。例えば、90%より高い信頼水準が、悪性、悪性の型、常態(normalcy)、または良性の有用な予測因子であり得ると決定されてもよい。その他の態様において、より厳密な、またはゆるい信頼水準が選ばれてもよい。例えば、およそ70%、75%、80%、85%、90%、95%、97.5%、99%、99.5%、または99.9%の信頼水準が、有用な表現型予測因子として選ばれ得る。提供された信頼水準は、いくつかの場合において、試料の品質、データの品質、分析の品質、使用される特定の方法、および分析される遺伝子、マーカー、またはゲノム領域の数と関連し得る。診断を提供するための指定された信頼水準は、予想される偽陽性もしくは偽陰性の数および/またはコストに基づき選ばれ得る。指定された信頼水準を達成するため、または診断力を有するマーカーを同定するためのパラメータを選ぶ方法には、受信者動作特徴曲線(Receiver Operator Curve)分析(ROC)、従法線(binormal)ROC、主成分分析、部分最小二乗法による分析、特異値分解(singular value decomposition)、LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)分析、最小角度回帰(least angle regression)、および閾値勾配による正則化(threshold gradient directed regularization)法が含まれるが、これらに限定されない。
例えばマイクロアレイデータのような、生のデータは、いくつかの場合において、データをノーマライズし、かつまたはデータの信頼性を改善するために設計されたアルゴリズムの適用を通して改善され得る。本発明のいくつかの態様において、データ分析は、処理される個々のデータポイントの数が多いため、本明細書に記載された様々なアルゴリズムの適用のために、コンピュータ、またはその他の装置、機械、もしくは機器を必要とする。「機械学習アルゴリズム」とは、遺伝子発現プロファイルを特徴決定するために使用される、「分類器」としても当業者に公知の、計算に基づく予測方法論をさす。例えば、マイクロアレイに基づくハイブリダイゼーションアッセイ法により得られた、ある種の発現レベルに対応するシグナルは、典型的には、発現プロファイルを分類するためのアルゴリズムに供される。教師あり学習は、一般に、クラスの区別を認識するため分類器を「訓練」し、次いで、独立した試験セットに対する分類器の精度を「試験」することを含む。新たな未知の試料については、試料が属するクラスを予測するために分類器が使用され得る。
標準正規分布のT0から無限大までの積分<有意(0.01)
ここで、
T0=Sqr(GroupSize)(T-P)/Sqr(Pvar)、
GroupSize=群内のCELファイルの数、
T=プローブセット内のプローブスコアの平均値、
P=GC含量のバックグラウンドプローブ平均値の平均値、および
Pvar=バックグラウンドプローブ分散の総計/(プローブセット内のプローブの数)^2。
(N-1)* プローブセット分散/(遺伝子プローブセット分散)〜Chi-Sq(N-1)
ここで、Nは入力CELファイルの数であり、(N-1)はカイ二乗分布についての自由度であり、「遺伝子についてのプローブセット分散」は遺伝子全体のプローブセット分散の平均値である。
分子プロファイリングの結果は、以下のうちの1つに分類され得る:陰性(癌、疾患、または状態がない)、診断的(癌、疾患、または状態についての陽性診断)、不確定もしくは疑わしい(癌、疾患、または状態の示唆)、または非診断的(癌、疾患、または状態の有無に関する不十分な情報の提供)。場合によっては、診断結果は癌、疾患、または状態の型をさらに分類し得る。他の場合において、診断結果は、癌、疾患、もしくは状態に関与するある特定の分子経路、または特定の癌、疾患、もしくは状態のある特定の悪性度もしくは病期を示し得る。さらに他の場合において、診断結果は、Gleevecなどのキナーゼ阻害剤もしくは当技術分野において公知の任意の薬物のような特定の薬物計画、または甲状腺切除術もしくは片側甲状腺切除術のような外科的介入などの、適切な治療的介入を通知し得る。
