JP2012516319A - ラクトフェリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、少なくとも下記の段階:a)50℃を超える温度で処理されていない原料を準備する段階、b)該原料を処理して、ラクテニン(LN)又は牛乳をベースとしたタンパク質(MBP)の溶液を得る段階、c)該LN又はMBP溶液を、pH4ないし9の酢酸塩緩衝液を用いて平衡化したカチオン交換樹脂上で精製し、そして種々の溶質濃度の種々の緩衝溶液を用いて溶出する段階、及びd)95%を超える純度を有し、ポリマーを有しておらず、且つ実質的にLPS、内毒素及びアンギオゲニンを含有しないラクトフェリンを含有するフラクションを収集する段階、から成る、ラクトフェリンの製造方法に関する。本発明はまた、95%を超える純度を有し、9%ないし15%の鉄飽和度を有し、LPS、内毒素及びアンギオゲニンを実質的に含有しないラクトフェリンにも関する
【選択図】なし
Description
本発明は、全ての活性が最適であって、且つ如何なる二次的影響も無い品質のラクトフェリン(Lf)に関する。
65年以上も前、牛乳中に“レッド プロテイン(red protein)”として最初に同定され、そして1960年に精製されて以降、ラクトフェリンは、研究者の興味を惹きつけ、そして当惑させてきた。アミノ酸配列、三次元構造及び詳細な鉄結合特性のその後の決定によって厳密に確立されたラクトフェリンは、トランスフェリン属の一員としての糖タンパク質であり、且つその生物学的機能は鉄結合に関連するという自然な推測が強かった。
ラクトフェリンの安定性及び活性に影響を与える汚染物を効率的に除去し、そして健康に対する悪影響を有する汚染物を除去すること、
プロテアーゼのタンパク質分解に対して分子を保護するグリカン鎖の熱感応性について解決し、そしてまた重要なことに、ある細胞に対する該分子の結合を改良し、且つLfポリマーの出現を回避すること、
該分子の活性に影響し得るだけでなくそれらの存在により炎症プロセスを誘発し得るラクトフェリンの分子構造に結合した細菌のLPS及び内毒素の存在を回避すること
である。
a)55℃を超える温度で処理されていない原料を準備する段階、
b)該原料を処理して、ラクテニン(LN)又は牛乳をベースとしたタンパク質(Milk Basic Protein)(MBP)の溶液を得る段階、
c)該LN又はMBP溶液を、pH4ないし9の酢酸塩緩衝液を用いて平衡化したカチオン交換樹脂上で精製し、そして種々の溶質濃度の種々の緩衝溶液を用いて溶出する段階、及び
d)95%を超える純度を有し、且つ実質的にLPS、内毒素及びアンギオゲニンを含有しないラクトフェリンを含有するフラクションを収集する段階、
から成る、ラクトフェリンの製造方法が提供される。
Lfは、種々の条件下に依存した熱処理により変性されるため、ウシ初乳、牛乳及びチーズ乳清のような殺菌された原料は、bLf(ウシラクトフェリン)精製のための原料としては適していない。それ故、厳格な加熱を受けていない脱脂粉乳、チーズ乳清及び初乳が、bLf源となり得る。Lfは、そのアミノ酸組成に従いカチオン性天然物であるため、カルボキシメチル(CM)−セファデックス(Sephadex)のようなカチオン交換クロマトグラフィーにより精製され得(Law他,1977;吉田他,2000)、そしてこの精製法は、bLf供給会社のbLf精製のための最もポピュラーな手順である。例えば、脱脂粉乳(pH6.7)又はチーズ乳清(pH6.4)は濾過され、そしてpH調節なしにカチオン交換クロマトグラフィーカラムに適用される。
ラクトフェリンの熱安定性を研究するのに必要とされる種々のパラメータが存在する。熱処理変性は一次速度則に従う。変性は温度とともに増加する。鉄を含有しないラクトフェリン(アポ−ラクトフェリン)は、鉄で飽和されたラクトフェリン(ホロ−ラクトフェリン)よりもより急速な変性を示す。このことは、ラクトフェリンが鉄に結合した場合に、より安定な立体構造となることを反映している。熱変性の間に、幾つかの結合の破壊が、Lf構造の重大な変化を誘発する。熱安定性は、ラクトフェリン及びカゼイン塩及び他の牛乳タンパク質の間の相互作用により、他の牛乳成分の存在中で向上する。
精密濾過された牛乳から抽出されたラクトフェリンの活性は、その鉄結合活性について試験される。ラクトフェリンは、一定分量の第二鉄溶液の連続的な添加により、段階的に完全に飽和される。鉄飽和の速度は、465nmにて分光光度的に従う。
b1-----×100=%初期飽和度b2
又はa1/a
ここで、a1:=ネイティブタンパク質に結合した第二鉄のμmol
a =飽和されたタンパク質に結合した第二鉄のμmol
