JP2012516898A - ナノスケール白金化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年2月4日に提出された米国仮特許出願第61/149,725号および2009年9月4日に提出された同第61/240,000号に対して35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権と利益を主張するものであり、その両方の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願の内容は、米国国防総省により授与されたEra of Hope Scholar Award W81XWH-07-1-0482およびPostdoctoral Award W81XWH-09-1-0728の支援によってなされた。米国政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
本発明は、コポリマー骨格、この骨格に共有結合した複数の側鎖、および解離できる状態でこの骨格に連結した複数の白金化合物を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子に関する。
癌は米国において死亡原因の第2位であり、2008年には新たな例が1,444,180件、死者は565,650人と推測されている。標準的な化学療法に使用される細胞毒性薬は、全ての細胞を非特異的に標的とし、用量規制毒性をもたらす。より特異的に腫瘍を標的とする新たな戦略の開発が今すぐ必要とされている。
本発明は、コポリマー骨格;この骨格に共有結合した複数の側鎖;および解離できる状態でこの骨格に連結した複数の白金化合物を含む生体適合性共役ポリマーナノ粒子に関する。一般的に白金化合物は、側鎖への結合を介して骨格に結合している。
からなる群より選択され、式中pは0〜3である。好ましい態様において、白金(II)化合物はPt(NH3)2である。
対象への投与にはポリマーと結合した白金化合物は、薬学的に許容される組成物として提供できる。これらの薬学的に許容される組成物は、一つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化される治療的に有効な量の本明細書に記載の一つ以上の白金化合物を含む。以下に詳しく説明するとおり、本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤化されてもよく、以下に示すものに適応させたものも含まれる:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水系溶液または懸濁液)、薬用キャンディー、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤(例えば、頬側、舌下、および全身吸収を目的としたもの)、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌への投与のためのペースト剤;(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは滅菌懸濁液、または徐放性製剤としての皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または硬膜外注射等によるもの;(3)局所投与、例えば、皮膚に投与するクリーム剤、軟膏剤、徐放性パッチまたはスプレーによるもの;(4)膣内投与または直腸内投与、例えばペッサリー、クリーム剤、または気泡剤によるもの;(5)舌下投与;(6)眼への投与;(7)経皮投与;(8)経粘膜投与;または(9)経鼻投与。更に、化合物は、患者に植え込むか、薬物送達系を利用して注射することもできる。Urquhart, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24:199-236(1984);Lewis, ed. “Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals” (Plenum Press New ork, 1981);米国特許第3,773,919号、および同第35 3,270,960号も参照のこと。
特に指定されるか、または文脈より黙認されない限り、下記の用語および表現は以下に示される意味を含む。以下の用語および表現は、明示的に別段の定めをした場合または文脈から明白である場合を除き、その用語および表現の属する技術分野においてそれらが獲得した意味を除外しない。定義は特定の態様の説明を助けるものとして提供されおり、発明の範囲は請求項にのみ制限されるため、これらは請求される発明を制限することを意図するものではない。更に文脈が必要としない限り、単数形は複数も含み、複数形は単数も含む。
該骨格に共有結合した複数の側鎖;および
解離できる状態で該側鎖に連結した複数の白金化合物
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。
2. 上記複数の白金化合物が、Pt(II)化合物、Pt(IV)化合物、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、項1記載のナノ粒子。
3. 少なくとも一つの上記複数の白金化合物が、少なくとも一つの配位結合を介して上記側鎖に連結している、項1または2記載のナノ粒子。
4. 上記配位結合が、側鎖の酸素と白金化合物の白金原子との間の結合である、項3記載のナノ粒子。
5. 上記酸素がカルボニル酸素である、項4記載のナノ粒子。
6. 上記酸素がアミド酸素である、項4記載のナノ粒子。
7. 上記コポリマーがマレイン酸単量体を含む、項1〜6のいずれか一項記載のナノ粒子。
8. マレイン酸の少なくとも一つのカルボン酸がアミドに誘導体化された、項7記載のナノ粒子。
9. 上記コポリマーがポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)(PIMA)である、項1〜8のいずれか一項記載のナノ粒子。
10. 上記コポリマーが2〜100単量体単位を含む、項1〜9のいずれか一項記載のナノ粒子。
11. 上記コポリマーが25〜50単量体単位を含む、項1〜10のいずれか一項記載のナノ粒子。
12. 上記側鎖が、ポリマー、単糖類、ジカルボン酸類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項1〜11のいずれか一項記載のナノ粒子。
13. 上記側鎖がポリエチレングリコール(PEG)である、項1〜12のいずれか一項記載のナノ粒子。
14. 上記PEG側鎖の分子量が100〜5000ダルトンである、項13記載のナノ粒子。
15. 上記PEG側鎖の分子量が1000〜3000ダルトンである、項13記載のナノ粒子。
16. 上記PEG側鎖の分子量が約2000ダルトンである、項13記載のナノ粒子。
17. 上記側鎖が単糖類である、項1〜12のいずれか一項記載のナノ粒子。
18. 上記単糖類がグルコサミンである、項17記載のナノ粒子。
19. 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、項1〜18のいずれか一項記載のナノ粒子。
20. 上記白金(II)化合物がシスプラチンである、項19記載のナノ粒子。
21. 上記白金化合物がオキサリプラチンである、項19記載のナノ粒子。
22. 側鎖の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間に相当する、項1〜21のいずれか一項記載のナノ粒子。
23. 上記側鎖の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の90%よりも多い数に相当する、項1〜22のいずれか一項記載のナノ粒子。
24. 上記白金化合物の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の10%と100%との間に相当する、項1〜23のいずれか一項記載のナノ粒子。
25. 上記白金化合物の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間に相当する、項1〜24のいずれか一項記載のナノ粒子。
