JP2012525144A - 心不全または心不全の危険性を中和、予防および/または決定する手段および方法 - Google Patents
心不全または心不全の危険性を中和、予防および/または決定する手段および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、生物学および医薬の分野に関する。より特に、本発明は、心不全の診断および治療における使用のためのmiRNAに関する。
MicroRNA(miRNA)は、植物および動物のゲノムにおいてコードされたRNA小分子である。それらは、多数のmiRNAをコードするポリシストロン性転写産物および個々のmiRNA遺伝子においてタンパク質をコードする遺伝子のイントロン内に存在する。約21−23ヌクレオチド長を有するこれらの高度に保存されているRNAは、通常、特定のmRNAの3’−非翻訳領域(3’−UTR)に結合することにより、遺伝子発現を調節する。数百のmiRNA遺伝子が高等真核生物において存在すると予測されており、miRNAにより提供される可能な調節回路は莫大であるため、それぞれのmiRNAは、多数の遺伝子を調節すると考えられる。いくつかの研究グループは、miRNAが早期発生、細胞増殖および細胞死、アポトーシスおよび脂肪代謝、および細胞分化の多種多様なプロセッシングの重要なレギュレーターとして作用するという証拠を提供している。高等真核生物において、遺伝子発現の調節におけるmiRNAの役割は転写因子の役割と同じくらい重要であるという推測がある。今日までに、540を越えるヒトmiRNAが確認されている;しかしながら、コンピューターモデルは数千であり得ると示唆されている。最大30%のヒト遺伝子がmiRNAにより調節されると考えられている。
今回、miRNA血液プロフィールが心臓疾患において変化することを見出した。あらゆる理論にとらわれずに、心筋細胞をふくむ細胞が、エキソソームを介して血液にこれらのmiRNAを分泌し、排出パターンが疾患において変化すると考えられる。
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAの発現、量および/または活性を減少させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAとそのmRNA標的の相互作用を減少させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAのmRNA標的の発現、量および/または活性を増加させる、
工程を含み、該少なくとも1個のmiRNAがmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302dおよびsolexa−3927−221からなる群から選択される方法を提供する。
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAの発現、量および/または活性を増加させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAとそのmRNA標的の相互作用を増加させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAのmRNA標的の発現、量および/または活性を減少させる、
工程を含み、該少なくとも1個のmiRNAがmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306からなる群から選択される方法を提供する。
−上記本発明の遺伝子またはその発現産物、上記本発明の(プレ−もしくはプリ−)miRNA、上記本発明のベクター、または上記本発明の細胞、および
−薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物を提供する。
a)該対象から得られたサンプルにおける遺伝子マーカーのレベルを決定する工程、ここで、該遺伝子マーカーがmiR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR 18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択されるmiRNAである;
b)工程a)において決定された遺伝子マーカーのレベルに基づいて、対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があるか否かを診断する工程
を含む方法を提供する。
a)該対象から得られたサンプルにおける遺伝子マーカーのレベルを決定する工程、ここで、該遺伝子マーカーがmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR 18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択されるmiRNAである;
b)工程a)において決定された遺伝子マーカーのレベルに基づいて、対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があるか否かを診断する工程を含む方法を提供する。
−miR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302dおよび/またはsolexa−3927−221、またはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物の発現、量および/または活性が、心不全に罹患していないか、または心不全を発症する危険性がないコントロール対象と比較して上方調節されている;および/または
−miR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよび/またはsolexa−2952−306、またはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物の発現、量および/または活性が、心不全に罹患していないか、または心不全を発症する危険性がないコントロール対象と比較して下方調節されている
とき、該対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があると考慮される。