いくつかの態様では、本発明の方法および組成物を用いて、対象をモニターすることができる。例えば、対象は癌と診断され得る。この初期診断は、分子プロファイリングの使用を含んでも、または含まなくてもよい。対象は、例えば甲状腺切除術、片側甲状腺切除術、ホルモンまたはホルモン作動薬療法、化学療法、または放射線療法などの治療的介入を処方され得る。治療的介入の結果を分子プロファイリングにより継続的にモニターして、この治療的介入の有効性を検出することができる。別の例において、対象は良性腫瘍または前癌性の病変もしくは結節を有すると診断され得、腫瘍、結節、または病変を分子プロファイリングにより継続的にモニターして、この腫瘍または病変の状態の任意の変化を検出することができる。
いくつかの態様では、疑わしい腫瘍の診断のための新規マーカーを同定するため;腫瘍細胞、細胞株、組織、もしくは生物などの生体試料に対する薬物もしくは候補薬物の効果をモニターするため;または発癌および/もしくは腫瘍抑制のための新規経路を発見するための研究ツールとして、分子プロファイリングを用いることができる。
以下のうちの1つまたは複数を含む、本開示の組成物もまた提供される:表1、3、4、5、6、もしくは8、またはリスト1〜45に提供される遺伝子間領域、遺伝子、または遺伝子の一部に対応するヌクレオチド(例えば、DNAまたはRNA)。本発明のヌクレオチドは、少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、100、150、200、250、300、350、または約400もしくは500ヌクレオチド長であってよい。本発明のいくつかの態様において、ヌクレオチドは、ペプチド核酸、ピラノシルRNA、ヌクレオシド、メチル化核酸、ペグ化核酸、環状ヌクレオチド、および化学修飾ヌクレオチドを含むがこれらに限定されない、リボ核酸またはデオキシリボ核酸の天然または人工の誘導体であってよい。本発明の組成物のいくつかにおいて、本発明のヌクレオチドは検出可能な標識を含むように化学修飾されている。本発明のいくつかの態様において、生体試料は標識を含むように化学修飾されている。いくつかの態様において、本明細書に提供される組成物は、1つもしくは複数のビーズ、プレート、アレイ、マイクロアレイ、または1つもしくは複数のウェルもしくはスポットなどの固体基質に固定化されたヌクレオチド(例えば、DNAまたはRNA)を含む。
甲状腺遺伝子は以下の群に従って記載され得る:1) 良性対悪性、2) 選択的遺伝子スプライシング、3) KEGG経路、4) 正常甲状腺、5) 甲状腺病態亜型、6) 遺伝子オントロジー、および7) 非甲状腺器官から甲状腺への転移のバイオマーカー。本発明の方法および組成物は、上記の群のうちの1つもしくは複数、および/または上記の群のいずれかからの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、もしくはそれ以上の亜群(例えば、1つまたは複数の異なるKEGG経路)から選択される遺伝子を有することができ、各群からの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、またはそれ以上の遺伝子発現産物を任意の組み合わせで有することができる。本発明の異なる経路における複数の遺伝子の使用は、特定の甲状腺病態を示し得る。例えば、これは、異なる経路における遺伝子変化が細胞調節の重複システムを修飾し得ることを示すのに有用であり得る。他の態様において、本発明の単一経路における複数の遺伝子の使用は、特定の甲状腺病態を示し得る。例えば、これは、特定の経路で崩壊が起こっていることを確認するのに有用であり得る。いくつかの態様において、組み合わされた遺伝子のセットは、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは99.5%を上回る特異度もしくは感度、または少なくとも95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%、99.5%、もしくはそれ以上の陽性適中率もしくは陰性適中率をもたらす。
本明細書に記載されるように、カスタマーまたは見込みカスタマーという用語は、分子プロファイリングビジネスの方法またはサービスを使用し得る個体または実体をさす。本明細書に記載された分子プロファイリングの方法およびサービスの見込みカスタマーには、例えば、患者、対象、医師、細胞診検査室、保健医療提供者、研究者、保険企業、メディケイド(Medicaid)のような政府実体、雇用者、または癌の診断、モニタリング、および処置のためのより経済的もしくは効率的なシステムの達成に関心のあるその他の任意の実体が含まれる。
