JP2012514000A - 赤血球生成の強化に係わる化合物とその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に使用された術語は、通常、本発明の明細書の文脈と、それぞれの術語が用いられた特殊な文脈とにおいて、本発明の技芸における一般的な語義を有する。本発明の説明に使用された若干の術語について、以下又は本明細書中の他の箇所において、当業者のために本発明の記述に係わる追加的な説明が行われる。便宜上、若干の術語は、例えばイタリック体及び/又は括弧を使用して強調することも有り得る。しかし、そのことはその術語の範囲や語義に何ら影響を与えるものではない、即ち、同様の文脈においては、強調の有無に関わらず、同様の範囲や語義を示すものである。同様のことが一つ以上の方法により表現され得ることが理解できるであろう。その結果、代替言語と同義語が、本発明において論述される任意の一つ又は多くの術語として使用され、そしてまた、ある術語が本明細書において詳述または論述されたかどうかに応じて特別な意味を付与されることもない。若干の術語について同義語が用意される。一つ又は一つ以上の同義語が多用されることは、他の同義語を用いることを排除することを意味しない。本明細書において論述される任意の術語の実例を含む本明細書の全ての実例は、例示的に用いられるものに過ぎず、本発明または任意の実例による術語の意義と範囲を限定するものではない。同様に、本発明は本明細書中に示された様々な実施形態に限定されない。
化合物Aの精製
乾燥したPolygonum multiflorumを2Kg用い、粉砕機で粉砕し、その粉砕物を2Lの85%(v/v)エタノールに一夜浸漬し、反応液を調製する。反応液を収集し、残渣に上記の操作に従って、更に別の2Lの85%(v/v)エタノールを加えて抽出を3回くり返す。これら反応液を収集し、ガス抽出器(ワットマン#1濾紙を使用)により、収集された溶液を濾過し、次に、ロータリーエバポレーター(Buchi社)を用い、40℃下、容積計6分之1迄濃縮する。濃縮した濾液を集め、n−ヘキサン/水=1:1を用いて5回分液する(総量5L)。水相を集め、酢酸エチル溶液(EtOAC/水=1.1)を用いて、更に6回分液して(総量6.5L)、酢酸エチル溶液層を得る。これら6回分の酢酸エチル層を合併し濃縮する。これにより得た濃縮物を凍結乾燥機(台湾Kingmech社)により乾燥して酢酸エチル抽出物を得る(以下、PoMuEPeと称する)。このPoMuEPeを、ダイヤイオンHP−200のカラム(4.8×60cm、日本三菱化学社)を用い、メタノール/水=50:50の溶媒系により、流速2ml/min下で、クロマトグラフィを行う。この分画液を集め、濃縮、乾燥、分析することにより、そのヘモグロビン生成強化能力を調べる。その活性を有する分画を集め、PoMuEPeD9と命名する。更に、PoMuEPeD9を、セファデクスTMLH20のカラム(2.6×100cm、GE Healthcare Life Science社)を用い、メタノール/水=100:0溶媒系により、1ml/minの流速下で、クロマトグラフィを行う。これらの分画を集め、濃縮、乾燥、分析し、ヘモグロビン生成強化能力を調べ、生物活性を示す分画を集め、PoMuEPeD9L11と命名した。
化合物Aはヘモグロビン生成を強化する
先ず、国立実験動物センター(NLAC、台湾)より試験用動物のC57BL/6JNarlマウス(8〜10週齢)を購入し、投与量100mg/kgで、フェニルヒドラジン塩酸塩(シグマアルドリッチ社)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBSと略称する)を単回の腹腔内(i.p.)注射で投与することにより急性溶血性の貧血症を誘発する。注射後6日目に、骨髄細胞をマウスより分離し、Worthingtonら(1987年)とRosenthalら(1987年)記載の方法を若干修正した方法により培養した。細胞懸濁液は、1%(v/v)ボビン血清アルブミン(BSA、シグマアルドリッチ社)、7.5μmの2−メルカプトエタノール(シグマアルドリッチ社)、1.4mMのL−グルタミン(シグマアルドリッチ社)、10μmの塩化鉄(FeCl3、シグマアルドリッチ社)及び50mU/mlのEPO(レコーモンエポエチン、ロシュ社)を含むMEMアルファ培地(α−MEM、ギブコ社)中、ほぼ6×105細胞/mlの濃度に調整される。この細胞を96穴プレート(コスター社)におおよそ1.5×105細胞/wellで播種し、5%炭酸ガスと95%空気を含む加湿した培養器中、37℃下で培養する。