−miR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR 1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR 652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択される少なくとも1個のmiRNAに特異的に結合することができる少なくとも1個の化合物;および
−本発明の方法にしたがって、心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があると対象を診断するための該化合物の使用のための指示書
を含むキットを提供する。
−該候補化合物とヒト組織細胞、好ましくは心臓組織細胞を接触させ、
−該候補化合物が該組織細胞におけるmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221のいずれかの発現、量および/または活性を調節することができるか否かを決定することを含む方法を提供する。好ましくは、該化合物は、もはや心不全(の危険性)と関連しない方向に、すべてのmiRNAの発現に影響する。
−該候補化合物と組織細胞、好ましくはヒト組織細胞、より好ましくは心臓組織細胞を接触させ、
−該候補化合物が該組織細胞におけるmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR 652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302d solexa−3927−221の発現、量および/または活性を減少させるか、および/またはmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、またはsolexa−2952−306の発現を増加させることができるか否かを決定することを含む。
「心不全(heart failure)」または「心不全(cardiac failure)」なる用語は、心臓が、心機能の異常(検出可能または不可能)を介して、代謝組織の必要性と比例した速度で血液を供給できない、および/または異常に上昇した拡張期充満圧のみから供給する病態生理学状態を示す。心不全は、心筋障害により引き起こされ得るが、また、高需要の条件下でほぼ正常な心機能の存在で起こり得る。心不全は、いつも循環障害を引き起こすが、種々の心臓以外の状態(例えば、血液量減少性ショック、敗血症性ショック)が、正常な、ある程度の異常な、または通常でない心機能の存在において循環障害を生じることができるため、逆は必ずしも引き起こさない。したがって、「心不全」なる用語は、心不全の原因にかかわりなく、ならびに心不全および/または心不全の原因と関連する遺伝的要素があるか否かにかかわりなく、収縮期および拡張期心不全、急性心不全および慢性心不全を含む。
−該対象内でhsa−miR−191、hsa−miR−30e、hsa−miR−744、hsa−miR−142−3p、solexa−2952−306またはそれらの機能性部分または誘導体からなる群から選択されるmiRNAの発現、量および/または活性を減少させる、および/または
−特定の標的mRNAと該対象内でhsa−miR−191、hsa−miR−30e、hsa−miR−744、hsa−miR−142−3p、solexa−2952−306、またはそれらの機能性部分または誘導体からなる群から選択されるmiRNAの相互作用を増加させることを含む方法を提供する。本明細書に上記されているとおり、該miRNAは、該miRNAファミリーのあらゆるメンバーを含み、および/または
−該対象内で、hsa−miR−423−5p、hsa−miR−191*、hsa−miR−15b、hsa−miR−1228*、hsa−miR−181a、hsa−miR−18a*、hsa−miR−107、hsa−miR−299−3p、hsa−miR−342−3p、hsa−miR−652、has−mir−675、hsa−miR−129−5p、hsa−miR−18b*、hsa−miR−1254、hsa−miR−622、HS_202.1、miR−302dおよび/またはsolexa−3927−221またはそれらの機能性部分または誘導体からなる群から選択されるmiRNAの発現、量および/または活性を減少させ、および/または
−該対象内で、特定の標的mRNAとhsa−miR−423−5p、hsa−miR−191*、hsa−miR−15b、hsa−miR−1228*、hsa−miR−181a、hsa−miR−18a*、hsa−miR−107、hsa−miR−299−3p、hsa−miR−342−3p、hsa−miR−652、hsa−miR−675、hsa−miR−129−5p、hsa−miR−18b*、hsa−miR−1254、hsa−miR−622、HS_202.1および/またはsolexa−3927−221、またはそれらの機能性部分または誘導体からなる群から選択されるmiRNAの相互作用を減少させる。本明細書に上記されているとおり、該miRNAは、該miRNAファミリーのあらゆるメンバーを含む。
−このような処置および/または予防の必要な対象内で、本明細書において特定されているとおり心不全において下方調節されているmiRNAの発現、量および/または活性を増加させ、および/または本明細書において特定されているとおり心不全において上方調節されているmiRNAの発現、量および/または活性を減少させることを含む方法をさらに提供する。これは、例えば、下方調節された、および上方調節されたmiRNAそれぞれに対して、これらのmiRNAの標的mRNA間の相互作用を増加させることにより、および/またはこれらのmiRNAの標的mRNA間の相互作用を減少させることにより達成され得る。
−1つ以上のヌクレオチドがプリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNAの天然配列に付加されたポリヌクレオチド;