本発明の分子プロファイリングビジネスのサービスは、例えば、診断およびケアを増強する方法として、健康について懸念のある個体、医師、またはその他の医療従事者に販売されてもよいし;例えば、増強された診断をクライアントに提供するためのサービスとして、細胞診検査室に販売されてもよいし;例えば、不当な治療的介入を排除することにより、コストを低下させるための方法として、保健医療提供者、保険企業、および政府実体に販売されてもよい。見込みクライアントへの販売の方法には、さらに、DNA多型と疾患または状態との間の新たな相関を見出そうとしている研究者および医師のためのデータベースアクセスの販売が含まれる。
分子プロファイリングビジネスは、図5に例示されるようなコンピュータ800のような一つまたは複数のコンピュータを本発明の方法において使用してもよい。コンピュータ800は、試料もしくはカスタマーの追跡のようなカスタマーおよび試料の情報の管理、データベース管理、分子プロファイリングデータの分析、細胞学的データの分析、データ保存、代金請求、販売、結果の報告、または結果の保存のために使用され得る。コンピュータは、データ、結果、代金請求情報、販売情報(例えば、人口統計)、カスタマー情報、または試料情報を表示するためのモニター807またはその他のグラフィカルインターフェースを含み得る。コンピュータは、データまたは情報の入力のための手段816、815も含み得る。コンピュータは、処理装置801、および固定された媒体803、または取り外し可能な媒体811、またはそれらの組み合わせを含み得る。コンピュータに物理的に近いユーザは、例えば、キーボードおよび/もしくはマウスを介して、コンピュータにアクセスすることができ、または物理的なコンピュータに必ずしも近くないユーザ822は、モデム、インターネット接続、電話接続、もしくは有線もしくは無線の通信搬送波のような通信媒体805を通してコンピュータにアクセスすることができる。いくつかの場合において、コンピュータは、ユーザからコンピュータへ、またはコンピュータからユーザへ、情報を中継するための、サーバー809またはその他の通信装置に接続されていてもよい。いくつかの場合において、ユーザは、通信媒体805を通してコンピュータから入手されたデータまたは情報を、取り外し可能な媒体812のような媒体に保存することができる。
図2は、試料が分子プロファイリングビジネスにより処理され得る1つの方法を例証するフローチャートである。図2Aは、試料が本発明の分子プロファイリングビジネスにより処理され得る方法の1つの態様を示す。例えば、甲状腺細胞の試料が、おそらくは細針吸引を介して内分泌学者により採取され得る100。試料は、ルーチンの細胞学的染色法に供される125。ルーチンの細胞学的染色は、非診断的105、良性110、不明確もしくは疑わしい115、または悪性120という4つの異なる可能な予備的診断を提供する。次いで、分子プロファイリングビジネスが、本明細書に記載されるように、ゲノムDNA、遺伝子産物発現レベル、選択的遺伝子産物エキソン使用、またはそれらの組み合わせを解析し得る130。ゲノムDNA、遺伝子産物発現レベル、選択的遺伝子産物エキソン使用、またはそれらの組み合わせの解析(分子プロファイリング)は、悪性140または良性135の確定診断をもたらし得る。場合によっては、ルーチンの細胞学的検査において曖昧でかつ非診断的な結果を提供する試料などの試料のサブセットのみが、分子プロファイリングにより解析される。
分子プロファイリングビジネスは、適当な試料を得るためのキットを提供してもよい。図3に図示されるようなキット203は、容器202、試料を得るための手段200、試料を保管するための試薬205、およびキットの使用に関する説明書を含むことができる。別の態様において、キットは、分子プロファイリング分析を実施するための試薬および材料をさらに含む。いくつかの場合において、試薬および材料には、分子プロファイリング法により生成されたデータを分析するためのコンピュータプログラムが含まれる。さらに他の場合において、キットは、生物学的試料が保管され、分子プロファイリングビジネスまたは第三者試験施設のような試験機関へと輸送される手段を含有している。
悪性の甲状腺結節と良性のものを識別するゲノム領域を同定するため、HumanSNP 6.0(SNP6.0)アレイに対する86例のハイブリダイゼーションを調べ、従来の一塩基多型(SNP)および新規な下流解析法によるコピー数解析を追跡した。SNP6.0アレイの予備結果を、本発明者らのコホートにおけるDNAコピー数異常の完全な特徴づけを可能とするアルゴリズムへの入力として使用した。本発明者らが悪性の甲状腺結節と良性のものを識別することを見出したゲノム領域のそれぞれに関して、以下のものを記載する:i) 正確な染色体位置、ii) ゲノム領域サイズ、およびiii) 異常の性質(コピー数獲得および/またはコピー数喪失)。