化合物Aは細胞培養中の赤血球前駆細胞を活性化する
赤血球前駆細胞における化合物Aの効果を調べるために、Corazzaら(2004年)とJinら(2003年)の文献に記載の方法を若干修正して、バースト形成ユニット−赤血球(BFU−E)分析を行った。簡潔に説明すると、国立実験動物センター(NLAC、台湾)より試験用動物のC57BL/6JNarlマウス(6週齢)を購入し、このマウスより骨髄細胞を分離し、15%(v/v)FBS(牛胎児血清、ギブコ社)、1%(v/v)BSA(シグマアルドリッチ社)、0.8%(w/v)メチルセルロース(シグマアルドリッチ社)、10μMの2−メルカプトエタノール(シグマアルドリッチ社)、2U/mlEpo(レコーモンエポエチン、ロシュ社)及び10ng/mlIL−3(シグマアルドリッチ社)を含有するα−MEM中に、上記細胞を懸濁し、ほぼ8.3×104細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製する。この細胞を24穴プレート(Falcon社)におおよそ7.5×104細胞/wellで播種し、異なる濃度の化合物A(0、0.1、0.5、2.5、12.5μg/ml)をそれぞれ添加した後、5%炭酸ガス−95%空気中、加湿した培養器において、37℃下で9日間培養を続けた。コロニーは、3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド(50μg/50μl/well)(MTT;シグマアルドリッチ社)を用いて染色し、50個以上の細胞群のコロニーが計上された際に、プレートの写真をとり、その結果を平均値±標準誤差(n=3)で表示した。統計学的有意性は、スチューデントテスト(*P<0.05と**P<0.01vs対照群(即ち、濃度:0))により評価した。化合物Aは、0.5〜12.5μg/mlの濃度範囲内において著しく骨髄細胞のBFU−Eコロニー数を増加させることが明らかになった(図2を参照)。この結果は、化合物Aがヘモグロビン生成と赤血球前駆細胞を活性化することにより赤血球生成を強化することを示している。
化合物Aは腎臓のEpo発現を強化する
先ず、国立実験動物センター(NLAC、台湾)より試験用動物のC57BL/6JNarlマウス(8〜10週齢)を購入し、上記の方法を若干修正した方法(Parrishら、1995年。Obatomiら、1998年。De Kanterら、1999年)に基づき、マウスの腎スライスを準備する。簡潔に説明すると、マウスを頸椎脱臼により死亡させ、腎臓を摘出し、直ちに、20mM HEPES(USB社)、128mM塩化ナトリウム(シグマアルドリッチ社)、2.5mM塩化ポタシウム(シグマアルドリッチ社)、2.7mM塩化カルシウム(シグマアルドリッチ社)、1mM塩化マグネシウム(シグマアルドリッチ社)及び16mM D-グルコース(シグマアルドリッチ社)を含み且つ95%の酸素と5%の炭酸ガスを充気した氷冷の無菌のKrebs-HEPES緩衝液(pH7.4)中に保存する。この腎臓はその被膜を皮質乳頭軸に対して垂直に剥離し、芯を抜く。次に、95%の酸素と5%の炭酸ガスを充填した氷冷の無菌のKrebs−HEPES緩衝液で満たしたミクロスライサー(D.S.K、microslicer、DRK1000、Dosaka EM社)において、腎スライス(250μm)を調製する。この腎スライスを集め、ガス(95%の酸素と5%の炭酸ガス)を充填した氷冷の無菌のKrebs−HEPES緩衝液中に氷上で保存する。この腎スライスは、調製後10分間以内で実験に使用される。
化合物Aは肝細胞のEpo発現を強化する