a1-----×100=%初期飽和度
を算出する。
上記説明したように、抗菌活性官能性は、そのタンパク質立体構造、金属結合及び媒体条件に依存する(Naidu他,1995)。抗菌活性は、Lfが細菌の細胞表面に結合すると、高められる(Naidu他,1993)。大腸菌を包含するグラム陰性の腸内細菌の孔形成外膜タンパク質とのLfの高い親和性相互作用は、Lfの抗菌効果に対して重大である(Ellison他,1988)。
生物材料
BCCM/LMG細菌コレクションからの大腸菌K99:ベルギー国9000 K.L.レデダンクシュトラート35B ベルギーミクロバイオロジー大学の実験室 選択培地SCC Coli/Coliform 色素寒天 ペプトン水 蒸留水
複数ロットのラクトフェリン
0.5mLペプトン中に凍結乾燥した菌を溶解して入れる。
該溶液の100μLを噴霧する
複製する
同時に、9mLペプトン中に100μLを入れる。
3つのチューブを作り、37℃にて24時間インキュベートする。
細菌溶液の1mLを採り、ODを測定する。
細菌溶液のODを測定し、104ないし105CFU/mLの濃度であった。
各々のロットのLfの500mgrを採る。
蒸留水の100mLを加える。
50mg/mLの溶液。
溶液の濾過。
各々のチューブのペプトン水(9mL)中から400μLを採って8.6mL容量とし、そして0.4mLを添加して、解析する各々のLf粉末について2mgr/mLとする。
105ないし106CFU/mLの細菌溶液の1mLを添加する。
チューブ対照のため、ペプトン溶液0.0mLを採り、そして細菌溶液の1mLを添加する。
種々の溶液を作る:10−1,−2,−3,−4,−5,−6,−7
ペトリ皿の中央に、種々の希釈溶液の100μLを置く。
ペトリ皿を37℃にて24時間さらす。
24時間後、我々は、大腸菌のCFUを評価する。
生物材料
ヘリコバクターピロリ菌株:BCCM/LMG細菌コレクション中のLMG8775:3 凍結BCCM(登録商標)培地:ベルギー国9000 K.L.レデダンクシュトラート35B ベルギーミクロバイオロジー大学の実験室
ペトリ皿中のヒツジ血液を有するトリプトン大豆寒天培地
ペプトン水
蒸留水
複数ロットのラクトフェリン
0.5mLペプトン中に乾燥菌株を入れる。
該溶液の100μLを噴霧する。
複製する
同時に、9mLペプトン中に100μLを入れる。
3つのチューブを作り、嫌気条件下にて2日間インキュベートする。
細菌溶液の1mLを採り、ODを測定する。
細菌溶液のODを測定し、105ないし106CFU/mLの濃度であった。
各々のロットのLfの500mgrを採る。
蒸留水の10mLを加える。
50mg/mLの溶液。
溶液の濾過。
各々のチューブのペプトン水(9mL)中から400μLを採って8.6mL容量とし、そして0.4mLを添加して、解析する各々のLf粉末について2mgr/mLとする。
105ないし106CFU/mLの細菌溶液の1mLを添加する。
チューブ対照のため、ペプトン溶液9.0mLを採り、そして細菌溶液の1mLを添加する。
種々の希釈溶液を作る:10−1,−2,−3,−4,−5,−6,−7
ペトリ皿の中央に、種々の希釈溶液の100μLを置く。
嫌気条件下にて、ペトリ皿を37℃にて2日間さらす。
2日後、我々は、ヘリコバクターピロリ菌のCFUを評価する。
2つの可能性:
成長インピーダンス検出アッセイ及びマイクロスケール光学濃度アッセイが存在する。
培地中のインピーダンス信号(静電容量及び伝導性の機能)を測定することによって乳酸菌又はビフィズス菌のいずれかのプロバイオティクスの成長を観測するのに、バクトメーター微生物観察システムを使用した。
この生体外の細菌成長を測定する方法は、濁度アッセイに基づいている。単純には、滅菌培地の0.1mLをウェルに加えた。試験試料の0.05mL容量を指定されたウェルに加え、続いて+:−105細胞/mL(660nmにて1のO.D.=109細胞/mL から希釈)を含有する細菌細胞懸濁液を用いて植菌した。植菌後、ウェルを37℃にてインキュベートし、そしてマイクロプレートリーダーを用いた660nmでのO.D.を測定することによって培地中の濁度変化として種々の時間にて、細菌成長を観察した。細菌の接種材料の無い培養液を包含するウェルを、滅菌対照として提供した。細菌を植菌した培地を含有するが、試験化合物を含有していないウェルを、正の成長対照として提供した。成長対照と比較して、薬剤が細菌増殖を高めた場合には、プレバイオティクス効果である。