26. 上記側鎖がジカルボン酸類を含む、項1〜25のいずれか一項記載のナノ粒子。
27. 上記ジカルボン酸類が式HOOC‐R‐COOHを有するものであり、式中RがC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、またはC2‐C6アルキニルである、項26記載のナノ粒子。
28. 上記ジカルボン酸がマレイン酸である、項27記載のナノ粒子。
29. 25〜50単量体単位を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のPEG側鎖であって、分子量が1000〜3000ダルトンであり、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間に相当する、PEG側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。
30. 40個の単量体からなるポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のPEG側鎖であって、分子量が2000ダルトンであり、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の90%よりも多い、PEG側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。
31. 25〜50個の単量体を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のグルコサミン側鎖であって、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間である、グルコサミン側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。
32. 25〜50個の単量体を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のグルコサミン側鎖であって、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の90%よりも多い、グルコサミン側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%および75%を含めたその間の数である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。
33. カルボン酸‐白金化合物複合体;および
複数の脂質‐ポリマー鎖
を含む、カルボン酸‐白金化合物複合体共役ナノ粒子であって、上記カルボン酸‐白金化合物複合体のカルボン酸部分が上記脂質‐ポリマー鎖に共有結合している、カルボン酸‐白金化合物複合体共役ナノ粒子。
34. カルボン酸がマレイン酸である、項33記載のナノ粒子。
35. ポリマーがPEGである、項33〜34のいずれか一項記載のナノ粒子。
36. 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、項33〜35のいずれか一項記載のナノ粒子。
37. Pt(II)化合物がシスプラチンである、項36記載のナノ粒子。
38. 白金化合物の負荷が1%〜30%である、項33〜37のいずれか一項記載のナノ粒子。
39. 白金化合物の負荷が1%〜6%である、項33〜38のいずれか一項記載のナノ粒子。
40. 項33〜39のいずれか一項記載のナノ粒子を複数含む、小胞、ミセル、またはリポソーム化合物。
41. 下記の構造を有するジカルボニル‐脂質化合物:
。
42. 項41記載のジカルボニル‐脂質化合物および白金化合物を含む小胞、ミセル、リポソーム、またはナノ粒子化合物であって、白金化合物が解離できる状態で項41記載の化合物に連結している、小胞、ミセル、リポソーム、またはナノ粒子化合物。
43. 上記白金化合物が、Pt(II)化合物、Pt(IV)化合物、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、項42記載のナノ粒子。
44. 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、項43記載のナノ粒子。
45. 上記白金(II)化合物がシスプラチンである、項43記載のナノ粒子。
46. 上記白金化合物がオキサリプラチンである、項43記載のナノ粒子。
47. 生体適合性ポリマーを含むナノ粒子化合物であって、該ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する少なくとも一つのモノマーを含み、式中Rは結合、C1‐C6アルキレンであり、アルキレンは一つまたは複数の二重結合または三重結合を含むことができ;R'は置換された窒素原子であり、好ましくはRは結合である、ナノ粒子化合物。
48. 上記ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する2〜100単量体単位を含む、項47記載のナノ粒子。
49. 上記ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する25〜50単量体単位を含む、項47〜48のいずれか一項記載のナノ粒子。
50. R'が
または‐NH(CH2CH2O)mCH3であり、式中mは1〜150である、項47〜49のいずれか一項記載のナノ粒子。
51. 生物活性剤をさらに含む、項47〜50のいずれか一項記載のナノ粒子。
52. 項1〜51記載のナノ粒子または化合物;および
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
53. 項1〜52のいずれか一項記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌または転移を治療する方法。
54. 上記癌または転移が、白金感受性または白金抵抗性の腫瘍からなる群より選択される、項53記載の方法。
55. 上記癌または転移が、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、精巣癌、膵臓癌、口腔食道癌、胃腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、肺癌、メラノーマ、皮膚癌、サルコーマ、血液癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、神経外胚葉に由来する腫瘍、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項54記載の方法。
56. 白金化合物を対象における特定の位置で徐放する方法であって、項1〜52のいずれか一項記載の組成物をその位置に供給する工程を含む方法。
57. 組成物がゲルの形態である、項56記載の方法。
58. 上記位置が腫瘍である、項56〜57のいずれか一項記載の方法。
59. 上記組成物を供給する前に腫瘍が除去されている、項58記載の方法。
CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay[3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐5‐(3‐カルボキシメトキシフェニル)‐2‐(4‐スルホフェニル)‐2H‐テトラゾリウム、内塩(MTS)アッセイ]試薬はPromega(ウィスコンシン州、マディソン)より入手した。全てのポリマー溶液は、セルロース膜チューブ、種類としてはそれぞれ1000および3500の重量‐平均分子量分画限度を有するSpectra/Por4およびSpectra/Por6(湿ったチューブ)、で透析された。いくつかの攪拌した脱イオン水のバッチに対して操作を実施した。市販の試薬用化合物を、入手した時の状態のまま使用した(Sigma、Fluka AG、Aldrich Chemie GmbH)。その化合物としては、N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)、ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)、グルコサミン・HCl、mPEG2000NH2、ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン(DBU)、およびトリエチルアミンが含まれた。1H NMRおよび13C NMRは、Varion‐300またはBrucker-400分光計を用いて、それぞれ300および400MHzで測定した。1H NMR化学シフトは、テトラメチルシラン(0.0ppm)または重水(4.80ppm)に対してδ値として、百万分率(ppm)で報告されている。データは以下のように報告されている:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、b=ブロード)、カップリング定数(Hz)、および積分。炭素13の化学シフトは、CDCl3(76.9ppm)またはDMSOd6(39.5ppm)を参照として、ppmでδとして報告されている。195Pt NMRの化学シフトは、Na2PtCl6(0.0ppm)を参照として、ppmとして報告されている。一部の実験において、1H NMRおよび13C NMRは、Varion 500またはBrucker-400装置を用いて、それぞれ500および125MHzで測定した。
