JP2012519705A - 癌治療に用いられるメチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年3月6日付けで出願された米国仮出願第61/158,156号の優先権を主張する(この明細書は、参照により本発明に包含させる)。
本明細書において説明される発明は、国立癌研究所(National Cancer
Institute)によって認定された助成金番号CA098127、CA39662およびCA077433の政府の支援でなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、トポイソメラーゼIおよび/またはトポイソメラーゼIIに対する阻害活性を示す化合物、および、薬剤耐性癌細胞などの癌細胞に対して有効な細胞毒性薬である化合物を提供する。本発明の化合物は、カルボキサミド部分を有するベンゾ[i]フェナントリジンのコアをベースとしており、このコアは、ペンダントアミノ基を有するアルキル基を含み、そのアミノ基に隣接するメチレンが二置換されている。出願人は、アミノ基に隣接する上記メチレンが二置換されていることによって、メチレンが非置換の化合物と比べて有意に強化された細胞毒性を有する化合物が提供されることを見出した。本発明の代表的な化合物は、BCRPの基質ではないことがわかっている。
AおよびBの一方は、−C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRbであり、他方は、Hであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、(C1〜C3)アルキルであるか;または、R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒に、3〜6員環のシクロアルキルを形成し;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、ここ
で(C1〜C3)アルキルは、任意に、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい;または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノを形成し;
CR6R7それぞれに関して;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり;
nは、1、2または3であり;
Xは、−OCH3であり、Yは、−OR3であるか;または、Yは、−OCH3であり、Xは、OR3であり;
R3は、H、CH3、−C(O)R4、−C(O)OR5、または、−C(O)NRcRdであり;
R4は、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C3〜C6)シクロアルキルであり;
R5は、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C3〜C6)シクロアルキルであり;および、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C1〜C6)アルキルであるか;または、RcおよびRdは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノを形成する。
特に他の説明がない限り、以下の定義を用いる:ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直鎖状および分岐状の基の両方を意味する;ただし例えばプロピルのように個々のラジカルについて述べる場合は直鎖のラジカルのみを含み、イソプロピルのような分岐鎖の異性体はそうであることを明確に述べることとする。アリールは、フェニルラジカル、または、約9〜10個の環原子を有するオルト位で融合した二環式の炭素環ラジカル(ここで少なくとも1つの環は芳香族である)を意味する。ヘテロアリールは、炭素からなる5または6個の環原子、ならびに、それぞれ過酸化物ではない酸素、硫黄およびN(X)からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式の芳香環のラジカル(ここでXは存在しないか、または、H、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである)を包含し、加えて、過酸化物ではない酸素、硫黄およびN(X)からなる群より選択されるヘテロ原子をそれぞれ1〜4個含む約8〜10個の環原子のオルト位で融合した二環式複素環のラジカルも包含する。
素的な切断によって、または、その他のある種のプロセスによって活性な阻害化合物を生成するものでもよい(Bundgaard, Hans, “Design and Application of Prodrugs” in A
Textbook of Drug Design and Development(1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191; Tranoyl-Opalinski, I., Fernandes, A., Thomas, M., Gesson, J.-P., and Papot, S., Anti-Cancer Agents in Med.