−シード領域配列が図3において示されているmiRNA配列と少なくとも72%配列同一性を維持している限り、1−40%間のヌクレオチドが1つ以上の他のヌクレオチドにより置換されているプリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNA分子;および/または
−得られる産物が非天然ヌクレオチドを有するように、少なくとも1個のヌクレオチドが修飾されているプリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNA誘導体を含む。好ましくは、プリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNAの機能性同等物は、プリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNAと少なくとも約75%配列同一性、好ましくは少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、さらに好ましくは少なくとも約95%を有するヌクレオチド配列を有する。配列同一性が高いほど、該機能性同等物はプリ−miRNAまたはプレ−miRNAまたはmiRNAとより密接に似る。
−該対象由来のサンプルを得;
−該サンプルにおいて本明細書において心不全と関連すると示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNAの量を決定し;
−該量と参照量を比較し;
−対象が心不全に罹患しているか否か、または心不全を発症する危険性が高いか否かを該比較から決定する
ことを含む方法を提供する。
本発明は、本発明の方法を実施するためのパーツのキットをさらに提供する。したがって、
−心不全と関連すると本明細書において示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNAに特異的に結合することができる少なくとも1個の化合物;および
−対象が心不全に罹患しているか否かを決定するための該化合物の使用のための指示書
を含むパーツのキットをさらに提供する。
−心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNA、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体、および/または
−細胞において心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNAの発現、量および/または活性を増加または回復することができる化合物、および/または
−標的mRNAと心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNAの相互作用を増加することができる化合物、および
−必要とする対象における心不全を中和、処置、減少、遅延および/または予防するための該化合物の使用のための指示書を含む。心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されている該プリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNA、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体は、好ましくはベクターに存在する。また、任意の上記化合物をコードする核酸配列を含むベクターを使用することができる。好ましくは、該ベクターは、ウイルスベクター、さらに好ましくはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスまたはレンチウイルスベクターを含む。1つの態様において、AAV9ベクターを使用する。
−心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されているプリ−miRNAおよび/またはプレ−miRNAおよび/またはmiRNA、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体、および/または
−細胞において心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されているmiRNAの発現、量および/または活性を増加または回復することができる化合物をコードする核酸配列、および/または
−心不全において下方調節または下方発現されると本明細書において示されている標的mRNAとmiRNAの相互作用を増加することができる化合物をコードする核酸配列
を含むベクターをさらに提供する。
−1つ以上のmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306、またはそれらのプレ−またはプリ−miRNA、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体、および/または
−細胞において1つ以上のmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306の発現、量および/または活性を増加または回復することができる化合物をコードする核酸配列、および/または
−1つ以上のmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306の標的mRNAとmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142およびsolexa−2952−306の相互作用を増加することができる化合物をコードする核酸配列を含む。このようなベクターは、心不全を中和するために特に適当である。
−細胞における該miRNAの発現、量および/または活性を増加または回復することができる化合物、および/または
−標的mRNAと該miRNAの相互作用を増加することができる化合物、および/または
−細胞における該miRNAを発現することができる本発明のベクター、および/または
−該miRNA、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体を過剰発現することができる細胞、および/または
