TWI386213B - 增進紅血球生成的化合物與方法 - Google Patents

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Description

增進紅血球生成的化合物與方法 【相關的交互參考資料】
本案發明說明中將可能提及或是討論專利、專利申請案以及其他各類刊物的一些參考文獻。這些討論及/或論述僅是用來澄清本案的說明內容，並不代表這些參考文獻就是本案的先前技藝。這些提及或是討論的參考文獻內容已併於以下內容中供作參考。
大體上來說，本案是與紅血球生成有關的申請案。進一步地說，本案是與紅血球生成的增進有關。
慢性腎臟病(Chronic kidney disease，簡稱CKD)是一種全球性的公共衛生問題，並有腎衰竭(kidney failure)、心血管疾病(cardiovascular disease)以及早期死亡(premature death)等負面的結果(Levey，2005)。慢性腎臟病(CKD)患者具有高度的風險進展成末期腎臟病(end stage renal disease)，而需要透析(dialysis)或腎臟移植(kidney transplantation)來維持長期存活。貧血(anemia)是一種慢性腎臟病(CKD)的早期特徵，其起因於腎臟的內生性紅血球生成素(erythropoietin，簡稱Epo)生產不足所致(Zarzecki等人，2004)。除了慢性腎臟病(CKD)之外，貧血(anemia)也與許多疾病相關，例如癌症(cancer)、急性與慢性感染(acute and chronic infections)、自體免疫(autoimmune)、發炎(inflammation)以及實體器官移植引起的慢性排斥作用(chronic rejection after solid-organ transplantation)(Weiss與Goodnough，2005)。
紅血球生成素(Epo)是一種醣蛋白荷爾蒙(glycoprotein hormone)，主要在成人的腎臟以及胎兒的肝臟中製造。紅血球生成素(Epo)是經由與細胞表面的紅血球生成素受體(erythropoietin receptor，簡稱Epo receptor)結合而具有其作用。當細胞感受到低氧量(例如缺氧(hypoxia))時，紅血球生成素(Epo)會被製造且釋放來調控紅血球系細胞(erythroid lineage cell)的增生(proliferation)、分化(differentiation)、成熟(maturation)以及存活(survival)(Moritz等人，1997，以及Fisher，2003)。血中紅血球生成素(Epo)的含量異常可作為骨髓與腎臟疾病的指標。相對較低的紅血球生成素(Epo)含量可能出現於患有慢性腎臟病(CKD)、原發性真性紅血球增多症(primary polycythemia rubra vera)以及化療引起的貧血(chemotherapy-induced anemia)的病患。而紅血球生成素(Epo)含量相對較高則可能出現在續發性紅血球增多症(secondary polycythemia)與腎臟癌(renal cancer)患者(Eckardt與Kurtz，2005，以及Hodges等人，2007)。
除了可以在腎臟和肝臟中製造之外，紅血球生成素(Epo)與紅血球生成素受體(EpoR)也在非紅血球系(non-erythroid)組織及器官中被發現，包括腦、眼、心臟、肺臟、腸、胰臟、肌肉、子宮以及生殖腺中(Eckardt與Kurtz，1992)。紅血球生成素-紅血球生成素受體信號傳遞(Epo-Epo receptor signaling)對於傷口癒合反應(wound healing responses)、血管新生(angiogenesis)與局部組織的保護作用(local tissue-protective function)具有貢獻，其中局部組織的保護作用包括神經保護(neuroprotection)、心血管保護(cardiovascular protection)與保護組織避免受到缺血(ischemia)和缺血/再灌注(ischemia/reperfusion)的損傷等(Paschos等人，2008，以及Arcasoy，2008)。紅血球生成素(Epo)亦被報導可藉由降低腎功能不全(renal dysfunction)的程度以及幫助恢復自順鉑誘發的急性腎衰竭(cisplatin-induced acute renal failure)而具有腎保護效果(renoprotective effect)(Sepodes等人，2006，以及Arcasoy，2008)。
紅血球生成刺激劑(Erythropoiesis-stimulating agent，簡稱ESA)在美國國家腎臟基金會(National Kidney Foundation)的腎病治療品質指南(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)中被建議使用於對於貧血治療有反應的慢性腎臟病(CKD)患者的貧血。重組人類紅血球生成素(recombinant human Epo，簡稱rHuEpo)已被允許用於治療慢性腎臟病(CKD)的貧血、癌症病患接受化療而引起的貧血、減少外科手術病患對於輸血的需求以及齊多夫定(zidovudine)治療受人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus，簡稱HIV)感染的患者所引起的貧血。而一種衍生自紅血球生成素(Epo)並且具有較長的血中半衰期的新型紅血球刺激蛋白(novel erythropoiesis stimulating protein，簡稱NESP)已被允許用於治療慢性腎臟病(CKD)的貧血(Fisher，2003)。這些紅血球生成刺激劑(ESA)的建議用法為每週需靜脈(intravenous，簡稱i.v.)或皮下(subcutaneous，簡稱s.c.)注射一次以上來維持療效。然而，由於頻繁地注射帶來的痛苦與不方便，以及因重組人類紅血球生成素(rHuEpo)的固有抗原性(inherent antigenicity)而產生紅血球生成素抗體(anti-Epo antibody)等問題則需要被顧慮到(Bunn，2007)。再者，紅血球生成刺激劑(ESA)會對血紅素(hemoglobin)較高的患者造成安全危險，可能引起高血壓(hypertension)、血栓性栓塞症(thromboembolism)、鐵缺乏(iron deficiency)與嚴重的純紅血球再生不良症(pure red-cell aplasia)等併發症(Wish與Coyne，2007)。
因此，迄今為止存在於前述的缺失與不便中的未解需求，特別是與紅血球生成(erythropoiesis)和腎臟功能(kidney function)相關的問題，是需要被解決的。
就本案的一方面來看，本案涉及一種在一需要的一標的物中增進紅血球生成素(erythropoietin)形成的方法，所述方法包含給予所述標的物一有效劑量的一化合物，所述化合物具有式(I)：
其中R是一醣基。
根據上述構想，其中所述醣基係選自由二羥丙酮(dihydroxyacetone)、葡萄糖(glucose)、半乳糖(galactose)、甘油醛(glyceraldehyde)、蘇糖(threose)、木糖(xylose)、甘露糖(mannose)、核糖(ribose)、核酮糖(ribulose)、木酮糖(xylulose)、塔格糖(tagatose)、阿羅酮糖(allulose，又稱psicose)、果糖(fructose)、山梨糖(sorbose)、鼠李糖(rhamnose)、赤藻糖(erythrose)、赤藻酮糖(erythrulose)、阿拉伯糖(arabinose)、來蘇糖(lyxose)、阿洛糖(allose)、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)與太洛糖(talose)所構成的一群組中的一單醣。
根據上述構想，其中給予前述具有式(I)的化合物可用以增加一組織及/或器官中紅血球生成素的形成，所述組織及/或器官係選自由骨髓、肝臟、腎臟及其組合所構成的一群組中的組織及/或器官。
就另一方面來看，本案涉及一種用於治療可受益自紅血球生成素給予的一疾病及/或一失調的方法，包含給予一需要的一標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
