JP2012514612A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に薬物を調製するために用いることができるものを見出すことを目的とした。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす化合物と、該化合物の使用とに関する。
癌治療のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G.Christensenらにより、Cancer Res.2003,63(21),7345−55(非特許文献2)に記載されている。
癌と戦うためのさらなるチロシンキナーゼ阻害剤は、H.HovらによりClinical Cancer Research Vol.10,6686−6694(2004) (非特許文献3)に報告されている。インドール誘導体である化合物PHA−665752は、HGF受容体c−Metに向けられる。さらに、HGFおよびMetが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に大きく寄与することが、その中に報告されている。
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状況等によって変化する。治療量とは、一般的には標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に減少させ、同時に患者の生存能が維持される十分な量である。その処置は、大抵は、顕著な減少、例えば細胞負荷(cell burden)の少なくとも約50%の減少が起こるまで継続され、基本的に所望されない細胞が身体中に検出されなくなるまで継続され得る。
癌と戦うためのジヒドロピリダジノン類は、WO03/037349A1(特許文献1)に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を治療するための他のピリダジン類が、EP1043317A1およびEP1061077A1から知られている。
EP 0738716A2およびEP 0711759B1は、殺菌剤および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類について記載している。
他のピリダジノン類が、US4,397,854に強心剤として記載されている。
特開昭57−95964号公報は、他のピリダジノン類を開示している。
他のピリダジノン誘導体が、Metキナーゼ阻害剤としてWO2008/017361およびWO2007/065518(特許文献2)に記載されている。
本発明は、式I
Dは、非置換であるか、Halおよび/またはAによって一置換、二置換または三置換されていてもよい1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する5員の不飽和または芳香族複素環を示し、
R1は、Ar、Het、A、OH、OA、O[C(R3)2]nAr、O[C(R3)2]nHet、N(R3)2、NR3[C(R3)2]nArまたはNR3[C(R3)2]nHetを示し、
R2は、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する不飽和または芳香族5員または6員複素環を示し、
R3は、HまたはA’を示し、
R4は、H、AまたはHalを示し、
Aは、1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基が、O、NH、S、SO、SO2および/またはCH=CH基によって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキル
あるいは
1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよい3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
A’は、1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arは、それぞれが非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2および/またはOCONH[C(R3)2]nHet1によって一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetは、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい1〜2個のN原子および/またはO原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、2、3、4、5または6を示す]
の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)に関する。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、生物体中で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成する、式Iの化合物を意味するものと解釈される。
さらに、語句「治療的に有効な量」とは、この量を受けていない対応する患者と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の減少
を有する量を意味する。
用語「治療的に有効な量」は、また、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
の化合物を、式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応するように官能的に修飾されたOH基を示す)
の化合物と反応させること、
または
b)その場合に、それらをそれらの機能的誘導体の1つから加溶媒分解(solvolysing)剤または水素化分解(hydrogenolysing)剤による処理によって遊離させること
および/または
式Iの塩基または酸を1つのその塩に転化させること
を特徴とするプロセスに関する。
Aは、非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル(シクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましくは示す。
Aは、さらに、1〜6個のC原子を有し、加えて、1つまたは2つのCH2基がOによって置き換えられていてもよい非分枝か、分枝されているアルキルを示す。Aは、それ故、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチルまたは3−メトキシプロピルをも示す。
A’は、非常に特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
R2は、好ましくは、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示す。
R3は、好ましくは、Hまたはメチルを示す。
R4は、好ましくは、Hを示す。
pは、好ましくは、2または3を示す。
qは、好ましくは、1、2、3または4、非常に特に好ましくは、1を示す。
Hetは、非常に特に好ましくは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、これらの基は、Aによって一置換または二置換されていてもよい。
Het1は、非常に特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニルを示し、これらの基は、Aによって一置換されていてもよい。
式Iの化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有していてもよく、それ故、種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Iaにおいて、Dは、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ibにおいて、R1は、ArまたはHetを示し、
Icにおいて、R2は、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、
Idにおいて、R3は、Hまたはメチルを示し、
Ieにおいて、R4は、Hを示し、
Ifにおいて、Arは、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Igにおいて、Aは、1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、かつ/または1つまたは2つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Ihにおいて、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Aによって一置換または二置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示し、
Iiにおいて、Hetは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリル(これらの基は、Aによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Ijにおいて、Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニル(これらの基は、=Oおよび/またはAによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Ikにおいて、Dは、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
R1は、ArまたはHetを示し、
R2は、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、