ルイス肺癌細胞株(LLC)および乳癌細胞株(4T1)はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC、米国、メリーランド州、ロックビル)より購入した。ルイス肺癌細胞は、10%FBS、50単位/mLのペニシリン、および50単位/mLのストレプトマイシンが補われたダルベッコ変法イーグル培地中で培養された。4T1細胞は、10%FBS、50単位/mLのペニシリン、および50単位/mLのストレプトマイシンが補われたRPMI培地中で培養された。トリプシン処理された培養LLCおよび4T1細胞を、PBSで二回洗浄し、100μLの培地当たり2×103固の細胞密度で96ウェル平底プレートに播種した。様々な濃度の共役体は、各実験において同一の96ウェルプレートで三重に実施した。培地のみは負の対照として、CDDPは正の対照として維持された。次にプレートを5%CO2雰囲気下、37℃で48時間インキュベートした。細胞を洗浄し、20μLのCellTiter96 Aqueous One Solution試薬(Promega、米国、ウィスコンシン州)を含む100μLの無フェノールレッド培地(FBSを含まない)でインキュベートした。このアッセイ[3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐5‐(3‐カルボキシメトキシフェニル)‐2‐(4‐スルホフェニル)‐2H‐テトラゾリウム、内塩](MTS)は、増殖アッセイまたは細胞毒性アッセイにおいて生細胞の数を決定するための比色法である。5%CO2雰囲気下、37℃で2時間インキュベートした後、各ウェルにおける吸収を、VERSA maxプレートリーダー(Molecular Devices、米国、カルフォルニア州、サニーベール)を用いて490nmで測定した。
高解像度TEM画像は、JEOL2011高コントラストデジタルTEMにより取得した。試料は、様々な濃度の水溶性ナノ粒子を数滴加えることにより、炭素で被覆された300メッシュ銅グリッド(Electron Microscopy Sciences)上に調製され、これを風乾させた。ナノ粒子の大きさの分布は、動的光散乱(DLS)により調査され、これはヘリウム・ネオン・レーザーを搭載したDLSシステム(Malvern NanoZetasizer)において25℃で実施された。
PIMA‐GA‐CDDPを、LLC細胞株から得た1mLの低酸素細胞溶解物に懸濁し、透析袋(MWCO約1000Da)に入れて閉じた。透析袋は1mLのPBS緩衝液中で穏やかに震盪させながら室温でインキュベートした。予定された時間間隔で10μLのアリコートを培養培地より抽出し、90μLの1,2‐フェニレンジアミン溶液(1mLのDMF中1.2mg)で処理し、100℃で3時間インキュベートした。放出されたPt(IV)は、Pt(IV)‐1,2‐フェニレンジアミン錯体の特徴的な波長、λ=704nmで紫外可視(UV-VIS)分光法により定量化された。各アリコートを取り除いた後、培養培地を10μLの新鮮なPBSで補充した。
シスプラチン・ナノ粒子または遊離シスプラチン存在下、6ウェルプレート中37℃で24時間細胞をインキュベートし増殖させた。24時間後、細胞をPBSで洗浄し、0℃で回収した。次に、アネキシンV-Alexa Fluor 488共役体(Molecular Probes, Invitrogen)で細胞を処理し、暗所にて室温で15分間インキュベートした。次に細胞をPBSで洗浄し、RNase(1mg/mL;Sigma)を含むヨウ化プロピジウム(PI)溶液(50g/mL;Sigma)と共にインキュベートした。次に細胞懸濁液をFACSチューブに移し、BD FACS Calibur装置を用いてアネキシンV/PI染色を解析した。データの解析にはCellQuestProソフトウェア(BD Biosciences)を使用した。
LLCおよび4T1細胞を24ウェルプレート内のカバーガラス上に1ウェル当たり50000個播種した。細胞の培養密度が70%に達した段階で、細胞を、30分、2時間、6時間、12時間、および24時間のそれぞれ異なる期間フルオレセインイソチオシアネート(FITC)が結合したシスプラチン・ナノ粒子で処理した。示された時点における共局在を観察するため、細胞をPBSで洗浄し、Lysotracker Red(Molecular Probes)と共に37℃で30分インキュベートし、内部移行させた。次に4%パラホルムアルデヒドを室温で20分間用いて細胞を固定し、これをPBSで2回洗浄し、Prolong Gold Antifade試薬(Molecular Probes)を使用してスライドガラスに載せた。画像は、FITCおよびLysotracker Red用にそれぞれ緑および赤のフィルターを搭載したNikon Eclipse TE2000蛍光顕微鏡を用いて取得した。
LLC肺癌細胞および4T1乳癌細胞(3×105)をそれぞれ4週齢のC57/BL6およびBALB/cマウス(体重20g、Charles River Laboratories、マサチューセッツ州)の側腹部皮下に移植した。薬剤による治療は、腫瘍の体積が50mm3に達した後に開始した。腫瘍治療は、シスプラチン・ナノ粒子および遊離シスプラチンまたはオキサリプラチンおよび遊離オキサリプラチンの投与からなるものであった。製剤は、100μLのシスプラチン・ナノ粒子および遊離シスプラチンが1.25および3mg/kgのシスプラチンを含むか、または100μLのオキサリプラチン・ナノ粒子および遊離オキサリプラチンが5および15mg/kgのオキサリプラチンを含むように調製され、確認された。投与は、尾静脈への注射により行った。尾静脈注射により投与されたPBS(100μL)は、薬剤による治療の対照として用いられた。腫瘍体積および体重は毎日監視された。対照群において平均した腫瘍の大きさが2000mm3を超えた時に、動物を屠殺した。屠殺後直ちに腫瘍を回収し、更なる解析のために10%ホルマリンに保存した。動物に対する処置の全ては、Harvard大学IUCACにより承認された。
卵巣腺癌を、前述のとおりCreリコンビナーゼを有するアデノウイルスの卵巣内導入により、遺伝子組換えK‐rasLSL/+/Ptenfl/flマウスにおいて誘発させた。薬剤による治療の前後に腫瘍を容易に画像化できるよう、腫瘍細胞は一度Adeno‐Creに活性化されるとルシフェラーゼを発現するように設計された。一度マウスにおいて腫瘍が中型から大型に成長すると、これらは四つの治療群(対照、シスプラチンNP1.25mg/kg、シスプラチンNP‐3mg/kg、および遊離シスプラチン)の内の一つに入れられ、すべての薬剤は静脈内(i.v.)投与された。
インビボ腫瘍画像化は、IVIS Lumina II Imaging システムを用いて実施された。バイオルミネセンスの定量化は、Living Imageソフトウェア3.1(Caliper Life Sciences)を用いて達成した。画像化前にマウスは150mg/kgのD‐ルシフェリンホタルカリウム塩を腹腔内(i.p.)注射により投与された。ルシフェリン注射の5分後、2.5%イソフルラン誘導チャンバーにおいて動物に麻酔をかけた。麻酔をかけた後、マウスを画像化チャンバーに入れ、イソフルランを供給するマニフォールドにより麻酔下のままにし、37℃の加温ステージにより体温を維持した。ルシフェリン投与15分後、30秒の露光時間で生物発光シグナルを集めた。画像の取得は、治療の前日(0日目、基線)、治療周期の中間、および最終治療の一日後に行った。治療効果は、基線と比較して治療後の生物発光シグナルが何倍になっているかを調べることにより定量化した。毒性データの統計分析は、Prism 5(商標)ソフトウェアを使用した一元配置ANOVA試験を用いて行った。