根據上述構想，其中所述疾病及/或失調係至少一選自由貧血、腎衰竭以及紅血球生成不足相關疾病(erythropoiesis deficiency-related disease)所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述疾病及/或失調可受益自一紅血球生成素相關的保護效果。
根據上述構想，其中所述紅血球生成素相關保護效果係至少一選自由神經保護(neuroprotection)、心血管保護(cardiovascular protection)、腎保護效果(renoprotective effect)以及保護組織避免受到缺血(ischemia)和缺血/再灌注(ischemia/reperfusion)的損傷所構成的一群組中的效果。
就另一方面來看，本案涉及一種在一需要的一標的物中增進紅血球生成(erythropoiesis)的方法，包含給予所述標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
就另一方面來看，本案涉及一種在一需要的一標的物中增進腎臟功能的方法，包含給予所述標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
就本案的一方面來看，本案涉及一種在一需要的一標的物中增進肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)表現的方法，包含給予所述標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
就本案的一方面來看，本案涉及一種藉由調控肝細胞生長因子的表現來治療一疾病及/或一失調的方法，包含給予一需要的一標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
就本案的一方面來看，本案涉及一種用於治療可受益自肝細胞生長因子給予的一疾病及/或失調的方法，包含給予一需要的一標的物一有效劑量的前述具有式(I)的一化合物。
根據上述構想，其中所述疾病及/或失調係至少一選自由一肝臟疾病(liver disease)、一腎臟疾病(kidney disease)、一肺臟疾病(lung disease)、一心血管疾病(cardiovascular disease)、一消化性疾病(digestive disease)、一神經疾病(nerve disease)、一骨科疾病(bone disease)、一關節疾病(joint disease)、一肌肉疾病(muscular disease)、一皮膚疾病(skin disease)、擠壓症候群(crush syndrome)、過敏性發炎反應(allergic inflammation)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述肝臟疾病(liver disease)係至少一選自由急性肝炎(acute hepatitis)、肝硬化(liver cirrhosis)、猛爆性肝炎(fulminant hepatitis)、脂肪肝(fatty liver)、用於肝臟移植(liver transplantation)、部分切除(partial resection)與缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述腎臟疾病(kidney disease)係至少一選自由腎臟纖維化(kidney fibrosis)、急性腎衰竭(acute renal failure)、慢性腎衰竭(chronic renal failure)，例如腎炎症候群(nephritic syndrome)與阻塞性腎病變(obstructive nephropathy)、用於腎臟移植(renal transplantation)與缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)、糖尿病腎病變(diabetic nephropathy)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述肺臟疾病(lung disease)係至少一選自由急性肺炎(acute pneumonia)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、用於肺臟移植(lung transplantation)、部分切除(partial resection)與缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述心血管疾病(cardiovascular disease)係至少一選自由發炎引起的心臟疾病(inflammation-mediated heart diseases)，例如心臟同種異體移植排斥(cardiac allograft rejection)與心肌炎(myocarditis)、心血管疾病(cardiovascular diseases)，例如心絞痛(angina)、心肌梗塞(cardiac infarction)、心肌症(cardiomyopathy)與閉塞性動脈粥狀硬化症(atherosclerosis obliterans)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述消化性疾病(digestive disease)係至少一選自由腸黏膜損傷(intestinal mucosal injury)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、胃潰瘍(gastric ulcer)、糖尿病(diabetes mellitus)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述神經疾病(nerve disease)係至少一選自由腦血管疾病(cerebrovascular disease)，例如暫時性腦缺血(transient ischemic attack)與中風(stroke)、神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)，例如肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)與巴金森氏症(Parkinson’s disease)、脊髓損傷(spinal cord injury)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、周圍神經病變(peripheral neuropathy)、脊髓管狹窄(spinal canal stenosis)、耳聾(deafness)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述骨科疾病(bone disease)與關節疾病(joint disease)係至少一選自由骨關節炎(osteoarthritis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述肌肉疾病(muscular disease)係至少一選自由肌營養不良症(muscular dystrophy)、肌萎縮症(muscular atrophy)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
根據上述構想，其中所述皮膚疾病(skin disease)係至少一選自由皮膚潰瘍(skin ulcer)、燒燙傷(burn)、硬皮病(scleroderma)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
以上這些內容以及本案的其他內容將可在結合以下的較佳實施例的說明與圖式內容後而變得較為明確，雖然可進行一些變化以及調整，但是仍不脫本案的精神以及所揭露的新穎概念範圍。
所附的圖式說明了本案的一個或是更多實施例，而且在配合相關的說明內容後，兩者一併用來解釋本案的原理。其中，在圖式中盡可能使用相同的參考符號來代表相同或是類似的實施例元件。
一般而言，本說明書中所使用的術語都有其在本發明背景領域中的通常意義，以及其在特定背景中使用時的意義。某些用以描述本發明的術語將於後討論，或是在說明書中的其他地方討論，以供做為從事者瞭解本發明說明的額外指導。為了方便起見，某些術語可能會被強調，例如使用斜體字及/或引號來表現。