マイクロアレイおよびデータセット
合計86例の甲状腺試料をAffymetrix HumanSNP 6.0 DNAアレイで調べて、良性試料と悪性試料との間でコピー数が有意に異なる遺伝子を同定した。試料は、甲状腺病態に従って分類した:濾胞性腺腫(FA、n=20)、ハースル細胞腺腫(HA、n=10)、リンパ性甲状腺炎(LCT、n=5)、および結節性過形成(NHP、n=20)を調べた。グループ化する際に、これらの試料を良性(n=55)として分類した。同様に、濾胞癌(FC、n=4)、濾胞型甲状腺乳頭癌(FVPTC、n=12)、および甲状腺乳頭癌(PTC、n=15)もまた調べ、グループ化する際にはこれらを悪性(n=31)として分類した。
入力CELファイルを、各試料の特定の甲状腺亜型および簡易病態分類と共に記載する。甲状腺亜型は、濾胞性腺腫(FA)、ハースル細胞腺腫(HA)、リンパ性甲状腺炎(LCT)、結節性過形成(NHP)、濾胞癌(FC)、濾胞型甲状腺乳頭癌(FVPTC)、および乳頭癌(PTC)である。
甲状腺における新規なDNAコピー数解析
悪性の甲状腺結節と良性のものを識別するゲノム領域を同定するため、SNP6.0アレイに対する86例のハイブリダイゼーションを調べ、それらの予備結果を新規解析アルゴリズムへの入力データセットとして使用した。遺伝子は、Human Genome Build 18に基づいて、AffymetrixアノテーションファイルGenomeWideSNP_6.na26を用いて、マイクロアレイ配列にマッピングされた。4つの比較のうちの1つ目は、濾胞癌(FC、n=4)対濾胞性腺腫(FA、n=20)に焦点をおいた。これらの解析により、186個の公知の遺伝子および/またはタンパク質にマッピングされる、47の統計的に有意なゲノム領域が同定された(p<0.05)(表3)。
p<0.05の有意性フィルターを使用し、その後、降順にランクづけした。FC(n=4)におけるPLINK特徴をFA(n=20)と比較した。FCとFAを識別する47のゲノム領域は、56個の公知の遺伝子および/またはタンパク質にマッピングされる。
p<0.05の有意性フィルターを使用し、その後、降順にランクづけした。FVPTC(n=12)におけるPLINK特徴をNHP(n=20)と比較した。FVPTCとNHPを識別する30のゲノム領域が、29個の公知の遺伝子およびまたはタンパク質にマッピングされる。
p値(p<0.05)に基づいて、マーカーをランクづけする。PTC(n=15)におけるDNAコピー数を、NHP(n=20)と比較した。PTCとNHPを識別する12のマーカーが、15個の公知の遺伝子および/タンパク質にマッピングされる。
p値(p<0.05)に基づいて、マーカーをランクづけする。M(n=31)におけるDNAコピー数を、B(n=55)と比較した。合計250のマーカーが悪性と良性を識別し、これらは473個の公知の遺伝子および/タンパク質にマッピングされる。
各比較によって作成された、結果として得られた遺伝子リスト(表7)間の冗長性のレベルを、ベン図を用いて調べた。119個の遺伝子のうち2個が、遺伝子のFC対FAリスト(表3)、FVPTC対NHPリスト(表4)、およびPTC対NHPリスト(表5)に重複していた(図6A)。117個の独自の遺伝子のこのリストを組み合わせ、これを、悪性対良性解析からマッピングされた遺伝子のリスト(表6)と比較した。本発明者らの結果から、24個の遺伝子が全4つの遺伝子リストに重複することが示される(図6B)。さらに、ベン比較の別のセットから、FC対FAリストが、M対B遺伝子リストと重複する遺伝子の大部分(14/24)に寄与することが実証される(図6C)。対照的に、FVPTC対NHPリストおよびPTC対NHPリストは、組み合わせた場合に、M対Bリストと共有する遺伝子のうちの10/24にしか寄与しなかった(図6D)。
いくつかの好ましい態様において、本発明の分子プロファイリングビジネスは、良性試料と悪性試料、良性試料と正常試料、または悪性試料と正常試料との間のコピー数変化などの多型と相関する、表1、3、4、5、6、もしくは8、またはリスト1〜45のDNA配列、またはそれらの組み合わせのリストをまとめる。遺伝子またはDNA配列のサブセットが、分子プロファイリングビジネスにより生体試料の診断において使用するために選択される。分子プロファイリングビジネスにより使用するために選択されたゲノム領域のサブセットに相補的な短い(すなわち、12〜25ヌクレオチド長の)オリゴヌクレオチドの組成物が、当技術分野において公知の標準的な方法により合成され、ニトロセルロース、ガラス、ポリマー、またはチップなどの固体支持体上の公知の位置に固定化される。