シスプラチン・ナノ粒子および遊離シスプラチンは、その分布を監察するためにマウスに静脈内注射された(8mg/kgのシスプラチンと同等の用量)。注射の24時間後、動物を屠殺し、腫瘍および腎臓を回収するために剖検が行われた。別の研究において動物には、有効性試験の手順に従い繰返し投与が行われ、連続投与観察の終わりに動物を屠殺した。臓器の重量を測定し、濃硝酸(約10mL)への溶解は、室温で24時間振盪後100℃で12時間加熱することにより行った。次にこれらの混合物に30%H2O2を加え、結果として得られた溶液を室温で24時間攪拌し、次に更に12時間加熱することにより液体を蒸発させた。全ての固体を1mLの水中に再度溶解した後、白金の量を誘導結合型プラズマ(ICP)分光分析法により測定した。
組織は、Harvard Medical School Core Facilityにおいて、10%のホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、薄片を作り、H&Eで染色した。腫瘍および腎臓のパラフィン切片を脱パラフィン処理し、メーカの手順書(In Situ Cell Death Detection Kit、TMR Red、Roche)に従って一般的なTMR‐レッド蛍光ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性dUTPニックエンドラベリング(TUNEL)キットで染色した。画像は、赤のフィルターを搭載したNikon Eclipse TE2000蛍光顕微鏡を用いて取得した。
毒性を評価するために、毎日体重を測定した。更に、重量を測定し、詳細な病理学的検査を行うために肝臓および脾臓を治療の後に取り除き、生命維持に必要な臓器に対する毒性を評価した。生命維持に必要な臓器における細胞アポトーシスはTUNNELアッセイを用いて測定した。毒性データの統計分析は、Prism 5(商標)ソフトウェアを使用した二元配置ANOVA試験を用いて行った。
データは、少なくともn=3から平均値±S.D.として表した。統計分析は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad、カルフォルニア州、サンディエゴ)を用いて実施された。統計学的差異は、ANOVAに引き続きNewman Keuls Post Hoc試験またはStudent's t testにより決定した。p<0.05は、有意差を示すと考えられた。
ポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)PIMA(2)
10mL丸底フラスコ中でポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)1(1g)を5mLの乾燥DMFに溶解し、これに再蒸留水(1mL)を加えた後、得られた反応混合物を80℃で48時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、低分子量の不純物は透析により除去した。水性ポリマー溶液を、重量‐平均分子量分画限度が1000のものとSpectra/Por4という種類のセルロース膜チューブに入れて三日間透析した。その後、無色の溶液を凍結乾燥することにより732mgの白色ポリマーポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)PIMA(2)を得た。
磁気攪拌装置および乾燥窒素風船を備えた10mL丸底フラスコにポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)(PIMA)1(1g)、乾燥DMF(5mL)、トリエチルアミン(0.1mL)および過剰のエチレンジアミン二塩酸塩(1g)を入れた。得られた混合物を25℃で48時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のエチレンジアミン等の低分子量不純物を、分子量分画が3.5KDの透析袋を三日間使用して取り除くことによりポリマーを精製した。次にポリマー溶液を凍結乾燥することにより、0.89gのPIMA‐EDA(3)を得た。
ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)PIMA1(0.0064g、0.001mmol)をDMF(5mL)に溶解し、次にDBU(0.032mL、1mLの乾燥DMFに溶解、0.21mmol)を加え、この混合物を25℃で1時間攪拌した。この溶液にグルコサミン(0.046g、0.21mmol)を直接加えた。結果として得られた反応混合物は、室温で48時間攪拌させ、次に再蒸留水(1mL)を加えることにより反応を停止させた。有機溶媒を真空下で12時間かけて蒸発させた。結果として得られた淡黄色固体を、Pierce(Thermoscientific)より供給された分子分画3.5KDの透析袋を使用して無色の溶液となるまで3日間透析することにより精製した。凍結乾燥することにより104mgの白色PIMA‐GA(4)ポリマーを得た。
25mL丸底フラスコ中、N2下で、ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)PIMA1(3mg、0.0005mmol)およびDBU(0.0023mL、0.015mmol)を乾燥DMF(10mL)に1時間溶解し、次にPEG‐NH2(20mg、0.01mmol)を加え、得られた反応溶液を攪拌を継続しながら80℃で3日間加熱した。反応を室温まで冷ました後、水(1mL)を加え、1時間攪拌を継続した。溶媒を真空下で留去し、分子量が2KDである未反応のPEG‐NH2は、必要とされるポリマーから透析により除去した。透析は、Pierce(Thermoscientific)より供給された分子分画3.5KDの膜を使用し、5日間実施することにより無色の溶液が得られ、これを凍結乾燥することにより19mgの白色PIMA‐PEG(5)が得られた。
CDDPのアクア化
CDDP(30mg)およびAgNO3(17mg)を10mLの再蒸留水に加えた。結果として得られた溶液は暗所にて室温で24時間攪拌した。反応後にAgCl沈殿物が見出された。AgCl沈殿物は、10000rpmで10分間遠心分離することにより反応から除去された。上清を0.2μmのフィルターに通すことにより、更に精製した。
10mL丸底フラスコ中で、CDDP(0.00084g、0.0028mmol)を含む1mLの再蒸留水にポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)PIMA2(0.006g、0.001mmol)を溶解し、得られた反応混合物を室温(25℃)で48時間攪拌した。PIMA‐CDDP(6)共役体は、重量‐平均分子量分画限度が1000のものとSpectra/Por4という種類のセルロース膜チューブに入れて透析することにより更に精製された。結果として得られた濁った溶液を凍結乾燥することにより、白色のPIMA‐CDDP(6)共役体を得た。細胞培養実験のために共役体を再懸濁した。
10mL丸底フラスコにPIMA‐EDA3(0.007g、0.001mmol)ポリマーを計り入れ、これに再蒸留水(1mL)に溶解されたCDDP(0.0084g、0.0028mmol)を加えた。次に溶液を室温(25℃)で48時間攪拌した。分子量分画限度が1000のセルロース膜を用いた透析および凍結乾燥により黄色様PIMA‐EDA‐CDDP(7)共役体を得た。
磁気攪拌装置を備えた10mL丸底フラスコ内で秤量したPIMA‐GA4(0.0036g、0.0003mmol)にCDDP(0.001g、0.0033mmol)を含んだ1mLの再蒸留水を加え、次に溶液を室温(25℃)で48時間攪拌した。溶液中に形成されたPIMA‐GA‐CDDP(8)共役体を、重量‐平均分子量分画限度が1000の条件で2〜3時間透析することにより更に精製し、未結合のCDDPを除去した。透析された溶液を凍結乾燥することによりやや黄色のPIMA‐GA‐CDDP(8)共役体を得た。