使用強調的方式表現並不影響術語的範圍與意義，在相同背景下，不管術語是否有被強調，該術語的範圍與意義仍是相同的。值得注意的是同一件事可能會以超過一種方式來說明；因此，在本文中會使用可替換性地語言以及同義詞來表現任何一個或更多的術語，不論該術語是否有在文中進行精闢的闡述或是討論，使用可替換性地語言以及同義詞都沒有特定的意義。本案會提供某些術語的同義詞。一個或更多常用的同義詞並不排除其他同義詞的使用。本說明書中任何部分所提到的例子(包含所討論的任何術語例子)都是用來說明而已，並沒有限制本發明的範圍、意義或是任何當作例子來說明的術語。同樣地，本發明也不受限於本說明書所提供的各種實施例中。
除非有特別地定義，否則在本說明書中所提及的技術性或是特定術語都有其對於在本發明所屬領域中具通常知識者一般所瞭解的相同意義。至於意見分歧的部分，本申請文件(包含定義的部分)將會進行控管。
本文中所提到的『約』、『大約』或是『大概』一般是指一指定數值或是範圍的20%以內，較佳地是指10%以內，而更佳地是指5%以內。所提到的數值量只是接近值，意指如果沒有明確表示，則『約』、『大約』或是『大概』這些術語可以經推想而知。
【本發明綜述】 範例
無意去限制本發明的範圍，以下說明根據本發明之實施例所使用的示範性裝置、設備、方法以及相關的結果。應注意的是，在範例中所使用的標題與子標題只是為了供讀者易於閱讀，而並不限制本發明的範圍。另外，以下也會說明並揭露一些理論，然而，不論他們的對錯，只要本發明可以在不需要根據特別理論方案而能實施時，這些說明及揭露都不該限制了本發明的範圍。
範例1 化合物A的純化
2公斤何首烏(Polygonum multiflorum )以粉碎機磨碎，浸泡於2公升體積比為百分之85的乙醇(ethanol)中隔夜以形成反應溶液。收集此溶液後，另加入2公升體積比為百分之85的乙醇(ethanol)於浸泡過的磨碎何首烏中，浸泡隔夜後收集反應溶液。再重覆上一浸泡與收集反應溶液的步驟三次。每次收集到的反應溶液都以抽氣過濾裝置(gas-extracting apparatus，使用Whatman#1濾紙)過濾，並經由減壓濃縮機(rotavapor，Buchi)於攝氏40度濃縮至六分之一的體積。濃縮的濾液收集一起後，使用總體積5公升的正己烷(n-hexanol)：水=1:1(體積比)混合溶液進行五次液液分配(partition)；取其中水層再以總體積6.5公升的乙酸乙酯(ethyl acetate，簡稱EtOAc)：水=1:1(體積比)混合溶液進行六次液液分配(partition)，而得到乙酸乙酯層。收集六次取得的乙酸乙酯層，經減壓濃縮後在冷凍乾燥機(Freeze Dryer，Kingmech，Taiwan)中完全乾燥，得到的乙酸乙酯萃取物(EtOAc extract)稱為PoMuEPe。PoMuEPe溶解於甲醇(methanol)：水=50:50(體積比)的移動相溶劑中，以HP-200(4.8×60cm；Mitsubishi Chemical)進行管柱層析，流速為每分鐘2毫升。所收集到的分離層(fraction)經過減壓濃縮與冷凍乾燥後，分析其促進血紅素(hemoglobin)形成的活性。具有活性的分離層(fraction)收集一起後稱為PoMuEPeD9。
PoMuEPeD9溶解於甲醇(methanol)：水=100:0的移動相溶劑中，以SephadexTM LH20(2.6×100cm；GE Healthcare Life Science)進行管柱層析，流速為每分鐘1毫升。收集到的分離層(fraction)經過減壓濃縮與冷凍乾燥後，分析其促進血紅素(hemoglobin)形成的活性。具有生物活性的分離層(fraction)收集後稱為PoMuEPeD9L11。
進一步以核磁共振儀(nuclear magnetic resonance(NMR)spectroscopy，Bruker)與液相層析質譜儀(liquid chromatography/Mass spectrometry，簡稱LC/MS，Bruker)定出PoMuEPeD9L11中主要成分的化學結構。其主要成分為2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene2-O-β-D-glucopyranoside)，本案簡稱為化合物A，而其結構式如式(I)所示，其中R是一葡萄糖基(glucosyl group)。
範例2 化合物A增進骨髓細胞中血紅素(hemoglobin)的生成
本實施例使用購自國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center，簡稱NLAC，Taiwan)的八至十週大且品系為C57BL/6JNarl的小鼠進行實驗。小鼠以腹腔注射(intraperitoneal，簡稱i.p.)的方式給予一劑配製於磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffered saline，簡稱PBS)中的鹽酸苯肼(phenylhydrazine hydrochloride)，劑量為100毫克/公斤，來誘發急性溶血性貧血(acute hemolytic anemia)。鹽酸苯肼(phenylhydrazine hydrochloride)給予後六天，參考文獻的方法(Worthington等人，1987，以及Rosenthal等人，1987)並略加修改來取出小鼠的骨髓細胞並且培養。所述細胞於含有重量體積比為百分之1的牛血清白蛋白(bovine serum albumin，簡稱BSA，Sigma-Aldrich)、7.5微體積莫耳濃度的2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol，Sigma-Aldrich)、1.4毫體積莫耳濃度的L-麩醯胺(L-glutamine，Sigma-Aldrich)、10微體積莫耳濃度的氯化鐵(ferric chloride，Sigma-Aldrich)以及50毫國際單位/毫升的紅血球生成素(Recormon Epoetin，Roche)的α-MEM培養基(α-MEM medium，Gibco)中調整細胞濃度為每毫升大約6×105 顆細胞。所述細胞以每格大概有1.5×105 顆細胞的細胞數種植在96孔盤(96-well plates，Costar)，並培養於含有百分之5二氧化碳-百分之95空氣的攝氏37度潮濕培養箱中。
培養隔夜後，給予所述細胞不同濃度的化合物A(0、0.1、0.5、2.5、12.5與20微克/毫升)(溶於α-MEM培養基(α-MEM medium，Gibco/Invitrogen))後再培養四天。血紅素(hemoglobin)的相對量是以二氨基螢光素為基準的血紅素比色試驗法(DAF-based hemoglobin colorimetry assay)來測定，所述試驗法是參考文獻所述的方法(Kaiho and Mizuno，1985以及Worthington等人，1987)並略加修改。簡述如下，細胞以磷酸鹽緩衝溶液(PBS)洗滌，以體積比為百分之0.01的乙基苯基聚乙二醇(NonidetTM P 40，簡稱NP-40，Sigma-Aldrich)(每格50微升)將細胞溶解，再加入濃度為100微克/毫升的4，5-二氨基螢光素(4,5-diaminofluorescein，簡稱DAF，Sigma-Aldrich)(每格100微升)以及百分之30的過氧化氫(hydrogen peroxide，Sigma-Aldrich)(每格6微升)反應5至10分鐘。使用多重標定光譜判讀儀(Victor 2 1420 Multilable Counter，Wallac，PerkinElmer)測定波長610奈米下的吸光度。
結果是以相對指數±標準誤來表示(樣本數為6)，並以學生t 檢定來評估統計顯著意義(**p<0.01相較於對照組(即為0微克/毫升))。結果顯示化合物A在濃度介於0.1至大約20微克/毫升下顯著增進血紅素(hemoglobin)的生成(圖一)。
範例3 化合物A於骨髓細胞培養中活化紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)
為了實驗化合物A對於紅血球前驅細胞的影響，進行爆式紅血球群落形成單位(burst-forming units-erythroid，簡稱BFU-E)檢驗法，而此種細胞是屬於紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)的一種細胞族群。所述檢驗法是參考文獻(Corazza等人，2004，以及Jin等人，2003)並略加修改。