生体試料からリボ核酸を抽出し、検出可能な蛍光標識で標識し、固体支持体に結合しているオリゴヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズさせる。ハイブリダイズしなかったリボ核酸を洗浄除去し、公知の各オリゴヌクレオチド位置において未加工の蛍光強度を測定することにより、結合しているリボ核酸の量を測光法で測定する。未加工の蛍光強度値を正規化し、フィルターをかけ、遺伝子発現産物レベルに変換する。遺伝子発現産物レベルを、生体試料の細胞型組成に関して遺伝子発現産物レベルを補正する予備分類アルゴリズムに入力する。補正された遺伝子発現産物レベルを、生体試料を良性、悪性、または正常として分類する訓練アルゴリズムに入力する。訓練アルゴリズムは、診断および信頼水準を含むその出力の記録を提供する。
ある個体が甲状腺のしこりに気づく。その個体は家庭医を受診する。家庭医は、しこりから試料を採取し、それを分子プロファイリング解析に供することを決める。該家庭医は分子プロファイリングビジネスのキットを使用して、細針吸引により試料を採取し、妥当性試験を実施し、液体ベースの細胞診溶液中に試料を保存し、分子プロファイリングビジネスにそれを送る。分子プロファイリングビジネスは、試料の一部を細胞学的解析のために分割し、残りの試料については、試料から核酸を抽出し、抽出されたmRNAおよびDNA試料の品質および適合性を解析し、発現レベル、選択的エキソン使用、および表1、3、4、5、6、または8に記載される遺伝子のサブセットのゲノムDNAマーカーコピー数変化を解析する。この場合、プロファルされる特定のマーカー(DNAまたはRNA)は、試料型、医師の予備的診断、および分子プロファイリング会社により決定される。
ある個体が、甲状腺の疑わしいしこりに気づく。その個体は、プライマリケア医を受診し、プライマリケア医が個体を調査し、内分泌学者へ照会させる。内分泌学者が、細針吸引を介して試料を得て、細胞学的試験検査室へ試料を送る。細胞学的試験検査室が、細針吸引液の一部に対してルーチンの細胞学的試験を実施し、その結果は不明確(即ち、不確定)である。細胞学的試験検査室は、残りの試料が分子プロファイリングに適している可能性があることを内分泌学者に提案し、内分泌学者が同意する。
ある個体が、頸部の疑わしいしこりについて医師に訴える。医師は、その個体を調査し、結果を保留にして、分子プロファイリング試験および追跡調査を処方する。個体は、CLIA検査室としても公知の臨床試験検査室を訪れる。CLIA検査室は、本発明の分子プロファイリングを実施するライセンスを有する。個体は細針吸引を介してCLIA検査室で試料を提供し、試料は本明細書中の分子プロファイリングの方法および組成物を使用して分析される。分子プロファイリングの結果は、個体の医師に電子的に伝えられ、個体は追跡調査のスケジュールを決めるために連絡を受ける。医師は、分子プロファイリングの結果を個体に提示し、治療を処方する。
本明細書中に言及された全ての刊行物および特許出願が、あたかも個々の刊行物または特許出願が、各々、具体的にかつ個々に、参照により組み入れられると示されたかのごとく、参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (30)
- 以下の段階を含む、対象における甲状腺疾患を診断するための方法:
(a) 対象からDNA試料を提供する段階;
(b) 表3〜6に記載される多型から選択される1つもしくは複数の多型、またはそれらの相補体の存在を検出する段階;および
(c) 段階(b)の結果に基づいて、該対象が悪性または良性の甲状腺状態を有するかどうか、または有する可能性が高いかどうかを判定する段階。 - 悪性状態が、濾胞癌、濾胞型乳頭癌、および甲状腺乳頭癌からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 良性甲状腺状態が、濾胞性腺腫および結節性過形成からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 対象から提供されるDNA試料が、甲状腺組織を含む試料から採取される、請求項1記載の方法。