ブラッシュポリマーPIMA‐PEG5(0.019g、0.00007mmol)を10mL丸底フラスコ中に入れ、0.3mLの再蒸留水に溶解したCDDP(0.0002g、0.0007mmol)と混合した。室温(25℃)で三日間攪拌した後、得られた濁った反応混合物を透析した。PIMA‐PEG‐CDDP(2)共役体を含む溶液を、重量‐平均分子量分画限度が1000のものとSpectra/Por4という種類のセルロース膜チューブに入れて2〜3時間透析することにより更に精製され、遊離CDDPが除去された。次にPIMA‐PEG‐CDDP(9)共役体を凍結乾燥することにより、白色固体を得た。細胞培養実験のために共役体を再蒸留水に再懸濁した。
ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)PIMA(0.006g)をDMF(5mL)に溶解し、次にDBU(DMFに0.0053mL)およびグルコサミン(5mLの乾燥DMFに0.0075gを溶解)の溶液を加え、この混合物を25℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物は25℃で48時間攪拌させた後、0.0022gのFITC-EDA(フルオレセインイソチオシアネートを過剰のエチレンジアミン中25℃にて12時間DMSO中で攪拌することにより、FITC‐EDAを合成した)を加え、更に12時間攪拌を継続させ、再蒸留水(1mL)を反応混合物に加えることにより反応を停止させた。有機溶媒は真空下で蒸発させた。結果として得られた橙色の固体は分子分画3.5KDの透析袋を用いて三日間透析することにより精製した。凍結乾燥により蛍光橙色のPIMA‐GA‐FITCポリマーを得た。このFITC標識ポリマー(PIMA‐GA‐FITC、0.004g)にシスプラチン(0.001g)を含む1mLの再蒸留水を加えた後、溶液を室温(25℃)で48時間攪拌した。溶液中で形成されたPIMA‐GA‐FITC‐シスプラチン共役体は、重量‐平均分子量分画限度が1000の条件で透析することにより更に精製され、未結合のシスプラチンが除去された。透析された溶液を凍結乾燥することにより橙色のFITC標識PIMA‐GAFITC‐シスプラチン共役体ナノ粒子がもたらされた。
丸底フラスコ中で、オキサリプラチン‐OH(1mg)を含む1mLの再蒸留水にポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)(PIMA)(6mg)を溶解し、得られた反応混合物を室温(25℃)で48時間攪拌した。PIMA‐オキサリプラチン共役体は、重量‐平均分子量分画限度が1000のものとSpectra/Por4という種類のセルロース膜チューブに入れて透析することにより更に精製された。結果として得られた濁った溶液を凍結乾燥することにより、PIMA‐オキサリプラチン共役体を得た。細胞培養実験のために共役体を再懸濁した。
磁気攪拌装置を備えた10mL丸底フラスコ内で秤量したPIMA‐GA(12mg)にオキサリプラチンOH(1mg)を含んだ1mLの再蒸留水を加え、次に溶液を室温(25℃)で48時間攪拌した。溶液中に形成されたPIMA‐GA‐オキサリプラチン共役体を、重量‐平均分子量分画限度が1000の条件で透析することにより更に精製し、未結合のオキサリプラチンを除去した。透析された溶液を凍結乾燥することにより、黄色のPIMA‐GA‐オキサリプラチン共役体を得た。
DBUを塩基として使用したPIMA‐GAの合成
グルコサミン塩酸塩(360mg、1.66mmol、200等量)を5mLのDMFに懸濁し、DBU(250μL、1.66mmol、200等量)を用いて室温で1時間処理した。一時間後、ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)(50mg、0.008mmol、1等量)の5mLDMF溶液にグルコサミン/DBU(DMF中)溶液を滴下し、反応混合物を室温で72時間攪拌した。3mLの再蒸留水で反応混合物の反応を停止させた。PIMA‐GA共役体は、2000MWCO透析袋を使用して、72時間透析することにより精製した。生成物を48時間凍結乾燥することにより100mgのクリームイエロー色の粉末を得た。生成物は1H NMR分光法(300 MHz)により特徴付けられた。溶解度:生成物は水溶性であったが、有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、またはアセトニトリル、には溶解しなかった。1H NMR(300MHz):δ(ppm)=5.2‐5.3(m、0.14H、糖プロトン)、5.0‐5.1(m、0.4H、糖プロトン)、3.6‐4.0(m、13.07H、糖プロトン)、3.25‐3.5(m、15.48H、糖プロトン)、3.0‐3.2(m、6.98H、糖プロトン)、2.5‐2.6(m、6.97H、PIMAプロトン)、1.4‐1.7(m、19.86H、PIMAプロトン)、0.7‐1.2(m、23.77H、PIMAプロトン)。糖プロトンの総数:PIMAプロトンの総数=36.07:50.6=0.71.全ての残基がPIMA‐GA共役単量体中の誘導体化された糖プロトンおよびPIMAプロトンであれば、これは予測された構造に合致する結果である。
グルコサミン塩酸塩(179mg、0.83mmol、100等量)を2mLのDMFに懸濁し、DIPEA(145μL、0.83mmol、100等量)を用いて室温で1時間処理した。一時間後、ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)(50mg、0.008mmol、1等量)(3mLのDMFに溶解)を反応混合物に加え、室温で24時間攪拌した。3mLの再蒸留水で反応混合物の反応を停止させた。PIMA‐GA共役体は、1000MWCO透析袋を使用して、24時間透析することにより精製した。生成物を48時間凍結乾燥することにより106mgの白色粉末を得た。生成物は1H NMR分光法(300 MHz)により特徴付けられた。溶解度:生成物は水溶性であったが、有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、またはアセトニトリル、には溶解しなかった。
糖プロトンの総数:PIMAプロトンの総数=39.21:61.11=0.64。
グルコサミン塩酸塩(143mg、0.66mmol、80等量)を2mLのDMFに懸濁し、トリエチルアミン(100μL、0.66mmol、80等量)を用いて室温で1時間処理した。一時間後、ポリ(イソブチレン‐alt‐無水マレイン酸)(50mg、0.008mmol、1等量)を反応混合物に加え、室温で24時間攪拌した。3mLの再蒸留水で反応混合物の反応を停止させた。PIMA‐GA共役体は、1000MWCO透析袋を使用して、24時間透析することにより精製した。生成物を48時間凍結乾燥することにより100mgの白色粉末を得た。生成物は1H NMR分光法(300 MHz)により特徴付けられた。溶解度:生成物は水溶性であったが、有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、またはアセトニトリル、には溶解しなかった。
糖プロトンの総数:PIMAプロトンの総数=34.31:65.7=0.52。
方法:PIMA‐GA共役体(50mg、0.004mmol)を1mLの再蒸留水に溶解し、次に(NH2)2Pt(OH)2(3mL、0.057mmol)を加えた。反応を室温で48時間攪拌した。各予定された時点(5時間、31時間、および48時間)に達した後で、200μLのアリコートを反応混合物から取り出した。アリコートを、3000MWCOの再生セルロース膜を有するMicrocon遠心濾過デバイスを通過させることにより濾過し、PIMA‐GA‐CDDP共役体を分離した。いかなる白金試薬も除去するために、ポリマーを再蒸留水(200μL×2)でよく洗浄した。ポリマーに含まれる白金は、上記の方法により決定された。