−本明細書において示されている上方調節または過剰発現が心不全と関連するmiRNAの標的mRNAによってコードされるタンパク質、または該タンパク質を発現することができるベクターまたは細胞
を薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含み得る。
−上方または下方調節が細胞において本明細書において示されている心不全、またはそれらの機能性部分もしくは誘導体と関連するmiRNAの発現、量および/または活性を増加または阻害することができる化合物をコードする外因性核酸配列、および/または
−標的mRNAと上方または下方調節が本明細書において示されている心不全と関連するmiRNAの相互作用を増加することができる化合物をコードする外因性核酸配列
を含む非ヒト動物をさらに提供する。
−該候補化合物を細胞、好ましくは心臓細胞と接触させ、
−該候補化合物が、該細胞において本明細書において示されている異常miRNA発現と関連する異常タンパク質発現の効果を中和することができるか否かを決定する
ことを含む方法をさらに提供する。
−該候補化合物を細胞、好ましくは心臓細胞と接触させ、
−該候補化合物が、該細胞内で、mRNAと1つ以上のmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306、またはそれらの機能性部分または誘導体の相互作用を増加することができるか否かを決定する
ことを含む方法をさらに提供する。
医薬組成物は、本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは小分子を含むことができ、まとめて本明細書において医薬化合物と呼ばれる。該医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載されているバイオマーカータンパク質、ポリヌクレオチドまたは小分子のいずれかを含み得る。
製剤化された本発明の医薬組成物は、(1)対象に直接投与するか;(2)エキソビボにて対象由来の細胞に送達するか;または(3)インビトロにて組換えタンパク質の発現のために送達することができる。
実施例1.心不全の検出のための循環バイオマーカーとしてのmiRNAの使用
血液を、2人の健常個体および3人の心不全患者から取った。1550×gで15分間の遠心分離後、血漿を回収した。Small RNAを、製造業者のプロトコールにしたがって、RNA単離のためのPARIS kit(Applied Biosystems)を使用して、単離した。MiRNA発現プロフィールを、Illumina human miRNA Expression Profiling Panel(User card for bead chip cat#MI-501-1001, part#11297760 RevA)を使用して行った。これはパイロットアレイ(pilot-array)であった。Genespringソフトウェアを使用して、標準化を行った。
これらの特異的に調節されたmiRNAは、心不全の検出のためのバイオマーカーとして使用され得る。
表1.心不全患者の血漿中で特異的に発現するmiRNA
HFにおいて上方調節される
HFにおいて下方調節される
上記実施例を、この新規スクリーニングのために特異的に生産された新規アレイにおけるmiRNAの重複セットに対して繰り返した。12人の健常個体および12人の心不全患者から血液を取った。1550×gで15分間の遠心分離後、血漿を回収した。製造業者のプロトコールにしたがって、RNA単離のためのmirVana PARIS kit(Applied Biosystems)を使用して、Small RNAを単離した。MiRNA発現プロフィールを、Illumina human miRNA Expression Profiling Panelを使用して行った。Genespringソフトウェアを使用して、標準化を行った。
これらの特異的に調節されたmiRNAは、心不全の検出のためのバイオマーカーとして使用され得る。
方法
ヒト血漿サンプルを、ヒト材料の適当な二次使用に関して、Academic Medical Center施設内倫理委員会による一般的な権利放棄の下にインフォームドコンセントで得た。呼吸困難登録のために、血漿サンプルを、オランダにおける多施設努力(effort)関連の3個のセンターの一部として得た。記載されている試験を、Academic Medical Centerで得られたサンプルにおいて行った。
我々は、特発性DCMによって死んだ対象由来の死体心筋サンプルおよび非心臓症例によって死んだ対象由来の心筋サンプルを得た。全RNAをTrizol(Invitrogen)を使用して抽出した。RNAの質は保証され、次に、miR−423−5pの発現レベルを評価するためにリアルタイムPCRを使用した。これをU6の発現のために標準化し、miR−423−5pの相対心筋発現を評価した。
全ての対象の血液を、直接静脈穿刺を介して2.7mlのクエン酸ナトリウムを含むチューブ(BD Biosciences 363048)に回収した。miRNAアレイのために対象から10.8mlの血液を抜き取り、リアルタイムPCRのために、我々は5.4mlの血液を回収した。全ての血液を、回収の4時間以内に血漿の単離のために処理した。血液を、室温で10分間1550×gでの回転により処理した。血漿を新鮮なRNAse/DNAseなしのチューブに注意深く移し、−80℃で保存した。
miRNAアレイのために、我々は4.4mlの血漿のRNAを単離し、リアルタイムPCRのために、我々は500μlの血漿のRNAを単離した。血漿を氷上で解凍し、RNAを液体サンプルに対して製造業者のプロトコールにしたがってmirVana PARIS kit (Ambion)を使用して単離した。サンプルを等量の酸フェノールクロロホルムで2回抽出し、カラムを最後の洗浄工程後かつ溶離前に3分間乾燥させるように、プロトコールを修正した。