R3は、Hまたはメチルを示し、
R4は、Hを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有し、
1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基は、Oによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arは、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Aによって一置換または二置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
Ilにおいて、Dは、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
R1は、ArまたはHetを示し、
R2は、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、
R3は、Hまたはメチルを示し、
R4は、Hを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有し、
1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arは、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリル(これらの基は、Aによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニル(これらの基は、=Oおよび/またはAによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し;
および、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)である。
式IIIの化合物において、Lは、好ましくは、OH、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば、1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩を加えることも有利であり得る。
使用する条件によって、反応時間は数分と14日の間であり、反応温度は約−30℃と140℃の間、通常は0℃と100℃の間、特に約60℃と約90℃の間である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンまたはTHFである。
i)ハロゲンまたはヒドロキシル基をアルキル基、複素環基またはアリール基によって置換する、
ii)カルボキシル基をアミドに転化する、
iii)アミンをアルキル化する、
iv)ヒドロキシル基をエーテル化する、
ことにより、別の基R1および/またはR2に転化することによって好ましくは得ることができる。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基は、Argを保護するために用いられる。それは、例えばジクロロメタン中のTFAを用いることにより開裂して離される。
本発明による前記化合物は、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当技術分野では公知の手順により、種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができるそれらの薬学的に許容される塩の形態で用いることも包含する。式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の1つは、当該化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミン等である。式Iの化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Iの特定の化合物の場合は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸類、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、以下のものが挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
(a)式Iの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)にも関する。
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における医薬活性成分として適する。これらの疾患としては、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が挙げられる。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発される黄斑変性症を治療または予防するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏症反応等の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病態の治療または予防のための使用は、同様に本発明の範囲内である。
特別に選ばれるのは、その疾患が固形腫瘍である疾患を治療するための使用である。
(i)腫瘍内科(medical oncology)において用いられるような、抗増殖性/抗腫瘍性/DNA損傷性のある薬剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン等の葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトテシン)、ならびに細胞分化剤(例えばオールトランスレチノイン酸、13−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド)等;
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン)ならびに5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド等;
(iii)癌細胞侵入を阻止する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(Cl1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が挙げられる;
(v)抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、公開された国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されているもの等の化合物)、ならびに他の機構により効果を示す化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗Rasアンチセンス等の上に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2等の異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの等のGDEPT(遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法)のアプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチを含めた遺伝子治療のアプローチ;ならびに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質移入等の患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるための生体外および生体内のアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカインを形質移入した樹枝状細胞等の形質移入した免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプの抗体を用いるアプローチを含めた免疫療法のアプローチ。
例に記載する式Iの化合物は、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができよう(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189−197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116−9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435−4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237−248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413−427;Nicosiaら、In Vitro 18:538−549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、Upstate、カタログNo.14−526)によれば、Metキナーゼは、昆虫細胞(Sf21;ヨトウガ(S.frugiperda))におけるタンパク質産生およびその後の親和性クロマトグラフィー精製のためにバキュロウイルス発現ベクター中の「N末端に6Hisタグをつけた」組換えヒトタンパク質として発現させる。
使用する試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo.SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットで取る。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。その反応は、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上澄みを、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定器(Topcount NXT、Perkin−Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