本實施例使用購自國家實驗動物中心(NLAC，Taiwan)的六週大且品系為C57BL/6JNar1的小鼠。小鼠的骨髓細胞取出後，於含有體積比為百分之15的胎牛血清(fetal bovine serum，簡稱FBS，Gibco)、重量體積比為百分之1的牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich)、重量體積比為百分之0.8的甲基纖維素(methylcellulose，Sigma-Aldrich)、10微體積莫耳濃度的2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol，Sigma-Aldrich)、2國際單位/毫升的紅血球生成素(Recormon Epoetin，Roche)、10奈克/毫升的介白素3(interleukin-3，簡稱IL-3，Sigma-Aldrich)的α-MEM培養基(α-MEM medium，Gibco)中調整細胞濃度為每毫升大約8.3×104 顆細胞。所述細胞以每格大概7.5×104 顆細胞的細胞數種植在24孔盤(24-well plates，Falcon)，並給予溶於0.1毫升的α-MEM培養基(α-MEM medium，Gibco/Invitrogen)的不同濃度的化合物A(0、0.1、0.5、2.5與12.5微克/毫升)，再於含有百分之5二氧化碳-百分之95空氣的攝氏37度潮濕培養箱中培養九天。
細胞群落(colony)是以四甲基偶氮唑鹽(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide，簡稱MTT)(每格50微克/50微升的)進行染色，並照相及計數細胞數多於50顆的細胞群落(colony)數量。結果是以平均值±標準誤來表示(樣本數為3)，並以學生t 檢定評估統計顯著意義(*p<0.05與**p<0.01相較於對照組(即為0微克/毫升))。化合物A在0.5至12.5微克/毫升的濃度下顯著地增加骨髓細胞中爆式紅血球群落形成單位(BFU-E)的細胞群落(colony)數量(圖二)。結果顯示化合物A可活化紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)(圖二)並促進血紅素(hemoglobin)的形成(圖一)來增進紅血球生成(erythropoiesis)。
範例4 化合物A增進腎臟中紅血球生成素(Epo)的表現
本實施例使用購自國家實驗動物中心(NLAC，Taiwan)的八至十週大且品系為C57BL/6JNarl的小鼠進行實驗。腎臟切片(kidney slice)的取得及培養是參照先前文獻的方法(Parrish等人，1995，Obatomi等人，1998，以及De Kanter等人，1999)並加以修改。小鼠以頸部脫臼法(cervical dislocation)犧牲，取下腎臟後立即放在以百分之95的氧氣與百分之5的二氧化碳充氣、無菌且冰的緩衝液(Krebs-HEPES buffer)(pH 7.4)中。所述緩衝液(Krebs-HEPES buffer)包含20毫體積莫耳濃度的N-2-羥乙基哌嗪-N’-乙磺酸(N-(2-Hydroxyethyl)piperazine-N’-(2-ethanesulfonic acid)，簡稱HEPES，USB)、128毫體積莫耳濃度的氯化鈉(sodium chloride，Sigma-Aldrich)、2.5毫體積莫耳濃度的氯化鉀(potassium chloride，Sigma-Aldrich)、2.7毫體積莫耳濃度的氯化鈣(calcium chloride，Sigma-Aldrich)、1毫體積莫耳濃度的氯化鎂(magnesium chloride，Sigma-Aldrich)與16毫體積莫耳濃度的D-葡萄糖(D-glucose，Sigma-Aldrich)。腎臟撕去外膜，以垂直於皮質-乳突軸線(cortico-papillary axis)的方向移除腎盂部位與血管等組織。使用微切片機(D.S.K microslicer,DRK 1000,Dosaka EM Co)在以百分之95的氧氣與百分之5的二氧化碳充氣、無菌且冰的緩衝液(Krebs-HEPES buffer)中將腎臟切成厚度大約為250微米的腎臟切片(kidney slice)。切下的腎臟切片(kidney slice)收集至以百分之95的氧氣與百分之5的二氧化碳充氣、無菌且冰的緩衝液(Krebs-HEPES buffer)中，並於切片後10分鐘內開始下述實驗。
腎臟切片(kidney slice)置於含有以百分之95的氧氣與百分之5的二氧化碳充氣的特定培養基的24孔盤(24-well plate，Falcon)中(每格1毫升)，並在含有百分之5二氧化碳-百分之95空氣的攝氏37度潮濕培養箱內進行預培養90至120分鐘。所述特定培養基為含有體積比為百分之5的胎牛血清(FBS，Gibco)、15毫體積莫耳濃度的N-2-羥乙基哌嗪-N’-乙磺酸(HEPES，USB)與20毫體積莫耳濃度的碳酸氫鈉(sodium bicarbonate，Sigma-Aldrich)的DMEM/F12培養基(DMEM/F12，Gibco/Invitrogen)。腎臟切片(kidney slice)再以不同濃度的化合物A(0、0.6、2.5、10、40與100微克/毫升)處理，並培養於含有百分之50氧氣-百分之5二氧化碳-百分之45氮氣的攝氏37度潮濕培養箱。16小時後，使用核醣核酸純化試劑(RNA-BeeTM RNA isolation solvent，Tel-test)來分離與純化組織中的核醣核酸(ribonucleic acid，簡稱RNA)。取總量5微克的核醣核酸(RNA)，於聚合酶連鎖反應儀(ABI 2700 thermocycler，Applied Biosystems)中以反轉錄酶(MMLV reverse transcriptase，Promega)反轉錄成互補去氧核醣核酸(complementary DNA，簡稱cDNA)。所述互補去氧核醣核酸(cDNA)使用核酸定量系統(機型為ABI Prism 7700 Sequence Detection System，Applied Biosystems)以及螢光定量試劑套組(SYBR Green Master Mix kit，Applied Biosystems)進行即時聚合酶連鎖反應(real-time PCR)的分析。聚合酶連鎖反應(PCR)使用的引子(primer)如表一所示，為序列表編號SEQ ID NO. 1和SEQ ID NO. 2的β-肌動蛋白引子(β-actin primer)與SEQ ID NO. 3和SEQ ID NO. 4的紅血球生成素引子(Epo primer)。反應條件如下：攝氏95度先進行變性(denaturation)10分鐘，再以攝氏95度進行變性(denaturation)30秒、攝氏55度黏合(annealing)35秒、攝氏72度延長(extension)40秒，並重複這三個反應進行40個循環。相對基因表現量的計算是以細胞內β-肌動蛋白(β-actin)的表現量作為內部參考(internal reference)，其計算公式參考核酸定量系統(機型為ABI Prism 7700 Sequence Detection System；Applied Biosystems)的說明書為2-ΔΔCT 。實驗結果是與控制組(即為0微克/毫升)比較，並以相對指數來表示。結果顯示化合物A增加腎臟組織中紅血球生成素(Epo)的表現。
範例5 化合物A增進肝細胞(hepatocyte)中紅血球生成素(Epo)的表現