後述の鉄還元/抗酸化力(FRAP BENZIE I.F.F.and STRAIN J.J.in Methods in Enzymology,Vol299,1990,p15)アッセイを、Lf−NFQの抗酸化活性を測定するために使用した。0.3Mアセテート緩衝液(pH3.6)の40mL、20mM塩化第二鉄の4mL、及び10mM TPTZ(2,4,6−トリス(2−ピリジル−s−トリアジン))の4mLを混合することによって、FRAP剤を調製した。6−OH−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の一連の溶液(0.1ないし1.0mM)を、FRAPスタンダードとして使用した。アッセイ前に全ての薬剤を37℃にした。FRAPアッセイは、蒸留水の20μL、Lf−NFQ試料の10μL、及びFRAP剤の150μLを混合することによって、96ウェルのマイクロプレート内で行った。組み合わせ実験において、10μL蒸留水及びLf−NFQの20μLを、FRAP剤の150μLと混合した。37℃での5分間の即時的なインキュベーション(アスコルビン酸について)、及び5分ないし24時間の時間差(Lf−NFQについて)の後、反応混合物の吸光度を593nmにて測定した。アスコルビン酸のFRAP値と比較した試験化合物の抗酸化(FRAP)スコアを与えた。
細胞培養
ヒト大腸癌Caco−2細胞を、NaHCO3/リットルの1.2gr、2mmolグルタミン/リットル、100Uペニシリン/mL,ストレプトマイシン/mLの0.1mg及び20%の熱不活性化されたウシ胎児の血清にて補った、ダルベッコス変性されたイーグルス培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中で、37℃の5%CO2インキュベーター中で、半融合単層として成長させた。感染12時間前に、単層を、Ca2+及びMg2+を含有していないPBSを用いて洗浄し、そしてその後、感染中のトランスフェリンの存在を回避するために、ウシ胎児の血清を含有していない新鮮な培地中で培養した。
該方法は、Berutti他2006により記載されている。半融合Caco−2細胞単層を、LPSを含有していないLfの無い又はその存在下で、或いは、異なった濃度のLPSを含有するLfの存在下で(100μgタンパク質/mL)、大腸菌HB101(pRI203)を用いて細胞当り100の細菌の感染割合で感染させた。4時間のインキュベーション後、細胞を、Ca2+及びMg2+を含有していないPBSを用いて全体的に洗浄した。洗浄後、ゲンタマイシン/mLの100μgを含有する新鮮な培地を、細胞外細菌を殺すために大腸菌HB101(pRI203)を用いて感染させた単層に添加し、そして細胞を37℃にて2時間インキュベートし、そして全体的に洗浄した。単層を、0.3mLトリプシン−EDTA混合物(0.05%トリプシン(1/250)及び0.02%EDTA)を用いて37℃にて5分間処理し、そして1%デオキシコール酸の0.5mLの添加によって溶解させた。細胞溶解液を、Ca2+及びMg2+を含有しないPBS中に希釈し、そして生存している細胞内大腸菌HB101(pRI203)の数を同定するために、アンピシリン(100μg/mL)とともに寒天上に撒いた。
Berlutti他2006により記載されるように、半融合Caco−2細胞単層を、LPSを含有しないLfの無い又はその存在中で、或いは、種々の濃度のLPSを含有するLfの存在中で(100μgタンパク質/mL)、上記のとおり感染させた。4時間のインキュベーション後、細胞を、PBS中で全体的に洗浄し、単層に、ゲンタマイシン/mLの100μgを含有する新鮮な培地を添加し、そして細胞を37℃にてさらに24時間インキュベートした。最後に、各々のウェルの上澄みを収集し、そしてIL−6、IL−8及びTNF−αの濃度を、標準ELISA定量キット(P&D システムス(P&D Systems,ウィースバーデン,ドイツ国)及びHBTキット(ホランド バイオテクノロジー BV(Holland Biotechnology BV),Firma Bierman,バートナイハイム,ドイツ国)を用いて決定した。
表3:大腸菌HB101(pRI203)に感染していないCaco−2細胞又は感染したCaco−2細胞を、Lf−NFQ、Lf−A、Lf−B、Lf−C(100μg/mL)の存在中で、又は存在しない中で、インキュベートした。分泌されたサイトカインの濃度を、ELISAにより決定した。P値<0.01が有意であると考えられる。
我々が上述したように、LPS及び内毒素の存在は、Lfの活性能力の低下に最も重大な汚染物の一つと考えられる。汚染物の種類及び濃度、並びにLfの工場規模製造における良好な製造法のための細菌の質の保証に基づいて、精製工程は、種々の段階の工程の間に除染剤として特定の緩衝液を使用して開発されている。科学技術は、Lfの多機能的性質を高めるために、汚染低下のための処理の範囲を体系的に広げ得、それ故、強力な生理系を創造し得た。