Chem., 8(2008) 618-637)。本発明のプロドラッグ化合物で酵素的に活性化するメカニズムを有し得る酵素としては、これらに限定されないが、ニトロレダクターゼ、プロテアーゼ(例えば、前立腺特異抗原(PSA)のようなセリンプロテアーゼ)、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、および、ホスファターゼ(phosphase)が挙げられる。
a)Bが−C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRbである式Iで示される化合物を製造する方法を提供するものであり、本方法は、式2で示される化合物を適切なアミン(例えばH2N(CR6R7)nCR1R2NRaRb)で処理して、式Iで示される化合物を提供することを含む。
した様々な形態で哺乳類宿主(例えば人間の患者)に投与してもよい。
含ませることが好ましいと予想される。持続的な注射用組成物の吸収は、組成物に、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物質を使用することによって達成することができる。
以前に説明されているようにして、ヒトトポイソメラーゼIをエシェリキア・コリ(Escherichia coli)中で発現させ、T7発現系を用いて組換え融合タンパク質として単離した(31)。説明されているようにして、プラスミドYepGも、アルカリ溶解法、続いてフェノールによる脱タンパク質およびCsCl/エチジウム等密度遠心法によって精製した(32)。これまでに述べられたようにして、プラスミドの3’末端の標識付けを、制限酵素での消化、続いてクレノーポリメラーゼによる末端の平坦化によって達成した(33)。これまでに報告されているようにして、切断分析を行った(34,35)。トポイソメラーゼI存在下で薬物およびDNAを室温で30分間インキュベートした。この反応を5μLの5%SDSおよび1mg/mLプロテインキナーゼKの添加によって止め、37℃で追加で1時間インキュベートした。続いて、中性アガロースゲル上にローディングする前に、NaOH、EDTA、スクロースおよびブロモフェノールブルーをそれぞれ最終濃度75mM、2.5%および0.05mg/mLで添加することによってサンプルをアルカリ変性させた。ゲルを展開させた後、典型的には24時間曝露させて、DNA断片化の程度の特徴が示されたオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼIが介在するDNA切断の値は、相対有効濃度(Relative Effective Concentration;REC)として記録した。REC値は、カンプトテシンと相対させた濃度を反映するものであり、この値は任意に0.2と仮定してもよい(すなわち、ヒトトポイソメラーゼIの存在下でプラスミドDNAにおいて同等の10%の切断を起こすことができる値である)。表1に、代表的な本発明の式Iで示される化合物、加えて比較化合物に関するこの分析の結果をに示す。このデータから、代表的な本発明の化合物は、トポイソメラーゼIを標的とすることが示される。
MTT−マイクロタイタープレートテトラゾリニウム細胞毒性分析(MTA)を用いて細胞毒性を決定した。ヒトリンパ芽球RPMI8402およびそのカンプトテシン耐性変異株細胞系のCPT−K5は、安藤俊夫博士(Dr.Toshiwo Andoh)(愛知県がんセンター研究所(Aichi Cancer Center Research
Institute),名古屋,日本)から提供された(36)。P388マウス白血病細胞系およびそのCPT耐性TOP1欠乏変異株P388/CPT45(37)は、Michael R.MatternおよびRandal K.Johnson(グラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline),キングオブプロシア,ペンシルベニア州)から提供された。KB3−1細胞系およびその薬剤耐性変異株KBV−1(38)は、K.V.Chin(The Cancer Institute of New
Jersey,ニューブルンズウィック,ニュージャージー州)から提供された。KBH5.0細胞系は、以前に述べたように(21)、ヘキスト(Hoechst)33342に対する段階的な選択によってKB3−1から誘導した。96ウェルのマイクロタイタ
ープレートを用いて細胞毒性分析を行った。5%CO2、37℃の懸濁液中で細胞を増殖させ、10%加熱不活性化ウシ胎児血清、L−グルタミン(2mM)、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(0.1mg/mL)が補充されたRPMI培地中で規則的な継代によって維持した。IC50を決定するために、細胞を様々な濃度の薬物連続的に4日間晒し、4日目の最後にMTT分析を行った。分析はそれぞれ何も薬物を含まないコントロールを用いて行った。いずれの分析も6個の複製ウェルで少なくとも2回行われた。
定してもよく、例えば以下で説明される試験のようなモデルを用いて決定してもよい。
タコニック・ファームズ社(Taconic Farms,Inc.)(ジャーマンタウン,米国ニューヨーク州)から得られたおよそ9週齢の雌NCR/NUNUマウスを用いて生物学的試験を行った。マウスを、層流式HEPAフィルターを有するマイクロアイソレーターケージング(laminar flow HEPA filtered microisolator caging)(アレンタウン・ケージング・イクイップメント社(Allentown Caging Equipment Co.),アレンタウン,ニュージャージー州,米国)で1つのケージあたり4匹で飼育した。マウスに、オートクレーブ可能なピュリナ繁殖業者用フード(Purina autoclavable
breeder chow)番号5021を給餌し、逆浸透によって適宜精製した飲用水を与えた。動物用施設に到着してから5日後、マウスの右わき腹に、0.1mLのRPMI1640培地中の1.5×106個のMDA−MB−435腫瘍細胞を皮下注射(25ゲージの針×5/8インチ)によって植え付けた。75cm2のフラスコ中で、MDA−MB−435細胞をRPMI1640培地および10%ウシ胎児血清を用いて増殖させた。植え付け後19〜20日に、腫瘍は十分な大きさになった。実験群ごとに、腫瘍を有するマウスを、腫瘍体積に基づいて均一になるように同調させた。マイクロキャリパーを
用いて腫瘍を測定することによって腫瘍体積を計算した。長さ(l)は腫瘍の最大の二次元距離であり、幅(w)は、この長さに対して垂直な最大の距離である(mmで測定)。式(l×w2)/2を用いて腫瘍体積を計算した。この実験におけるそれぞれのマウスの体重を個々に毎日量った。各実験群における用量の調整は、表4で指定したように、平均体重に対する処理の効果の有無に基づいて実験期間中にわたり行われた。一日おきに腫瘍体積をそれぞれ個々のマウスについて決定した。化合物31(206のα,α−ジメチル類似体)が、表4に示したように抗癌剤としての206よりも優れた許容性を示し、有意に高い効果を示した。