miRNAアレイのための溶離サンプルから、50μlを12μlに濃縮し、それぞれのサンプルに対して、5μlをアレイのために使用した。Illumina human v2 miRNA Expression Profilingをこれらのサンプルにおいて行った。Illumina miRNAビーズチップで、1146個のmiRNAおよびmiRNAであると予期される他のsmall RNAを探査した。1,2の生のデータを前処理し、要約し、対数変換し、変位値を統計ソフトウェアパッケージR(バージョン2.9.0)におけるビーズアレイパッケージ(バージョン1.12.1)を使用して標準化した。差次的発現を、limma パッケージ(バージョン2.18.3)を使用するモデレートt−検定を使用して評価した。P−値が0.05未満であるとき、MicroRNAは有意に特異的に発現すると考えた。
血漿サンプルに対して8μlの固定された容量のRNA単離からの溶離物、および心筋組織サンプルに対して1μgのインプット(input)RNAを逆転写反応においてインプットとして使用した。インプットRNAを、製造業者のプロトコールにしたがってmiScript逆転写キット(Qiagen)を使用して逆転写した。リアルタイムPCRを、High Resolution Melting Master(Roche)を使用して行った。MgCl2を2.5mmol/Lの最終濃度で使用し、2μlの8回希釈したcDNAを10μlの全容量で使用した。フォワードプライマーは、全てのUをTに変化されている成熟miRNA配列と同じ配列を有し、リバースプライマーの配列は、miRNAのcDNAを作製するために使用されるRTプライマー(miScript 逆転写キットの一部)のアダプター配列に相補的であるGAATCGAGCACCAGTTACGCである。リアルタイムPCR反応は、以下のプログラムを使用してLightCycler480 system II(Roche)で行った:95℃で10分プレインキュベーションならびに95℃で45秒変性、 55℃で45秒アニーリング、および72℃で45秒伸長の40サイクル。データは、LinRegPCR 定量的PCRデータ分析ソフトウェア、バージョン11.3.3を使用して分析した。このソフトウェアにより概算されるmiRNAの出発濃度をmiR−1249の概算出発濃度に対して補正し、内因性miRNAは我々のmiRNAアレイにおいて安定に発現した。
HF患者の血漿中のMiRNAの発現プロフィール
MiRNAアレイ(Illumina beadchip, human v2 miRNA panel)を、12人のHF患者および12人の健常コントロールの血漿由来のRNAで行った。全108個のmiRNAが、HF患者とコントロール間で有意に特異的に発現した。これらから、我々は、さらなる確認のために、これらの倍数変化および確率値に基づいて16個のmiRNAを選択した。
我々は、対象の3つの新規グループにおいて16個の候補miRNAの発現を確認した。第1のグループは、HFと診断された呼吸困難登録からの対象からなり(HF症例、n=30)、対象の第2のグループは、臨床診断でHFを有さないと確立された呼吸困難登録から得られ(非HF症例、n=20)、第3のグループは、健常コントロールからなった(n=39)。HF症例において、30人の対象のうち19人は、45%より低い駆出率(EF)を有するが、非HF症例において、20人の対象のうち3人は45%より低いものを有した。したがって、これらの後者の3人の対象は左室後機能障害を有するが、HFを診断するための臨床およびNTproBNP基準を欠いていた。miRNAの発現レベルをリアルタイムPCRにより評価し、アレイにおいて変化がないと見出されたmiRNAであるmiR−1249の発現レベルにより標準化した。HF症例 対 健常コントロールに対するmiRNAレベルの倍数変化は図5に示されている。
1個のmiRNAであるmiR−423−5pは、年齢および性別を含む多変数ロジスティック回帰モデルにおいてHF診断の有意な予測因子であることが見出された。図6は、miR−423−5pが健常コントロールおよび呼吸困難非HF症例の両方と比較して、HF症例において特異的に増加することを示す。MiR−423−5pは、0.91(95%信頼間隔、0.84から0.98)の曲線下面積(AUC)で健常コントロールとHF症例を区別した。miR−423−5pの予測力は、また、HFおよび非HF症例(AUC、0.83;95%信頼間隔、0.71から0.94)と比較したとき、呼吸困難登録内で高かった。循環miR−423−5pは、NT−proBNPおよびEF(Spearman相関係数:0.43、確率値:0.002;Spearman相関係数:0.34、確率値:0.023、各々)と相関していた。miR−423−5pの発現は、正常なヒト心臓と比較してヒト不全心筋において3倍に増加した(図7参照)。
Claims (13)
- 心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があると対象を診断するための方法であって、
a)該対象から得られた体液における少なくとも1個の遺伝子マーカーのレベルを決定する工程、ここで、該少なくとも1個の遺伝子マーカーがmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択されるmiRNAである;
b)工程a)において決定された該少なくとも1個の遺伝子マーカーのレベルに基づいて、対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があるか否かを診断する工程
を含む方法。 - −miR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302dおよび/またはsolexa−3927−221、またはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物の発現、量および/または活性が、心不全に罹患していないか、または心不全を発症する危険性がないコントロール対象と比較して上方調節されている;および/または
−miR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよび/またはsolexa−2952−306、またはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物の発現、量および/または活性が、心不全に罹患していないか、または心不全を発症する危険性がないコントロール対象と比較して下方調節されている