本實施例使用購自國家實驗動物中心(NLAC，Taiwan)的八至十週大且品系為C57BL/6JNarl的小鼠進行實驗。肝細胞(hepatocyte)的分離是參照先前文獻的方法(Kreamer等人，1986)加以修改。小鼠以麻醉藥(重量體積比為百分之二的2,2,2-三溴乙醇，腹腔注射400毫克/公斤體重的劑量)麻醉，接著肝臟在原位置(in situ)由下腔靜脈(inferior vena cava)注入不含鈣的漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution，簡稱HBSS)，其中含有0.5毫體積莫耳濃度的乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸(Ethylene glycol-bis(2-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid，簡稱EGTA；Sigma-Aldrich)。控制流速為每分鐘1毫升並剪斷肝門靜脈(portal vein)使注入液流出。10分鐘後，更換注入液為含有重量體積比為百分之0.05的第二型膠原蛋白酶(collagenase type II，Worthington Biochemical Corporation)與1毫體積莫耳濃度的氯化鈣(calcium chloride，Sigma-Aldrich)的漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)，控制流速為每分鐘1毫升，進行灌注10分鐘。將部份消解(partial digest)的肝臟剪下，置於裝有漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)的60毫米培養皿(60-mm culture dish，BD Falcon)中，小心地剪開肝臟的外膜(liver capsula)並剪碎肝臟。將碎的肝組織懸浮溶液通過孔徑大約為300微米的尼龍篩網(nylon mesh)，過濾液接著以轉速50×g離心3分鐘。所得細胞沉澱物(cell pellet)以DMEM培養基(DMEM medium，Gibco/Invitrogen)中回懸浮，與密度為1.06克/毫升的細胞分離液(percoll，GE Healthcare)(配製方法參照前述參考文獻)一起離心，於攝氏4度以轉速為50×g離心10分鐘。所得的細胞沉澱物(cell pellet)再於DMEM培養基(DMEM medium，Gibco/Invitrogen)中回懸浮並以轉速為50×g離心2分鐘來取得肝細胞(hepatocyte)。
分離出的肝細胞(hepatocyte)於含有體積比為百分之10的胎牛血清(FBS，Gibco)的DMEM培養基(DMEM medium，Gibco/Invitrogen)中調整細胞密度為每毫升大約3×105 顆細胞。所述細胞以每格大概6×105 顆細胞的細胞數種植於6孔盤(6-well plate，Costar)中，並培養於含有百分之5二氧化碳-百分之95空氣的攝氏37度潮濕培養箱。3小時後移除原培養基，給予所述細胞相同體積的不同濃度化合物A(0、0.1、0.5、2.5與12.5微克/毫升)(溶於含有體積比為百分之10的胎牛血清(FBS，Gibco)的DMEM培養基(DMEM medium，Gibco/Invitrogen))後再培養24小時。使用核醣核酸純化試劑(RNA-BeeTM RNA isolation solvent，Tel-test)將肝細胞(hepatocyte)的核醣核酸(RNA)分離純化後，以範例4所述方法進行反轉錄(reverse transcript)與聚合酶連鎖反應(PCR)分析。如圖四所示，化合物A促進肝細胞中紅血球生成素(Epo)的表現。
範例6 化合物A增進順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)中紅血球(red blood cell，簡稱RBC)的數量
以急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)來研究化合物A給予的影響。本實施例使用購自國家實驗動物中心(NLAC，Taiwan)的八週大且品系為C57BL/6JNarl的小鼠進行實驗。順鉑(cis-Diammineplatinum(II)dichloride，簡稱cisplatin，Sigma-Aldrich)以生理食鹽水(normal saline，重量體積比為百分之0..9的氯化鈉(sodium chloride，Sigma-Aldrich))配製成濃度為1毫克/毫升的溶液。將所述順鉑(cisplatin)溶液參照下述時間點和劑量以腹腔(intraperitoneal，簡稱i.p.)注射的方式給予小鼠：第1天，7毫克/公斤；第5天，6毫克/公斤；以及第9天，6毫克/公斤。而未給予順鉑(cisplatin untreated)的正常組是以相同的方式給予相對應體積的生理食鹽水(normal saline)。在第13天，收集小鼠血清(serum)樣本並測定其中血液尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)的含量。將給予順鉑(cisplatin injected)的小鼠中血液尿素氮(BUN)高於100毫克/100毫升的小鼠以及未給予順鉑(cisplatin untreated)的正常組小鼠如下所述分成五組，每組6隻小鼠，並餵食飼料二週：(1)正常組：給予生理食鹽水(normal saline)，接著餵食標準飼料(standard diet，5001)；(2)對照組：給予順鉑(cisplatin injected)，接著餵食標準飼料(standard diet)；(3)10毫克/公斤/天的化合物A組：給予順鉑(cisplatin injected)，接著餵食含有劑量為10毫克/公斤/天的化合物A的標準飼料(standard diet)；(4)30毫克/公斤/天的化合物A組：給予順鉑(cisplatin injected)，接著餵食含有劑量為30毫克/公斤/天的化合物A的標準飼料(standard diet)；以及(5)90毫克/公斤/天的化合物A組：給予順鉑(cisplatin injected)，接著餵食含有劑量為90毫克/公斤/天的化合物A的標準飼料(standard diet)。
在第0、5、10、13、18、23與28天以眼窩採血的方式採集小鼠的血液樣本，並使用全自動血細胞分析儀(SysmexKx-21 hematology analyzer)測定紅血球(red blood cell，簡稱RBC)濃度。而由血液樣本分離出的血清(serum)樣本，再使用檢驗套組(urease-GLDH method，Urea FS，DiaSys)來測定其中血液尿素氮(BUN)含量。實驗結果是以平均值±標準誤來表示(樣本數為5至6)，並以學生t 檢定來評估統計顯著意義(##p<0.01相較於正常組；而**p<0.01相較於對照組)。結果顯示給予劑量為30至90毫克/公斤/天的化合物A可增加紅血球(RBC)濃度(圖五)以及減少血清中血液尿素氮(BUN)含量(圖六)。在第23天，相較於對照組，給予劑量為30至90毫克/公斤/天的化合物A顯著地增加紅血球(RBC)濃度(圖七)以及減少血清中血液尿素氮(BUN)含量(圖八)。圖七與圖八中的水平箭號表示化合物A的給予(單位為毫克/公斤/天)。實驗結果顯示化合物A的給予可增進順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)中的小鼠的腎臟功能(kidney function)，並且減低其貧血(anemia)現象。此結果亦表示化合物A具有增進紅血球生成(erythropoiesis)的能力。
範例7 化合物A增進順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)中肝臟組織的紅血球生成素(Epo)與肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)的表現