2,3−ジメトキシ−N−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−8,9−メチレン−ジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド(31)。無水CHCl3(250mL)中の酸2(450mg,1.2mmol)(Zhu, S. Ruchelman, A.L., Zhou, N., Liu, A.A., Liu, L,F., and LaVoie, E.J., Bioorg. Med. Chem., 13, (2005) 6782-6794)の懸濁液にSOCl2(18mL,247mmol)を添加し、5時間還流した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で1時間乾燥させた。固形残留物を、無水DCM(150mL)およびTEA(10mL,72mmol)の混合物中に懸濁し、2時間撹拌した。続いてそこに2−ジメチルアミノ−2−メチルプロピルアミン(7)(2.5g,21mmol)を入れて、1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で希釈し、抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、31を84%の収率で得た;融点274〜276℃; IR (CHCl3) 3384, 1663; 1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 3.62 (d, 2H, J = 5), 4.04 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 7.28 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.72 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 19.6, 37.4, 46.8, 55.0, 55.1, 98.2, 101.1, 105.1, 105.6, 116.4, 119.7, 119.9, 124.7, 128.5, 135.5, 140.8, 143.8, 147.6, 148.5, 148.9, 149.6,
169.2; C27H29N3O5LiのHRMS計算値: 482.2267;実測値 482.2278。
N−(2−(ジベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレン−ジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド(32)。DCM(15mL)中の酸2(97mg,0.26mmol)の懸濁液に、過量のSOCl2(5mL,69mmol)を添加し、3時間還流した。この反応混合物を真空下で完全に乾燥するまで濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に懸濁し、2−ジベンジルアミノ−2−メチル−プロピルアミン(28)(400mg,1.5mmol)で2時間還流した。この反応混合物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体32を60%の収率で得た;融点257−259℃; IR (CHCl3) 1651; 1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 6H), 3.84 (d, 2H,
J = 5), 3.99 (s, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.39 (s, 3H), 6.43 (s, 2H), 7.22 (m, 7H), 7.34 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.8, 48.2, 53.7, 56.0, 56.3, 99.5, 102.1, 102.3, 106.4, 116.7, 121.0, 124.1, 126.0, 127.1, 128.5, 137.5, 141.1, 144.3, 149.0, 150.2, 151.0, 169.3; C39H37N3O5LiのHRMS計算値: 634.2893;実測値 634.2879。
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド(33)。酢酸(5mL)およびギ酸(1mL)中の32(22mg,0.03mmol)の溶液にPdブラック(20mg)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通過させてろ過した、減圧下で濃縮し、10%NaOH(4mL)塩基性にし、クロロホルム(60mL)中の2%メタノールで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を短いカラムで精製し、淡黄色の固体155を58%の収率で得た;融点269〜271℃(度); IR (CHCl3) 3373, 1635; 1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (s, 6H), 3.83 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 6.12 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); C25H25N3O5LiのHRMS計算値: 454.1954;実測値 454.1943。
2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピルアミド(34)。10%NaOH(5mL)およびエタノール(10mL)中の酸3(15mg,0.037mmol)(米国特許第7,208,492号)の混合物を撹拌しながら1時間加熱還流した。この反応混合物を2NのHClでpH4に酸性化し、続いて乾燥するまで蒸発させた。残留物を10mLのジクロロメタンに懸濁し、0.5mLの塩化チオニルを添加した。得られた反応混合物を2時間還流し、続いて濃縮した。反応残留物を再度ジクロロメタンに懸濁し、0.5mLのトリエチルアミンを添加した。15分後、0.5mLの2−ジメチルアミノ−2−メチルプロピルアミン(7)を添加し、得られた反応混合物を1時間還流した。有機溶媒および過量のアミンを減圧下で除去し、残留物を20:1のCH2Cl2/MeOH中でクロマトグラフィーにかけ、11mgのオフホワイト色の粉末を62%の収率で得た;融点222〜225℃; IR (KBr) 1642; 1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 3.55 (d, 2H, J=4.8), 4.05 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.10 (s, 2H), 6.93 (br, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 19.8, 37.2, 47.8, 54.7, 55.2, 55.3, 100.9, 101.2, 101.8, 106.3, 107.2, 118.6, 120.6, 124.9, 125.2, 126.7, 129.6, 129.7, 142.6, 144.5, 147.0, 148.1, 149.3, 150.5, 171.0; C27H29N3O5HのHRMS計算値: 476.2185;実測値 476.2180。
2,3−ジメトキシ−N−(3−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル)−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド(42)。使用されたアミンが2−ジメチルアミノ−2−メチルブチルアミン(40)であったことを除き、34と類似の手順を用いて、化合物42を酸2から合成した。淡黄色の固体17mgを71%の収率で得た;融点228〜230℃; IR (KBr) 1636; 1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 6H), 2.33 (t, 2H, J = 8.4), 2.83 (s, 6H), 3.75 (t, 2H, J = 8.4), 4.03 (s,