ナノ粒子の有効性を改善するために、本発明者らは、ポリマーの各単量体の腕の一本を生体適合性グルコサミンで誘導体化することによりPIMA‐グルコサミン共役体(PIMA‐GA)(図11B)を作成した。これによりPtとのジカルボキシラート結合がモノカルボキシラート結合と配位結合に変換され、配位結合がモノカルボキシラート連結よりも不安定である場合、Ptをより容易に放出できる(図11B)。
フルオレセインを用いてポリマーにタグをつけることにより(図15)、リソソーム内の区画を標識するためにLysotracker-Red色素で同時標識した細胞へのナノ粒子の取り込みを時間的に追跡することが可能となった。処理から15分以内でLLC細胞内にナノ粒子の急速な取り込みが観察され、それと共に、FITC‐ナノ粒子とLysotracker-Red色素の同時局在からも明らかなように、リソソーム内区画への内部移行が見られた(データ記載せず)。対照的に、4T1細胞への取り込みは遅延され、リソソーム内区画の中への内部移行は、インキュベート後2時間経過した後にのみ明らかとなった。12時間にわたってリソソーム区画からの蛍光シグナルおよびFITC共役体は解離し、これはリソソーム内でプロセシングを受けた後ポリマーが細胞質内に分布することを示唆するものである(データ記載せず)。
ナノ粒子がリソソーム区画に局在したことから、本発明者らは、腫瘍のリソソーム内区画の酸性pHを模倣し、pH5.5におけるナノ粒子からのPtの放出を検査した(Lin, et al., Eur. J. Cancer, 2004 40(2):291-297)。アルカリ性領域におけるpHの参照として本発明者らはpH8.5も選択した。図16に示すように、70時間監視された期間中、pH5.5でPIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)ナノ粒子は、持続した著しいシスプラチンの放出をもたらした。一方、pH8.5における放出は著しく少なく、PtのpH依存的な放出が示された。興味深いことに、PIMA‐GA‐シスプラチン(N->Pt)は、pH5.5においても著しく少ない量のPtを放出し、これはN->Pt配位結合がO->Pt連結よりも強いという事実と一致するものであった。本発明者らは、予想どおり、PIMA‐シスプラチン・ナノ粒子が、PIMA‐GA‐シスプラチン(N->Pt)およびPIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)の両方と比較して有意に低いPt放出速度を示すことを観察した。これはPtがモノカルボキシラートおよび配位結合の代わりに、より安定なジカルボキシラート結合に保持されているからである。
PIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)ナノ粒子は白金の所望の放出速度を示し、シスプラチンに匹敵するインビトロ有効性を示したため、発明者らはインビボにおいてナノ粒子の治療的有効性を検証した。確立したルイス肺癌細胞または4T1乳癌細胞を担持するマウスをそれぞれ五つの群に無作為に選別し、各群に(i)PBS(対照);(ii)シスプラチン(1.25mg/kg);(iii)シスプラチン(3mg/kg);(iv)PIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)ナノ粒子(1.25mg/kg);または(v)PIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)ナノ粒子(3mg/kg)を三回投与した。PBSを注射されたマウスは、16日目(最後の注射からの日数)には大きな腫瘍を形成し、従って、安楽死させた。腫瘍の病態に対する治療の効果を評価するために、他の群の動物も同じ時点で屠殺された。図5に示すように、シスプラチンは用量依存的な腫瘍抑制を誘発し、1.25mg/kgのシスプラチンと同等の用量では、ナノ粒子製剤の投与は、遊離薬剤の場合と比較して肺癌の進行をより強力に抑制した。しかしながら、3mg/kgと同等の用量では、遊離シスプラチンは著しい体重減少をもたらし、全身毒性を示した。対照的に、3mg/kgのシスプラチンと同等のナノ粒子で治療された動物では、腫瘍の抑制はいずれの治療群においても同様であったが、体重の増加が見られた(データ記載せず)。更に、剖検は遊離シスプラチンによる治療が腎臓および脾臓の重量を著しく減少させることを明らかにし(図5Dおよび5E)、これは過去の報告と一致する腎毒性および血液毒性を示した。面白いことに、シスプラチン・ナノ粒子は腎臓の重量には影響を及ぼさず、最大用量においてのみ脾臓の大きさを減少させた(図5Dおよび5E)。これは更に、腎臓のH&E染色された切片の病理学的解析により検証され、それによりシスプラチン・ナノ粒子と比較して遊離シスプラチンで治療された動物においては著しい尿細管壊死が見られた。腫瘍抑制の基礎にある機構を明らかにするために、本発明者らはTUNEL用に腫瘍切片を標識し、これにより遊離シスプラチンおよびPIMA‐GA‐シスプラチン(O->Pt)ナノ粒子のいずれもを用いた治療後、著しいアポトーシスが誘発されることが明らかとなった(データは記載せず)。興味深いことに、TUNEL用に腎臓切片を標識すると、遊離シスプラチンで治療された動物において著しいアポトーシスが認められ、それと反対にナノ粒子で治療された群では最小の腎毒性が認められた(データは記載せず)。当然、誘導結合型プラズマ分光法(ICP)を使用した体内分布研究は、シスプラチン・ナノ粒子投与後の腎臓におけるPt濃度が遊離薬剤を投与後に得られる濃度の50%であることを明らかにし(図5E)、これにより腎毒性の低下が説明された。
シスプラチン・ナノ粒子の体内分布を調査するために、本発明者らは、各動物が遊離薬剤またはシスプラチン・ナノ粒子を三回投与された連続投与実験の終わりに腫瘍を採集した。図19に示すように、遊離シスプラチンとして送達した場合と対照的に、ナノ粒子として投与した場合、乳癌および卵巣腫瘍の両方においてPtの優先的な蓄積が見られた。
図23Bに見られるように、15mg/kgの遊離オキサリプラチンの用量では、全身毒性のために全ての動物に死がもたらされた。対照的に、オキサリプラチン・ナノ粒子の場合、この用量においても毒性は明らかとならなかった。
PMA‐GA‐シスプラチン共役体の他に、本発明者らは、マレイン酸がペグ化された脂質のPEG末端に共役した類似体(PEG2000‐DSPE)も設計した。発明者らは、Ptをマレイン酸に複合させ、Ptが親水性の末端に位置し、脂質が疎水性末端を形成する、白金結合された脂質誘導体の形成をもたらした。これらは水中でミセルを形成し、負荷効率は1mgの脂質誘導体当たり45μgである。この数値は低分子量PEGまたは脂質を使用することにより増加させることができる。図10を参照のこと。
材料と方法
全ての反応は、他に記載が無い限り、不活性条件下で実施された。商業的に入手した化合物の全ては、更に精製すること無く使用した。DCM、乾燥DCM、メタノール、クロロギ酸コレステロール、コレステロール、エチレンジアミン、コハク酸無水物、硝酸銀、硫酸ナトリウム、ピリジン、シスプラチン、L‐a‐ホスファチジルコリン、セファデックスG‐25、および1,2‐フェニレンジアミンはSigma-Aldrichより購入した。1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン‐N‐[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]および小型手持ち用押出機キット(Whatman社製の0.2μmNucleopore Track-Etch Membrane、Whatmanフィルターサポート、および1.0mL Hamiltonian注射器を含む)はAvanti Polar Lipids社より購入した。無水溶媒用DMFはAcros Organicsより供給された。リンタングステン酸は、Ted Pella社より入手した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、EMD Laboratoriesより購入した予めコートされたシリカゲルアルミニウムシート60 F254を使用して実施した。TLCプレート上のスポットは、アルカリ性過マンガン酸塩または6%ニンヒドリン‐アセトン溶液を使用して可視化した。1H NMR(300MHz)スペクトルはVarian Mercury 300分光光度計を用いて測定した。化学シフトは、百万分率(ppm)として報告し、適した重水素化されたNMR溶媒を用いて、0ppmにあるTMSを参照とした。MTS試薬はPromegaより供給された。細胞生存率アッセイおよび放出動力学データは、GraphPad Prismソフトウェアを使用してプロットした。各サンプルにおいて三重に実施した。