使用される溶液:
−アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
− 停止溶液:
60mMのTitriplex III(EDTA)
− 33P−ATP:Perkin−Elmer;
− Metキナーゼ:Upstate、カタログNo.14−526、Stock1μg/10μl;比活性954U/mg;
− ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo.P1152
生体内試験
実験手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。これらを、7日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を含まない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域に皮下注射した。5日後、9匹のマウスの各々の群が、110μl(範囲:55〜165)の平均腫瘍容積を有するようにその動物を3つの群に無作為に分けた。いずれの場合も胃管により、対照群には100μlの媒体(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を毎日投与し、処置群にはその媒体に溶解した「A56」または「A91」の200mg/kg(容積は同様に100μl/動物)を毎日投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有し、実験を終了した。
℃での融点(m.p.)。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレイ電離)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+
質量分析法(MS): EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレイ電離)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+。
方法A:勾配:4.5分/流れ:3ml/分99:01〜0:100
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.5分:99:01
0.5〜3.5分:99:01−−−>0:100
3.5〜4.5分:0:100
カラム: Chromolith SpeedROD RP18e 50−4.6
波長:220nm
方法B:勾配:4.2分/流れ:2ml/分99:01〜0:100
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.2分:99:01
0.2〜3.8分:99:01―――>0:100
3.8〜4.2分:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;100mmの長さ、
内径3mm
波長:220nm
保持時間Rtは、分[min]。
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A1」)の調製を次のスキームと同じように行う:
1.3 772mg(3.64mmol)の三リン酸三カリウム三水和物(tripotassium triphosphate trihydrate)および102mg(0.15mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドを、848mg(2.00mmol)の6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オンおよび455mg(1.82mmol)の2,5−ジブロモチアゾールの18mlの1,2−ジメトキシエタン中の窒素下で保たれている溶液に加え、その混合物を80℃に加熱し、この温度で42時間撹拌する。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、その濾液を水と酢酸エチルの間で分離する。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、その残留物を、石油エーテル/酢酸エチルによるシリカゲルカラムに基づくクロマトグラフにかける:黄色固体としての2−[3−(5−ブロモチアゾール−2−イル)ベンジル]−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン;ESI460、462。
1H−NMR(d6−DMSO)δ[ppm]1.87(m,2H)、2.03(m,2H)、2.70(m,2H)、3.13(m,2H)、4.28(m,1H)、5.43(s,2H)、7.15(d,J=10Hz,1H)、7.35(tt,J1=8.8Hz,J2=2.3Hz,1H)、7.49(m,2H)、7.67(m,2H)、7.83(m,2H)、7.99(s,1H)、8.01(s,1H)、8.15(d,J=10Hz,1H)、8.23(s,1H)。
6−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A2」)の調製を次のスキームと同じように行う:
1H−NMR(d6−DMSO)δ[ppm]1.80(m,2H)、1.98(m,2H)、2.60(m,2H)、3.05(m,2H)、4.22(m,1H)、5.43(s,2H)、7.14(d,J=10Hz,1H)、7.30(dt,J1=8.5Hz,J2=2Hz,1H)、7.46(m,1H)、7.49(t,J=7.5Hz,1H)、7.55(q,J=7.5Hz,1H)、7.76(m,2H)、7.82(m,2H)、7.98(s,1H)、8.00(s,1H)、8.13(d,J=10Hz,1H)、8.23(s,1H)。
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)オキサゾール−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A6」)の調製を次のスキームと同じように行う:
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=2.22(m,4H)、3.09(m,2H)、3.40(m,2H)、4.57(m,1H)、5.44(s,2H)、7.15(d,J=9.8Hz,1H)、7.36(tt,J1=9.1Hz,J2=2.3Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.51(d,J=7.5Hz,1H)、7.54(t,J=7.5Hz,1H)、7.67(m,2H)、7.93(s,1H)、7.96(d,J=7.3Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.17(d,J=10Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.96(bs,1H,NH+)、9.18(bs,1H,NH+)。
6−(3−シアノフェニル)−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)オキサゾール−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A7」)の調製を次のスキームと同じように行う:
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A8」)の調製を次のスキームと同じように行う:
Metキナーゼ阻害
例A:注射バイアル
100gの式Iの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの3lの2回蒸留した水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれの注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iの活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型の中に注入し、放冷する。それぞれの座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留した水中での溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iの活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来の方法でプレスして、それぞれの錠剤が10mgの活性成分を含有するように錠剤を生じさせる。
例Eと同様にして、錠剤をプレスし、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングにより従来の方法で被覆する。
2kgの式Iの活性成分を、それぞれのカプセルが20mgの活性成分を含むように従来の方法で硬質ゼラチンカプセル中に入れる。
1kgの式Iの活性成分の60lの2回蒸留した水中の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (26)
- 式I
Dは、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Halおよび/またはAによって一置換、二置換または三置換されていてもよい5員の不飽和または芳香族複素環を示し、
R1は、Ar、Het、A、OH、OA、O[C(R3)2]nAr、O[C(R3)2]nHet、N(R3)2、NR3[C(R3)2]nArまたはNR3[C(R3)2]nHetを示し、