在範例6中所述順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)的最後(即為第28天)，犧牲小鼠並取得腎臟、肝臟組織，同時分離出骨髓細胞(bone marrow cell)。使用核醣核酸純化試劑(RNA-BeeTM RNA isolation solvent，Tel-test)來分離與純化組織與骨髓細胞(bone marrow cell)中的核醣核酸(RNA)。取總量5微克的核醣核酸(RNA)，於聚合酶連鎖反應儀(ABI 2700 thermocycler，Applied Biosystems)中以反轉錄酶(MMLV reverse transcriptase，Promega)反轉錄成互補去氧核醣核酸(cDNA)。所述互補去氧核醣核酸(cDNA)使用核酸定量系統(機型為ABI Prism 7700 Sequence Detection System，Applied Biosystems)以及螢光定量試劑套組(SYBR Green Master Mix kit，Applied Biosystems)進行即時聚合酶連鎖反應(real-time PCR)的分析。聚合酶連鎖反應(PCR)使用的引子(primer)如表一所示，為序列表編號SEQ ID NO. 5和SEQ ID NO. 6的甘油醛三磷酸去氫酶引子(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase primer，簡稱GAPDH primer)、SEQ ID NO. 3和SEQ ID NO. 4的紅血球生成素引子(Epo primer)與SEQ ID NO. 7和SEQ ID NO. 8的肝細胞生長因子引子(hepatocyte growth factor primer，簡稱HGF primer)。反應條件如下：攝氏95度先進行變性(denaturation)10分鐘，再以攝氏95度進行變性(denaturation)30秒、攝氏55度黏合(annealing)35秒、攝氏72度延長(extension)40秒，並重複這三個反應進行40個循環。相對基因表現量的計算是以細胞內甘油醛三磷酸去氫酶(GAPDH)的表現量作為內部參考(internal reference)，其計算公式參考核酸定量系統(機型為ABI Prism 7700 Sequence Detection System；Applied Biosystems)的說明書為2-ΔΔCT 。實驗結果是以相對指數±標準誤來表示(樣本數為5至6)，並以學生t 檢定來評估統計顯著意義(##p<0.01相較於正常組；而*p<0.05與**p<0.01相較於對照組)。
結果顯示，相較於對照組，給予劑量為30至90毫克/公斤/天的化合物A顯著地增加順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)的肝臟組織中紅血球生成素(Epo)的表現(圖九)。圖九中的水平箭號表示化合物A的給予(單位為毫克/公斤/天)。同時，前述範例中發現化合物A增進腎臟組織與肝細胞(hepatocyte)中紅血球生成素(Epo)的表現(依序為圖三與圖四)，而已知肝臟與腎臟是最主要的兩個製造紅血球生成素(Epo)的器官，表示化合物A具有增進紅血球生成素(Epo)表現的能力。
此外，相較於對照組，給予劑量為10至90毫克/公斤/天的化合物A亦顯著地增加順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)的肝臟組織中肝細胞生長因子(HGF)的表現(圖十)。圖十中的水平箭號表示化合物A的給予(單位為毫克/公斤/天)。
範例8 化合物A活化順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)中骨髓細胞的紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)
使用範例7中分離出的骨髓細胞(bone marrow cell)進行範例3所述爆式紅血球群落形成單位(burst-forming units-erythroid，簡稱BFU-E)檢驗法，培養時間為12天。實驗結果是以相對指數±標準誤來表示(樣本數為5至6)，並以學生t 檢定來評估統計顯著意義(##p<0.01相較於正常組；而*p<0.05與**p<0.01相較於對照組)。實驗結果顯示，相較於對照組，給予劑量為10至90毫克/公斤/天的化合物A的給予顯著地增加順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)的骨髓細胞(bone marrow cell)中爆式紅血球群落形成單位(BFU-E)的細胞群落(colony)數量。圖十一中的水平箭號表示化合物A的給予(單位為毫克/公斤/天)。實驗結果表示化合物A可活化紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)以及增進紅血球生成(erythropoiesis)。
報導指出2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene 2-O-β-D-glucopyranoside)，即為化合物A，存在於許多植物中，並且已知其具有多種作用，例如藉由活化酪胺酸酶(tyrosinase)來刺激黑色素形成(melanogenesis)(Guan等人，2008)；抑制脂肪過氧化作用(lipid peroxidation)(Kimura等人，1983)；透過減輕(alleviate)氧與氮類自由基(oxygen and nitrogen free radical)含量以及降低誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase)的表現而對於腸炎(colitis)具有保護效果(Wang等人，2008)；藉由其對於脂蛋白的氧化(oxidation of lipoprotein)、冠狀動脈平滑肌細胞(coronary arterial smooth muscle cell)的增生與一氧化氮(nitric oxide)含量的降低的拮抗作用(antagonistic effect)而具有抗動脈硬化效果(anti-atherosclerosis effect)(Liu等人，2007)；抑制環氧酶-2(cyclooxygenase-2)的酵素活性與表現的相關作用而有抗發炎反應的功能(anti-inflammation function)(Zhang等人，2007)；以及有益於阿滋海默氏症(Alzheimer disease)與認知的損傷(cognitive impairment)(Wang等人，2007)。
美國專利公開號U.S. Publication No. 20050042314的標題為『何首烏的萃取物及製備方法與應用(Extracts of Polygonum multiflorum Thunb.,and preparation process and uses of the same)』，其揭露何首烏根部(root of Polygonum multiflorum Thunb.)的萃取產物具有促進血球細胞(hematocyte)與骨髓細胞(bone marrow cell)的增生(proliferation)、生長(growth)及/或分化(differentiation)的生物活性(biologically active)。何首烏根部的萃取物中具有眾多的化合物成分，例如大黃素(emodin)、大黃酚(chrysophanol)、大黃素甲醚(physcion)、大黃酸(rhein)、大黃酚蒽酮(chrysophanol anthrone)、白藜蘆醇(resveratrol)、白藜蘆醇苷(piceid)、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene-2-O-β-O-gluco-pyranoside)、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-2”-O-單沒食子酸酯(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glucopyranoside-2”-O-monogalloyl ester)、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-3”-O-單沒食子酸酯(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-gluco-pyranoside-3”-O-monogalloyl ester)、沒食子酸(gallic acid)、兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin)、3-O-沒食子醯(-)-兒茶素(3-O-galloyl(-)-catechin)、3-O-沒食子醯(-)-表兒茶素(3-O-galloyl(-)-epicatechin)、3-O-沒食子醯-原花青素B-2(3-O-galloyl-procyanidin B-2)、3,3’-雙-O-沒食子醯-原花青素B-2(3,3’-di-O-galloyl-procyanidin B-2)、β-榖甾醇(β-sitosterol)等。然而，說明書內沒有揭露何首烏根部萃取物的眾多化合物成分中具有活性的成分為何。