3H), 4.13 (s, 3H), 6.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95
(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 20.5, 34.6, 35.4, 36.7,
54.9, 55.2, 63.5, 97.4, 98.5, 101.3, 101.7, 102.7, 105.3, 116.5, 119.5, 120.3, 123.0, 136.3, 137.4, 141.8, 148.6, 149.3, 150.2, 168.8; C28H31N3O5HのHRMS計算値:
490.2336;実測値 490.2339。
δ 1.41 (s, 6H), 2.20 (t, 2H, J = 8.0), 2.65 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J = 8.0); 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 37.6, 38.8, 39.6, 63.7。
37(1g,5.4mmol)の溶液にカリウムフタルイミド(2g,10.8mmol)を添加し、得られた反応混合物を70℃で24時間加熱した。この反応混合物を1mLの水で急冷し、乾燥するまで濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解させ、水で洗浄した、2NのHClで抽出し、続いて塩基性にした。沈殿を再度クロロホルム(100mL×2)で抽出した。最終的に有機溶液の濃縮物から黄色の油700mgを50%の収率得た。この黄色の油(700mg,2.7mmol)をエタノール(100ml)中でヒドラジン(0.8mL,16.2mmol)と共に60℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を慎重に濃縮して、無色の油200mgを57%の収率で得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (s, 6H), 1.47 (s, br, 1H), 1.56 (t, 2H, J = 8.0), 2.22 (s, 6H), 2.76 (t, 2H, J = 8.0); 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 37.1, 37.6, 42.5, 54.4. C7H18N2HのHRMS計算値: 131.1543;実測値 131.1549。
2,3−ジメトキシ−N−(4−(ジメチルアミノ)−4−メチルペンチル)−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド(43)。使用されたアミンが2−ジメチルアミノ−2−メチルペンチルアミン(41)であったことを除き、34と類似の手順を用いて、化合物43を酸2から合成した。淡黄色の固体19mgを79%の収率で得た;融点235〜237℃; IR (KBr) 1623; 1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 6H), 1.79 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); C29H33N3O5HのHRMS計算値: 504.2480;実測値 504.2478。
(m, 2H), 1.46 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.68 (m, 2H)。
2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11−カルボン酸3−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチルアミド(44)。使用されたアミンが2−ジメチルアミノ−2−メチルブチルアミン(40)であったことを除き、34と類似の手順を用いて、化合物44を酸3から合成した。淡黄色の固体17mgを70%の収率で得た;融点233〜235℃; IR (KBr) 1641; 1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 6H), 2.24 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 3.59 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); C28H31N3O5HのHRMS計算値: 490.2336;実測値 490.2327。
2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11
−カルボン酸4−(ジメチルアミノ)−4−メチルペンチルアミド(45)。使用されたアミンが2−ジメチルアミノ−2−メチルペンチルアミン(41)であったことを除き、34と類似の手順を用いて、化合物45を酸3から合成した。淡黄色の固体15mgを62%の収率で得た;融点239〜242℃; IR (KBr) 1649; 1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.22 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); C29H33N3O5HのHRMS計算値: 504.2480;実測値 504.2481。
Claims (32)
- 式I:
AおよびBの一方は、−C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRbであり、他方は、Hであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、(C1〜C3)アルキルであるか;または、R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒に、3〜6員環のシクロアルキルを形成し;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、ここで(C1〜C3)アルキルは、任意に、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい;または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノを形成し;
CR6R7それぞれに関して;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり;
nは、1、2または3であり;
Xは、−OCH3であり、Yは、−OR3であるか;または、Yは、−OCH3であり、Xは、OR3であり;
R3は、H、CH3、−C(O)R4、−C(O)OR5、または、−C(O)NRcRdであり;
R4は、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C3〜C6)シクロアルキルであり;
R5は、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C3〜C6)シクロアルキルであり;および、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、または、(C1〜C6)アルキルであるか;または、RcおよびRdは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノを形成する]