先ず、国立実験動物センター(NLAC、台湾)よりC57BL/6JNarlマウス(8〜10週齢)を購入する。次に、先に説明した方法(Kreamerら、1986年)に修正を加え、これに基づいて肝細胞を分離した。簡潔に説明すると、マウスをアバチン(2%(w/v)2,2,2−トリブロモエタノール、i.p.、400mg/Kg体重)により麻酔し、0.5mMエチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N',N'−テトラ酢酸(EGTA;シグマアルドリッチ社)を含むカルシウムフリーのハンクス液(HBSS)により下大静脈を通して肝臓に原位置潅流した。潅流液は、切断された門静脈を経由して1ml/minの流速で流出する。10分間潅流した後、0.05%(w/v)コラゲナーゼ(II、ワージントンバイオケミカル社)と1mM塩化カルシウム(シグマアルドリッチ社)を含むHBSSを潅流装置に導入し、上記の流速で、更に10分間継続して潅流を行う。部分的に消化された肝臓を移動させ、HBSSを含む60mmの培養皿(BDファルコン社)に放置し、緩やかに細かくきざんで、肝臓の被膜を切り開く。細かくきざんだ肝臓の懸濁液をナイロンメッシュ(孔サイズはほぼ300μm)により濾過し、50×gの遠心力で3分間遠心分離を行い細胞ペレットを得る。密度1.06g/mlのパーコール(GEヘルスケアー社)培地を調製する。上記の細胞ペレットをDMEM培地(ギブコ/インビトロゲン社)に懸濁し、先のパーコール培地と共に50×gで10分間4℃下で遠心分離を行い、次にDMEM培地で1回洗って、続いて50×gで2分間遠心分離を行い、肝細胞を得る。
化合物Aはシスプラチン−誘発急性腎不全動物モデルにおける腎機能を強化する
シスプラチン−誘発急性腎不全動物モデルにおける化合物Aの治療効果を調べた。先ず、国立実験動物センター(NLAC、台湾)よりC57BL/6JNarlマウス(8週齢)を購入する。次に、シスプラチン(シス−ジアミンプラチナム(II)ジクロリド、シグマアルドリッチ社)を生理食塩水(0.9%(w/v)塩化ナトリウム、シグマアルドリッチ社)に溶解して1mg/ml濃度に調整し、以下のスケジュールに基づきマウスの腹腔内(i.p.)注射を行う。即ち、第1日目に7mg/kg;第5日目に6mg/kg;第9日目に6mg/kg量をそれぞれ投与する。シスプラチン未処置の正常マウス群には、平行して上記の量の生理食塩水を腹腔内に注射投与する。第13日目に血清の試料を集め、血液中の尿素窒素(BUN)含量を分析する。更に、100mg/dl以上のBUNレベルを示すシスプラチンを注射したマウスと、シスプラチン未処置の正常マウスを1群当り6匹、計5群に分けて2週間飼育した。この5群は、即ち、(1)正常群:生理食塩水を注射し、その後、標準飼料(LabDiet(登録商標))を与えて飼育したマウス群;(2)対照群:シスプラチンを注射し、その後、標準飼料を与えて飼育したマウス群;(3)化合物A10mg/kg/day投与群:シスプラチンを注射し、その後10mg/kg/day剤量の化合物Aを与えて飼育したマウス群;(4)化合物A30mg/kg/day投与群:シスプラチンを注射し、その後30mg/kg/day剤量の化合物Aを与えて飼育したマウス群;(5)化合物A90mg/kg/day投与群:シスプラチンを注射し、その後90mg/kg/day剤量の化合物Aを与えて飼育したマウス群。
化合物Aはシスプラチン誘発急性腎不全動物モデルにおける肝臓のEpoと肝細胞増殖因子の発現を増強する
実施例6において、最後に(即ち、第28日目)マウスを殺し、その腎臓と肝臓の組織を取り出し、骨髄細胞を分離する。次に、これらの組織と骨髄細胞よりRNA−BeeTMRNA分離溶液(テル−テスト社)を用いてRNAを抽出する。更に、MMLV逆転写酵素(プロメガ社)を用いて、総RNA(5μg)からcDNAを調製した。この逆転写cDNA試料は、ABIGeneAmpTMシステム2700(アプライドバイオシステム社)と、マウスグリセリンアルデヒド3−ホスフェイト脱水素酵素(GAPDH)(SEQ ID NOs:5と6を参照)、エリトロポイエチン(Epo)(SEQ ID NOs:3と4を参照)及び肝細胞増殖因子(HGF)(SEQ ID NOs:7と8を参照)(表1を参照)を標的としたプライマーを使用したSYBRグリーンマスターミックスキット(アプライドバイオシステム社)とを用いるPCRにより分析した。上記のリアルタイムPCRの条件は、95℃で10分間変性させ、次に、95℃で30秒間、58℃で35秒間及び72℃で40秒間のサイクルを40回繰り返すこと、とした。内部標準としてGAPDHの発現レベルを使用した。相対的な遺伝子発現レベルを2−△△CTにより算出する。この結果を、相対指数±標準誤差(n=5〜6)で表示した。統計学的有意性は、スチューデントテスト(##P<0.01vs正常群と*P<0.05、**P<0.01vs対照群)により評価した。