幾つかの研究によって、実験室内のLfは、腸粘膜細胞再生に対して活性を有し得ることが示されている。我々は、腸炎により入院した生後5ないし9カ月の子供に対して、特定の食事療法を与えた場合の、対照、標準の市販のLf及びLf−NFQと比較した活性を研究した。Lfの濃度は、母乳により与えられたLfと同様であった(15mg/kg/日)。処理開始2日後及び4日後及びまた5日後に、生体試験を行った。細胞再生を、免疫着色技術(PCNA−サイクリン免疫染色−Galand及びDegraef,Cell tissue Kinet,1989,22,383−392)を用いて評価した。20人の被験者がLfなしの特定の食事療法を受け、17人の被験者が、市販のLfを含有する特定の食事療法を受け、そして18人の被験者がLf−NFQを含有する特定の食事療法を受けた。S−相有糸分裂細胞のパーセンテージは、処理後最初の4日間で3つのグループ全てにおいて有意には相違しなかった。(6ないし15%)。
研究:栄養補給食事療法に対するLfの添加の、ひどい腸炎の間の増加した腸細胞再生。
試験:17人の幼児−年齢:5ないし10カ月−市販Lf:15mg/kg/日
18人の幼児−年齢:5ないし9カ月−Lf−NFQ:15mg/kg/日
対照:20人の幼児−年齢5ないし15カ月−Lfなし
2ないし4日後及び5日後の腸内生体試験
腸細胞再生(サイクリン/PCNA)
刷子縁ジサッカリダーゼ
原料
説明したとおり、熱処理による、ラクトフェリンの変性及び/又はグリカン鎖の破壊及び/又はLfポリマーの出現を回避するために、殺菌前の脱脂粉乳又はカゼイナーゼを含有しない牛乳、又はチーズ乳清又は初乳上澄のような未殺菌の原料からLfを抽出することが重要である。
活性部位が12m3の容量を有する抽出カラムクロマトグラフィーは、2.000リットル(流動床)又はそれ以上の抽出樹脂(処理される原料の量に依存する)を有する。原料を、かかるカチオン交換樹脂に通して適用し、そしてpH6.6のカチオンイオンの下で分子を樹脂に結合させ、そして該樹脂によりLNを抽出し得た。LNは、塩基性タンパク質/酵素により主として構成された混合物である。分子の色彩を考慮すると、樹脂へのそれらの結合を観察することは容易である。我々は、塩基性分子の結合によって、そして主としてラクトペルオキシダーゼによって、白色から黒色へと変化するのを観察するであろう(緑色の強い暗緑色により特徴付けされる)。流速は、原料及びその元の品質、量に応じて、1時間当り25.000リットルないし50.000リットルであり得る。
別のカチオン交換樹脂に適用する前に、LNを4℃にて貯蔵した。LN溶液を、カチオン交換樹脂に適用した。適用する容量は、LN中のラクトフェリンの濃度に関連して樹脂の容量に依存する。この精製樹脂は、アマシャム社(Amersham)製のセファロース ファースト フロー(Sepharose Fast Flow)である。
−不純物A:pH6.5酢酸ナトリウム緩衝液、0.05M NaClを用いて溶出、
−ラクトペルオキシダーゼ:pH6.5酢酸ナトリウム緩衝液、0.3M NaClを用いて溶出、
−LPS、内毒素、プロテアーゼ及びアンギオゲニン:pH8酢酸ナトリウム緩衝液、0.5M NaClを用いて溶出
−ラクトフェリン:pH8酢酸アンモニウム緩衝液、1M NaClを用いて溶出
のとおり行った。
ラクトフェリン溶液を、30kD有機メンブランを用いた限外濾過(接線限外濾過(tangential ultrafiltration))により濃縮し、そして透析濾過して、3Mの最終溶液を得た。
低伝導率ラクトフェリン溶液を濃縮して、15ないし16%の濃度とした。
ラクトフェリンを、0.22μmメンブランを用いた最終的な精密濾過にかけた。
ラクトフェリン溶液を、真空下、45℃にて凍結乾燥した。
幾つかの用途のため、ラクトフェリン粉末を粉砕し、そしてミクロ化して80メッシュ寸法の粉末を得た。
ラクトフェリンの種々の生成物を混合して、200kgを得た。50grと10grの試料を実現した。
ラクトフェリン粉末を、食品等級のアルミニウム−ポリエチレン袋に充填した。
Claims (23)
- 少なくとも下記の段階:
a)50℃を超える温度で処理されていない原料を準備する段階、
b)該原料を処理して、ラクテニン(LN)又は牛乳をベースとしたタンパク質(Milk Basic Protein)(MBP)の溶液を得る段階、
c)該LN又はMBP溶液を、pH4ないし9の酢酸塩緩衝液を用いて平衡化したカチオン交換樹脂上で精製し、そして種々の溶質濃度の種々の緩衝溶液を用いて溶出する段階、及び