1044μL(15等量)のエチレンジアミン(12)を5.0mLの無水DCMに溶解後、0〜5℃まで氷冷した。500.0mg(1.0等量)のクロロギ酸コレステロールを5.0mLの無水DCMに溶解し、これを15分かけて激しく攪拌しながら滴下により反応混合物に加え、室温に達するまで一晩攪拌を続けた。反応を水(50mL×3)およびDCM(50mL)でワークアップし、その後飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転式蒸発装置を利用して蒸発させた。薄黄色の透明な油性生成物(13)が99.1%の収率で分離された。
350mg(0.74mmol、1等量)の出発物質(13)を5.0mLの無水DCMに溶解した。これに370.0mg(3.7mmols、5等量)のコハク酸無水物(14)および触媒量のピリジンを加えた。攪拌を一日続けた後、0.1(N)HClおよびDCMで数回ワークアップを行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることにより白色の無定形固体化合物(15)を得た。収率は95%であった。
50mg(0.166mmol、1等量)のシスプラチン(16)を10.0mLのH2O中に部分的に溶解した。これに28.0mg(0.166mmol、1等量)の硝酸銀を加え、その結果として得られる反応混合物を室温で一日攪拌した。これは乳白色に見え、塩化銀は25000×gで1時間遠心することにより除去した。7の合成:200mg(0.35mmol、1.0等量)の5は、5.0mLのDMFに溶解した。これに20.0mLの生成物6(濃度5.0mg/mL、1.0等量)を加え、一日攪拌した。凍結乾燥機を利用して反応混合物を乾燥させた。乾燥した生成物(17)は、更に精製すること無く、脂質‐ナノ粒子の合成に使用された。
10.0mgのL‐a‐ホスファチジルコリン、5.0mgのコレステロール(またはPt(II)‐コレステロール共役体)、および1.0mgの1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン‐N‐[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]を10.0mLのDCMに溶解した。回転式蒸発装置を利用してこれを乾燥させ薄い均一なフイルムを得た。ポンプを用いてしっかりと乾燥させた後、これを60℃で1.0mLのH2Oを用いて2時間水和させた。水和した脂質‐ナノ粒子は薄黄色から白色に見え、僅かな粘稠な質感を有した。これをセファデックスG‐25カラムに通し、65℃で押し出した。
測定した量の押し出した脂質‐ナノ粒子をDMF中の濃度が1.2mg/mLの1,2‐フェニレンジアミンと2時間100℃で加熱した。Pt(II)の量はUV分光光度法(Shimadzu 2450)により計算した。
濃縮された薬剤負荷脂質‐ナノ粒子は、緩衝液(または細胞可溶物)に懸濁され、透析膜(分子量カットオフが1000、Spectrum Lab)に封入した。透析袋を1.0mLのPBS緩衝液中、室温で、穏やかに震とうしながらインキュベートした。10μLのアリコートをインキュベートした培地から予定された時間間隔で回収し、放出された薬剤はUV分光光度法(Shimadzu 2450)により定量化された。結果は放出割合(パーセント)としてプロットした。
高解像度TEM画像は、Jeol2011高コントラストデジタルTEMにより取得した。試料調製のために、レース状炭素300メッシュ銅グリッド(Electron Microscopy Science)を脂質‐ナノ粒子の水溶液に漬けた。これを風乾させた後、2%リンタングステン酸水溶液で染色した。脂質‐ナノ粒子の大きさの分布は、動的光散乱(DLS)により調査され、これはヘリウム・ネオン・レーザーを搭載したMalvern Zetasizer DLSシステムにおいて26℃で実施された。
2×103固の細胞を96ウェルプレートに播種した。4時間後、様々な濃度の遊離薬剤または脂質‐ナノ粒子で細胞に処理を施した。未処理の細胞は、対照として保存した。48時間後、細胞生存率を、一般的なMTSアッセイをメーカーの使用説明書に従って用いることにより評価した。
100μLのPBS中の1×105個の4T1乳癌細胞がBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種された。遊離またはナノ粒子に捕捉されている様々な抗癌剤による治療は、腫瘍の体積が200mm3に達した日に開始した。典型的には、動物は遊離薬剤のみまたはナノ粒子内の薬剤を静脈内経路により、一日おきに合計三回投与された。対照群において腫瘍の体積が2000mm3に達した時点で、マウスは屠殺された。腫瘍、腎臓、脾臓、肺、および肝臓を回収し、パラフィン包埋および切片法のために加工した。
Claims (59)
- コポリマー骨格;
該骨格に共有結合した複数の側鎖;および
解離できる状態で該側鎖に連結した複数の白金化合物
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。 - 上記複数の白金化合物が、Pt(II)化合物、Pt(IV)化合物、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1記載のナノ粒子。
- 少なくとも一つの上記複数の白金化合物が、少なくとも一つの配位結合を介して上記側鎖に連結している、請求項1または2記載のナノ粒子。
- 上記配位結合が、側鎖の酸素と白金化合物の白金原子との間の結合である、請求項3記載のナノ粒子。
- 上記酸素がカルボニル酸素である、請求項4記載のナノ粒子。
- 上記酸素がアミド酸素である、請求項4記載のナノ粒子。
- 上記コポリマーがマレイン酸単量体を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載のナノ粒子。
- マレイン酸の少なくとも一つのカルボン酸がアミドに誘導体化された、請求項7記載のナノ粒子。
- 上記コポリマーがポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)(PIMA)である、請求項1〜8のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記コポリマーが2〜100単量体単位を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記コポリマーが25〜50単量体単位を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記側鎖が、ポリマー、単糖類、ジカルボン酸類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記側鎖がポリエチレングリコール(PEG)である、請求項1〜12のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記PEG側鎖の分子量が100〜5000ダルトンである、請求項13記載のナノ粒子。
- 上記PEG側鎖の分子量が1000〜3000ダルトンである、請求項13記載のナノ粒子。
- 上記PEG側鎖の分子量が約2000ダルトンである、請求項13記載のナノ粒子。
- 上記側鎖が単糖類である、請求項1〜12のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記単糖類がグルコサミンである、請求項17記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、請求項1〜18のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記白金(II)化合物がシスプラチンである、請求項19記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物がオキサリプラチンである、請求項19記載のナノ粒子。