R2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい不飽和または芳香族5員または6員複素環を示し、
R3は、HまたはA’を示し、
R4は、H、AまたはHalを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有し、
1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基が、O、NH、S、SO、SO2および/またはCH=CH基によって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキル
あるいは
3〜7個のC原子を有し、1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよい環状アルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arは、それぞれが非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2および/またはOCONH[C(R3)2]nHet1によって一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]pN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、2、3、4、5または6を示す]
の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Dが、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - R1が、ArまたはHetを示す、
請求項1または2に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - R2が、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示す、
請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - R3が、Hまたはメチルを示す、
請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - R4が、Hを示す、
請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Arが、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示す、
請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Aが、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、および/または1つまたは2つのCH2基がOによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示す、
請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Aによって一置換または二置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示す、
請求項1から8の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Hetが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、これらの基は、Aによって一置換または二置換されていてもよい、
請求項1から9の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニルを示し、これらの基は、=Oおよび/またはAによって一置換または二置換されていてもよい、
請求項1から10の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Dが、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
R1が、ArまたはHetを示し、
R2が、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、
R3が、Hまたはメチルを示し、
R4が、Hを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有し、
1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arが、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Aによって一置換または二置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示し、
Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1から11の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - Dが、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
R1が、ArまたはHetを示し、
R2が、それぞれがAまたは[C(R3)2]nHet1によって一置換されているピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルを示し、
R3が、Hまたはメチルを示し、
R4が、Hを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有し、
1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、
かつ/または1つまたは2つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよい非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Arが、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたはイソオキサゾリル(これらの基は、Aによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニル(これらの基は、=Oおよび/またはAによって一置換または二置換されていてもよい)を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1から12の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)。 - 請求項1から14に記載の式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体を調製するためのプロセスであって、
a)式II
(式中、R1は、請求項1で示した意味を有する)
の化合物を、式III
(式中、D、R2、R3およびR4は、請求項1で示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応するように官能的に修飾されたOH基を示す)
の化合物と反応させること、
または
b)その場合に、それらをそれらの機能的誘導体の1つから加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理によって遊離させること
および/または
式Iの塩基または酸を1つのその塩に転化させること
を特徴とするプロセス。 - 請求項1から14に記載の少なくとも1つの式Iの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)、ならびに場合によって賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬。
- 請求項1から14に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)の、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患の治療のための医薬を調製するための使用。
- 請求項1から12に記載の化合物によるMetキナーゼの阻害によって影響される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項17に記載の使用。
- 治療すべき疾患が固形腫瘍である、請求項17または18に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から生じる、請求項19に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群から生じる、請求項19に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から生じる、請求項20に記載の使用。
- 治療すべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項17または18に記載の使用。
- 前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から生じる、請求項23に記載の使用。
- 請求項1から14の一項または複数項に記載の式Iの少なくとも1つの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)、ならびに少なくとも1つのさらなる薬物活性成分を含む医薬。
- (a)請求項1から14の一項または複数項に記載の式Iの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)の有効量、ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット(キット)。
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