- 多型が、正常試料と比較した場合のコピー数の変化を含む、請求項1記載の方法。
- 正常試料と比較した場合のコピー数の変化が欠失を含む、請求項5記載の方法。
- 正常試料と比較した場合のコピー数の変化がコピー数の増加を含む、請求項5記載の方法。
- 正常試料が同一対象からのDNAの試料を含む、請求項5記載の方法。
- 正常試料が異なる対象からのDNAの試料を含む、請求項5記載の方法。
- 正常試料が、公知であるか、または一般に受け入れられている値を含む、請求項5記載の方法。
- 段階(b)が:
(a) DNA試料を、表3〜6に記載される1つもしくは複数の多型またはそれらの相補体に特異的に結合する1つまたは複数の結合剤と接触させる段階;および
(b) 該DNA試料が該1つまたは複数の結合剤に特異的に結合するかどうかを判定する段階
を含み、該DNA試料が該1つまたは複数の結合剤に結合することにより、該対象における多型の存在が示される、請求項1記載の方法。 - 検出段階(b)が、表3〜6に記載される1つもしくは複数のマーカー領域またはそれらの相補体を含む1つまたは複数の核酸領域の配列決定を含む、請求項1記載の方法。
- 検出段階(b)が、表3〜6に記載される1つもしくは複数のマーカー領域またはそれらの相補体を含むDNAの量を定量する段階を含む、請求項1記載の方法。
- 定量段階がPCRを含む、請求項13記載の方法。
- PCRがリアルタイムPCRを含む、請求項14記載の方法。
- 定量段階がハイブリダイゼーションを含む、請求項13記載の方法。
- 濾胞性腺腫、濾胞癌、結節性過形成、濾胞型乳頭癌、または甲状腺乳頭癌と相関する1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを測定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 表3〜6に記載される1つもしくは複数の多型またはそれらの相補体に特異的に結合する1つまたは複数の結合剤を含む組成物。
- 1つまたは複数の結合剤がオリゴヌクレオチドを含む、請求項18記載の組成物。
- オリゴヌクレオチドがRNAまたはDNAを含む、請求項19記載の組成物。
- 1つまたは複数の結合剤がアプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルRNAを含む、請求項18記載の組成物。
- 1つまたは複数の多型が欠失または重複を含む、請求項18記載の組成物。
- 以下を含む、対象における甲状腺疾患を診断するためのキット:
(a) 表3〜6に記載される多型からなる群より選択される1つもしくは複数の多型、またはそれらの相補体に特異的に結合する少なくとも1つの結合剤;および
(b) 対象からのDNA試料に対する該少なくとも1つの結合剤の結合を検出するための試薬。 - 少なくとも1つの結合剤が少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項23記載のキット。
- 少なくとも1つの結合剤が少なくとも1つのアプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルRNAを含む、請求項23記載のキット。
- 少なくとも1つの結合剤が検出可能な標識で標識されている、請求項23記載のキット。
- 少なくとも1つの結合剤が表面に固定化されている、請求項23記載のキット。
- キットの使用説明書を含む、請求項23記載のキット。
- 以下の段階を含む、対象における甲状腺疾患を診断するためのビジネス方法:
(a) 対象から甲状腺疾患を診断する段階であって、該診断が請求項1〜17のいずれか一項記載の方法によって行われる段階;
(b) 診断の結果を対象、医療提供者、または第三者に提供する段階;および
(c) 該対象、医療提供者、または第三者に代金を請求する段階。 - 以下の段階を含む、対象における甲状腺疾患を診断するための方法:
(a) 対象からDNA試料を提供する段階;
(b) リスト1〜44から選択される1つもしくは複数のバイオマーカー、またはそれらの相補体の存在を検出する段階;および
(c) 段階(b)の結果に基づいて、該対象が悪性または良性の甲状腺状態を有するかどうか、または有する可能性が高いかどうかを判定する段階。
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