で示される化合物またはそれらの塩またはプロドラッグ。 - Aが−C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRbであり、BがHである、請求項1に記載の化合物。
- Bが−C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRbであり、AがHである、請求項1に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- CR6R7がそれぞれCH2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立して(C1〜C3)アルキルである、請求項1〜6のい
ずれか一項に記載の化合物。 - R1およびR2がそれぞれメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり、ここで(C1〜C3)アルキルは、任意に、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたは(C1〜C3)アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれ(C1〜C3)アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれメチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−C(O)NHCH2C(CH3)2N(CH3)2、−C(O)NH(CH2)2C(CH3)2N(CH3)2、または、−C(O)NH(CH2)3C(CH3)2N(CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- Bが、−C(O)NHCH2C(CH3)2N(CH3)2、−C(O)NHCH2C(CH3)2N(CH2Ph)2、−C(O)NHCH2C(CH3)2NH2、−C(O)NH(CH2)2C(CH3)2N(CH3)2、または、−C(O)NH(CH2)3C(CH3)2N(CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−OCH3であり、Yが−OR3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−OCH3であり、Xが−OR3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−C(O)R4、−C(O)OR5、または、−C(O)NRcRdである、請求項15または16に記載の化合物。
- R4およびR5が(C1〜C6)アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- RcおよびRdがそれぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項17または18に記載の化合物。
- R3がCH3である、請求項15または16に記載の化合物。
- R3がHである、請求項15または16に記載の化合物。
- 以下の化合物、もしくは、それらの塩またはプロドラッグ:
2,3−ジメトキシ−N−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド;
または、N−(2−(ジベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド;
または、N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド;
または、2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピルアミド;
または、2,3−ジメトキシ−N−(3−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル)−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド;
または、2,3−ジメトキシ−N−(4−(ジメチルアミノ)−4−メチルペンチル)−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−12−カルボキサミド;
または、2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11−カルボン酸3−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチルアミド;または、
2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン−11−カルボン酸4−(ジメチルアミノ)−4−メチルペンチルアミド。 - 請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリアーを含む組成物。
- 哺乳動物に、トポイソメラーゼを調節する作用をもたらすのに有効な量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、このような治療が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を調節する方法。
- インビトロまたはインビボで、前記癌細胞を、前記癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物、もしくはそれらの塩またはプロドラッグと接触させることによって癌細胞増殖を阻害することを含む方法。
- 哺乳動物に、有効量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物における癌を治療するための治療方法。
- 前記癌が、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項25または26に記載の方法。
- 薬物療法で使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 哺乳動物における癌治療に有用な医薬品を製造するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩の使用。
- 前記癌が、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項29に記載の使用。
- 哺乳動物における予防的または治療的な癌治療で使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 前記癌が、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項31に記載の使用。
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JPN6014031867; Yaw-Huei Hsiang, Robert Hertzberg, Sidney Hecht, Leroy F. Liu: 'Camptothecin Inducces Protein-linked DNA Breaks via Mammalian DNA Topoisomerase I' The Journal of Biological Chemistry vol.260, No.27, 19851125, p.14873-14878, American Society for Biochemistry and Molecu * |
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