d)95%を超える純度を有し、ポリマーを有しておらず、且つ実質的にLPS、内毒素及びアンギオゲニンを含有しないラクトフェリンを含有するフラクションを収集する段階、
から成る、ラクトフェリンの製造方法。 - 前記ラクトフェリンを収集する段階は、クリーンルーム内で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記b)段階は、原料を、排出された溶質濃縮溶液を用いてカチオン交換樹脂上で抽出して、LN又は牛乳をベースとしたタンパク質(MBP)の溶液を得る段階である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記カチオン交換樹脂上での抽出又は精製は、流入又は結合及び溶出モードで行われる、請求項1ないし3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記排出された溶質は、塩化ナトリウムである、請求項1ないし4のうちいずれか1項に記載の方法。
- 濃縮及び膜分離段階がb)段階の後に行われる、請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記c)段階は、少なくとも4つの溶出段階、汚染物を収集する段階、ラクトペルオキシダーゼを収集する段階、LPS、内毒素、プロテアーゼ及びアンギオゲニンを収集する段階、及びラクトフェリンを収集する段階から成る、請求項1ないし6のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ラクトペルオキシダーゼ、LPS、内毒素、プロテアーゼ及びアンギオゲニンを収集する段階は、pH4ないし7にて行われる、請求項1ないし7のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ラクトフェリンを収集する段階は、pH7ないし9にて行われる、請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記精製段階において、溶質は、0.02ないし1.5Mの濃度の塩化ナトリウムである、請求項1ないし9のうちいずれか1項に記載の方法。
- 95%を超える純度を有し、9%ないし15%の鉄飽和度を有し、LPS、内毒素及びアンギオゲニンを実質的に含有しないラクトフェリン。
- 50pg/mgよりも少ないLPS、内毒素及びアンギオゲニンを含有する、請求項11に記載のラクトフェリン。
- 鉄飽和度は、15%ないし20%である、請求項11又は12に記載のラクトフェリン。
- 新生児の消化管の成熟、又は胃腸炎の回復状態にある腸粘膜の組織修復を促進するための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 新生児の肝合成を向上させるための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 単球のナチュラルキラー(NK)活性を高めるための、且つ該NK及びリンホカイン活性化キラー(LAK)細胞の細胞毒性機能を高めるための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- マクロファージ、T及びB−リンパ球及び白血病細胞上の特定の受容体を介した潜在的な抗腫瘍剤としての、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 幾つかの炎症性サイトカインの発現を低下させるための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 細菌を阻害するか又は殺すための、或いは、バイオフィルム細菌に関連した疾患を治療するための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 前記バイオフィルム細菌に関連した疾患は、嚢胞性線維症又は口内炎である、請求項19に記載の使用。
- 創傷ケア溶液、複数の創傷のケア溶液、耳ケア液、創傷治療用の軟膏又は眼ケア溶液を調製するための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 鉄不足の場合の上皮細胞を通した鉄吸収のための、及び鉄欠乏性貧血患者のための、並びにまた妊娠女性のための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
- 呼吸器感染疾患(URTI及びLRTI)を治療するための、請求項1ないし10のうちいずれか1項に記載の方法により得られたラクトフェリンの使用。
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