化合物Aはシスプラチン誘発急性腎不全動物モデルにおける赤血球前駆細胞を活性化する
実施例7に基づいて、上述した通り、バースト形成ユニット−赤血球(BFU−E)分析を行うために、5%炭酸ガスと95%空気を含む加湿した培養器中、37℃下で、分離した骨髄細胞を12日間培養した。その結果を、相対指数±標準誤差(n=5〜6)で表わす。統計学的有意性は、スチューデントテスト(##P<0.01vs正常群と*P<0.05、**P<0.01vs対照群)により評価した。この結果、10〜90mg/kg/day濃度において、化合物Aは、骨髄細胞中のBFU−Eコロニー数を顕著に増大させることが見出された(図11を参照)。図11において、水平方向の矢印は、化合物A治療(mg/Kg/day)を示す。この結果より、化合物Aは、赤血球前駆細胞を活性化し、赤血球生成を強化することが明らかとなった。
Claims (17)
- 前記グリコシル基が、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれるモノサッカライドである請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)で表される化合物が、骨髄、肝臓、腎臓及びその任意の組み合せからなる群より選ばれる組織及び/又は器官にエリトロポイエチン生成の強化のために投与される請求項1に記載の使用。
- 前記グリコシル基が、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれるモノサッカリドである請求項4に記載の使用。
- 前記疾患及び/又は障害が、貧血症、腎不全及び赤血球生成缺損関連疾患からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項4に記載の使用。
- 前記疾患及び/又は障害が、エリトロポイエチン関連保護効果から利益を得る請求項4に記載の化合物の使用。
- 前記エリトロポイエチン関連保護効果が、神経保護、心血管保護及び腎臓保護効果、並びに組織虚血及び虚血/再潅流障害からの保護からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項7に記載の使用。
- 前記グリコシル基が、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれるモノサッカリドである請求項9に記載の使用。
- 前記グリコシル基としては、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセリンアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれる一つのモノサッカリドである請求項11に記載の使用。
- 前記グリコシル基が、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれるモノサッカリドである請求項13に記載の使用。
- 前記グリコシル基が、ジヒドロキシアセトン、グルコース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、トレオース、キシロース、マンノース、リボース、リブロース、キシルロース、タガトース、プシコース(アルロース)、フラクトース、ソルボース、ラムノース、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドース及びタロースからなる群より選ばれるモノサッカリドである請求項15に記載の使用。
- 前記疾患及び/又は障害が、肝疾患、腎疾患、肺疾患、心血管疾患、消化器疾患、神経疾患、骨疾患、関節疾患、筋疾患、皮膚疾患、圧挫症候群、アレルギー性炎症及びこれらの任意の組み合せからなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項15に記載の使用。
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