如上所述，化合物A已被證實具有增加紅血球生成素(Epo)的表現以及增進紅血球生成(erythropoiesis)與腎臟的功能(kidney function)等生物活性。化合物A中的葡萄糖基(glucosyl group)可被醣類(saccharide)取代，例如二羥丙酮(dihydroxyacetone)、葡萄糖(glucose)、半乳糖(galactose)、甘油醛(glyceraldehyde)、蘇糖(threose)、木糖(xylose)、甘露糖(mannose)、核糖(ribose)、核酮糖(ribulose)、木酮糖(xylulose)、塔格糖(tagatose)、阿羅酮糖(allulose，又稱psicose)、果糖(fructose)、山梨糖(sorbose)、鼠李糖(rhamnose)、赤藻糖(erythrose)、赤藻酮糖(erythrulose)、阿拉伯糖(arabinose)、來蘇糖(lyxose)、阿洛糖(allose)、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、太洛糖(talose)及其組合所組成醣類。
已知紅血球生成素(Epo)可刺激紅血球生成(erythropoiesis)，並且紅血球生成素(Epo)是紅血球生成(erythropoiesis)所必須(Moritz等人，1997)。而紅血球生成素(Epo)也被報導具有腎保護效果(renoprotective effect)(Sepodes等人，2006以及Arcasoy，2008)。化合物A除了可增加紅血球生成素(Epo)的產生，也增進紅血球生成(erythropoiesis)與腎臟的功能(kidney function)。
肝細胞生長因子(HGF)是一種具有多種功能的細胞激素(multifunctional cytokine)，其參與了細胞的生存(survival)、生長、活動性(motility)、形態發生(morphogenesis)、組織的再生(tissue regeneration)、保護(protection)與修復(repair)。肝細胞生長因子(HGF)亦被報導可活化紅血球生成素受體(Epo receptor)的訊息傳遞(signal transduction)(Iguchi等人，1999以及Isobe等人，2006)。肝細胞生長因子(HGF)已被報導對於許多疾病及/或失調具有治療的潛力，例如過敏性發炎反應(allergic inflammation)(Ito等人，2008)、骨關節炎(osteoarthritis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)；肌營養不良症(muscular dystrophy)、肌萎縮症(muscular atrophy)；皮膚潰瘍(skin ulcer)、燒燙傷(burn)、硬皮病(scleroderma)；擠壓症候群(crush syndrome)(Funakoshi與Nakamura，2003)；腦血管疾病(cerebrovascular disease)，例如暫時性腦缺血(transient ischemic attack)與中風(stroke)、神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)，例如肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)與巴金森氏症(Parkinson’s disease)、脊髓損傷(spinal cord injury)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、周圍神經病變(peripheral neuropathy)、脊髓管狹窄(spinal canal stenosis)、耳聾(deafness)(Funakoshi與Nakamura，2003以及Takeo等人，2007)；急性肝炎(acute hepatitis)、肝硬化(liver cirrhosis)、猛爆性肝炎(fulminant hepatitis)、脂肪肝(fatty liver)、用於肝臟移植(liver transplantation)、部分肝切除(partial resection)與肝組織缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)(Funakoshi與Nakamura，2003以及Mizuno與Nakamura，2007)；腎臟纖維化(kidney fibrosis)、急性腎衰竭(acute renal failure)、慢性腎衰竭(chronic renal failure)，例如腎炎症候群(nephritic syndrome)與阻塞性腎病變(obstructive nephropathy)、用於腎臟移植(renal transplantation)與腎組織缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)、糖尿病腎病變(diabetic nephropathy)(Funakoshi與Nakamura，2003；Mizuno與Nakamura，2007以及Liu，2004)；急性肺炎(acute pneumonia)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、用於肺臟移植(lung transplantation)、部分肺切除(partial resection)與肺組織缺血(ischemia)的手術治療(surgical treatment)(Funakoshi與Nakamura，2003)；發炎引起的心臟疾病(inflammation-mediated heart diseases)，例如心臟同種異體移植排斥(cardiac allograft rejection)與心肌炎(myocarditis)、心血管疾病(cardiovascular diseases)，例如心絞痛(angina)、心肌梗塞(cardiac infarction)、心肌症(cardiomyopathy)與閉塞性動脈粥狀硬化症(atherosclerosis obliterans)(Funakoshi與Nakamura，2003以及Isobe等人，2006)；腸黏膜損傷(intestinal mucosal injury)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)(Ido等人，2005)、胃潰瘍(gastric ulcer)以及糖尿病(diabetes mellitus)(Funakoshi 與Nakamura，2003)等。
化合物A具有一基於3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)的結構。3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)是一種具有許多生物活性，包括腎臟保護作用(renoprotection)，的自然物質，其活性是透過一氧化氮相關的(nitric oxide dependent)及/或抗氧化劑(antioxidant)的機制(Sharma等人，2006；Shankar等人，2007；Do Amaral等人，2008；以及Orallo，2008)。然而，化合物A在增進腎功能(renal function)以及改善貧血(anemia)的效果是優於3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)的(結果未顯示)。
重組人類紅血球生成素(rHuEpo)與紅血球生成刺激劑(ESA)的靜脈(i.v.)和皮下(s.c.)注射已被使用於治療慢性腎臟病(CKD)的貧血、癌症病患接受化療而引起的貧血與齊多夫定(zidovudine)治療受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的患者所引起的貧血(Fisher，2003)。其建議用法為每週給予一次以上來維持療效。然而，不論是費用、頻繁地注射(非經腸胃的給予)帶來的痛苦與不方便或是因重組人類紅血球生成素(rHuEpo)的固有抗原性(inherent antigenicity)而產生紅血球生成素抗體(anti-Epo antibody)等問題都指出需要發展出更佳的藥物。而口服的方式給予化合物A，其為3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)的類似物(analog)，可增加紅血球生成素(Epo)的形成、增進紅血球生成(erythropoiesis)與腎臟功能(kidney function)以及降低貧血(anemia)的徵狀。