とき、該対象が心不全に罹患していると診断されるか、または心不全を発症する危険性があると予知される、請求項1に記載の方法。 - 請求項1または請求項2に記載の少なくとも1個の遺伝子マーカーのレベルに基づいて、対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があるか否かを診断し;
該対象が心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があるとき、該対象を処置する
ことを含む、対象における心不全を処置または予防するための方法。 - −該対象内で少なくとも1個のmiRNAの発現、量および/または活性を減少させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAとそのmRNA標的の相互作用を減少させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAのmRNA標的の発現、量および/または活性を増加させる、
工程を含み、該少なくとも1個のmiRNAがmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302dおよびsolexa−3927−221からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 対象における心不全を処置または予防するための請求項3に記載の方法であって、
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAの発現、量および/または活性を増加させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAとそのmRNA標的の相互作用を増加させるか;または
−該対象内で少なくとも1個のmiRNAのmRNA標的の発現、量および/または活性を減少させる、
工程を含み、該少なくとも1個のmiRNAがmiR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306からなる群から選択される方法。 - 該miRNAの発現、量および/または活性または相互作用を増加させる該工程が、機能性miRNA、前駆体microRNA(プレ−miRNA)、またはmicroRNA一次転写産物(プリ−miRNA)として該miRNAを該対象に投与することを含む、請求項5に記載の方法。
- 医薬としての使用のための、好ましくは心不全の処置または予防における使用のための、miR−191、miR−30e、miR−744、miR−142−3pおよびsolexa−2952−306、またはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択されるmiRNA。
- 医薬としての使用のための、好ましくは心不全の処置または予防における使用のための、miR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR 299 3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−302dおよびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択される少なくとも1個のmiRNAに特異的に結合し、それによりそれらの活性および/または機能を阻害することができる核酸。
- 医薬としての使用のための、好ましくは心不全の処置または予防における使用のための、該(プレまたはプリ)miRNAまたは核酸を発現することができる、請求項7に記載のmiRNAまたはそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物をコードする核酸配列、または、請求項8に記載の核酸を含むベクター。
- 医薬としての使用のための、好ましくは心不全の処置または予防における使用のための、請求項9に記載のベクターを含む細胞。
- 対象における心不全を処置または予防するための医薬組成物であって、
−請求項7に記載の(プレ−もしくはプリ−)miRNA、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載のベクター、または請求項10に記載の細胞、および
−薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。 - 心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があると対象を診断するためのパーツのキットであって、
−miR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、およびsolexa−3927−221、ならびにそれらの前駆体microRNA(プレ−miRNA)またはmicroRNA一次転写産物からなる群から選択される少なくとも1個のmiRNAに特異的に結合することができる少なくとも1個の化合物;および
−請求項1または2に記載の方法にしたがって、心不全に罹患しているか、または心不全を発症する危険性があると対象を診断するための該化合物の使用のための指示書
を含むキット。 - 候補化合物がヒト対象における心不全を処置または予防することができるか否かを決定するための方法であって、
−該候補化合物とヒト組織細胞、好ましくは心臓組織細胞を接触させ、
−該候補化合物が該組織細胞におけるmiR−423−5p、miR−191*、miR−15b、miR−1228*、miR−181a、miR−18a*、miR−107、miR−299−3p、miR−342−3p、miR−652、miR−675、miR−129−5p、miR−18b*、miR−1254、miR−622、HS_202.1、miR−191、miR−302d、miR−30e、miR−744、miR−142−3p、solexa−2952−306、またはsolexa−3927−221の発現、量および/または活性を調節することができるか否かを決定する
ことを含む方法。
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