- 側鎖の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間に相当する、請求項1〜21のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記側鎖の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の90%よりも多い数に相当する、請求項1〜22のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の10%と100%との間に相当する、請求項1〜23のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物の数が、上記ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間に相当する、請求項1〜24のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記側鎖がジカルボン酸類を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記ジカルボン酸類が式HOOC‐R‐COOHを有するものであり、式中RがC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、またはC2‐C6アルキニルである、請求項26記載のナノ粒子。
- 上記ジカルボン酸がマレイン酸である、請求項27記載のナノ粒子。
- 25〜50単量体単位を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のPEG側鎖であって、分子量が1000〜3000ダルトンであり、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間に相当する、PEG側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。 - 40個の単量体からなるポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のPEG側鎖であって、分子量が2000ダルトンであり、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の90%よりも多い、PEG側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。 - 25〜50個の単量体を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のグルコサミン側鎖であって、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の数の50%と100%との間である、グルコサミン側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%と75%との間である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。 - 25〜50個の単量体を含むポリ(イソブチレン‐alt‐マレイン酸)骨格;
該骨格に共有結合した複数のグルコサミン側鎖であって、数が上記ポリマー骨格の単量体単位の90%よりも多い、グルコサミン側鎖;および
解離できる状態で上記骨格に連結した複数のシスプラチン側鎖であって、数が該ポリマー骨格の単量体単位の数の25%および75%を含めたその間の数である、シスプラチン側鎖
を含む、生体適合性共役ポリマーナノ粒子。 - カルボン酸‐白金化合物複合体;および
複数の脂質‐ポリマー鎖
を含む、カルボン酸‐白金化合物複合体共役ナノ粒子であって、上記カルボン酸‐白金化合物複合体のカルボン酸部分が上記脂質‐ポリマー鎖に共有結合している、カルボン酸‐白金化合物複合体共役ナノ粒子。 - カルボン酸がマレイン酸である、請求項33記載のナノ粒子。
- ポリマーがPEGである、請求項33〜34のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、請求項33〜35のいずれか一項記載のナノ粒子。
- Pt(II)化合物がシスプラチンである、請求項36記載のナノ粒子。
- 白金化合物の負荷が1%〜30%である、請求項33〜37のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 白金化合物の負荷が1%〜6%である、請求項33〜38のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 請求項33〜39のいずれか一項記載のナノ粒子を複数含む、小胞、ミセル、またはリポソーム化合物。
- 請求項41記載のジカルボニル‐脂質化合物および白金化合物を含む小胞、ミセル、リポソーム、またはナノ粒子化合物であって、白金化合物が解離できる状態で請求項41記載の化合物に連結している、小胞、ミセル、リポソーム、またはナノ粒子化合物。
- 上記白金化合物が、Pt(II)化合物、Pt(IV)化合物、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項42記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるPt(II)化合物である、請求項43記載のナノ粒子。
- 上記白金(II)化合物がシスプラチンである、請求項43記載のナノ粒子。
- 上記白金化合物がオキサリプラチンである、請求項43記載のナノ粒子。
- 生体適合性ポリマーを含むナノ粒子化合物であって、該ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する少なくとも一つのモノマーを含み、式中Rは結合、C1‐C6アルキレンであり、アルキレンは一つまたは複数の二重結合または三重結合を含むことができ;R'は置換された窒素原子であり、好ましくはRは結合である、ナノ粒子化合物。
- 上記ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する2〜100単量体単位を含む、請求項47記載のナノ粒子。
- 上記ポリマーが、式‐CH(CO2H)‐R‐CH(C(O)R')‐を有する25〜50単量体単位を含む、請求項47〜48のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 生物活性剤をさらに含む、請求項47〜50のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 請求項1〜51記載のナノ粒子または化合物;および
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 請求項1〜52のいずれか一項記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌または転移を治療する方法。
- 上記癌または転移が、白金感受性または白金抵抗性の腫瘍からなる群より選択される、請求項53記載の方法。
- 上記癌または転移が、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、精巣癌、膵臓癌、口腔食道癌、胃腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、肺癌、メラノーマ、皮膚癌、サルコーマ、血液癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、神経外胚葉に由来する腫瘍、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項54記載の方法。
- 白金化合物を対象における特定の位置で徐放する方法であって、請求項1〜52のいずれか一項記載の組成物をその位置に供給する工程を含む方法。
- 組成物がゲルの形態である、請求項56記載の方法。
- 上記位置が腫瘍である、請求項56〜57のいずれか一項記載の方法。
- 上記組成物を供給する前に腫瘍が除去されている、請求項58記載の方法。
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