3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)已被報導可經由一氧化氮相關的(nitric oxide dependent)及/或抗氧化劑(antioxidant)的機制而具有許多生物活性，其中包括腎保護效果(renoprotective effects)。然而，化合物A在增進紅血球生成(erythropoiesis)與腎臟功能(kidney function)的效果是優於3，4’，5-三羥基-反式-二苯乙烯(3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene)的。再者，化合物A具有重組的紅血球生成素(recombinant Epo，簡稱rEpo)所沒有的優點，例如口服化合物A沒有重組的紅血球生成素(rEpo)的固有抗原性(inherent antigenicity)。此外，由於重組的紅血球生成素(rEpo)需要經常性地注射而較不方便。化合物A對於失調及/或疾病相關的貧血，例如慢性腎臟病(CKD)、癌症(cancer)、急性與慢性感染(acute and chronic infection)、自體免疫(autoimmune)、發炎(inflammation)、實體器官移植引起的慢性排斥作用(chronic rejection after solid-organ transplantation)、化療引起的貧血(chemotherapy-induced anemia)以及組織缺血(tissue ischemia)等失調及/或疾病，是有益的。
本案所提到的參考文獻出處已附於後供參。
前述本案的示範性實施例說明僅是為了說明與描述本案，不是用來詳盡無遺地描述本案或是用來將本案限制在所提出的樣態中。在按照上述教示後可對前述實施例樣態進行調整與改變。
本案所提的實施例與範例是為了解釋本案的原理以及應用，以使在此領域具有通常知識者能利用本案、各種實施例與範例，並使在此領域具通常知識者仔細考量後對本案的實施例與範例進行改變以供特殊用途。對於在此領域具有通常知識者而言，其他不脫本案精神與範圍的實施將成為明顯而可行的。本案的主張範圍是由所附申請專利範圍定義而不侷限在前述的說明與示範性實施例內容。
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圖一呈現了化合物A增進骨髓細胞中血紅素的含量。
圖二呈現了化合物A活化紅血球前驅細胞(erythroid progenitor cell)。使用骨髓細胞進行爆式紅血球群形成單位(burst-forming units-erythroid，簡稱BFU-E)檢驗法。
圖三呈現了化合物A增加腎臟組織中紅血球生成素(erythropoietin，簡稱Epo)的表現。
圖四呈現了化合物A增加肝細胞(hepatocyte)中紅血球生成素(Epo)的表現。
圖五呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式(cisplatin-induced acute renal failure animal model)中，化合物A增加紅血球(red blood cell，簡稱RBC)的數量。
圖六呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式中，化合物A減少血液尿素氮(blood urea nitrogen，簡稱BUN)的含量。
圖七呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式的第23天，化合物A增加的紅血球(RBC)的數量。水平箭號表示化合物A的給予(毫克/公斤/天)。
圖八呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式的第23天，化合物A減少血液尿素氮(BUN)的含量。水平箭號表示化合物A的給予(毫克/公斤/天)。
圖九呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式中，化合物A增加肝臟組織中紅血球生成素(Epo)的表現。水平箭號表示化合物A的給予(毫克/公斤/天)。
圖十呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式中，化合物A增加肝臟組織中肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，簡稱HGF)的表現。水平箭號表示化合物A的給予(毫克/公斤/天)。
圖十一呈現了順鉑誘發急性腎衰竭動物實驗模式中，化合物A活化紅血球前驅細胞。使用骨髓細胞進行爆式紅血球群形成單位檢驗法。水平箭號表示化合物A的給予(毫克/公斤/天)。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物用於製備增進紅血球生成素(erythropoietin)形成的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中給予具有式(I)的化合物的藥物可用以增加一組織及/或器官中紅血球生成素的形成，所述組織及/或器官係選自由骨髓、肝臟、腎臟及其組合所構成的一群組中的組織及/或器官。
  3. 一種式(I)化合物用於製備治療可受益自紅血球生成素給予的一疾病及/或失調的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中所述疾病及/或失調係至少一選自由貧血、腎衰竭以及紅血球生成不足相關疾病(erythropoiesis deficiency-related disease)所構成的一群組中的疾病及/或失調。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中所述疾病及/或失調可受益自一紅血球生成素相關的保護效果。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中所述紅血球生成素相關保護效果係至少一選自由神經保護(neuroprotection)、心血管保護(cardiovascular protection)、腎保護效果(renoprotective effect)以及保護組織避免受到缺血(ischemia)和缺血/再灌注(ischemia/reperfusion)的損傷所構成的一群組中的效果。
  7. 一種式(I)化合物用於製備增進紅血球生成(erythropoiesis)的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  8. 一種式(I)化合物用於製備增進腎臟功能的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  9. 一種式(I)化合物用於製備增進肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)表現的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  10. 一種式(I)化合物用於製備治療可受益自肝細胞生長因子給予的一疾病及/或失調的藥物的用途， 其中R是葡萄糖(glucose)醣基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中所述疾病及/或失調係至少一選自由一肝臟疾病(liver disease)、一腎臟疾病(kidney disease)、一肺臟疾病(lung disease)、一心血管疾病(cardiovascular disease)、一消化性疾病(digestive disease)、一神經疾病(nerve disease)、一骨科疾病(bone disease)、一關節疾病(joint disease)、一肌肉疾病(muscular disease)、一皮膚疾病(skin disease)、擠壓症候群(crush syndrome)、過敏性發炎反應(allergic inflammation)及其組合所構成的一群組中的疾病及/或失調。
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