JP2012513593A - アッセイ装置および生物学的アッセイを行う方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)反応チャンバとしてのマイクロチャネルを有するアッセイ装置を提供し、少なくとも2組のコード付与されたマイクロキャリアを提供するステップと、ここで、マイクロキャリアのコードは機能を表し、マイクロチャネルの断面と関連するマイクロキャリアの形状およびサイズは、マイクロチャネルの全長にわたって、互いに接することなくかつマイクロチャネルの周縁に接することなく隣り合って存在する少なくとも2つの任意のマイクロキャリアを含むことができるように構成されており、
b)マイクロチャネルを少なくとも2組のコード付与されたマイクロキャリアで少なくとも部分的に満たすステップと、
c)流体を流す一方で、マイクロチャネルの長手方向におけるマイクロキャリアの動きを制約するステップと、
d)マイクロキャリアを含むマイクロチャネルを通って、1つまたは複数の標的分子を含みうるサンプルを流すステップと、
e)マイクロキャリアの組を識別するステップと、
f)リガンドと標的分子との間の反応を検出し、反応の有無をサンプル中の標的分子の有無を示す特定の組の同一性と関連づけるステップと、
を含んでいる。
本発明のマイクロチャネル1は、好適には直線状でありすなわちその長手方向は直線に沿って延びるが、ヘビ状の外形を有しすなわち長手方向に延びて、弧に接続される平行なトラックを有する線を形成し、面積を制約する。マイクロチャネル1は、好適には基本的に平面状であるが、3次元状に延在してもよい。
マイクロチャネル1は、少なくとも2組のマイクロキャリア2を同時に含むが、3組、4組、5組、10組、数百組またはそれ以上のマイクロキャリア2の組を含んでもよい。より高いレベルのマルチアッセイのために(たとえば核酸のハイブリダイゼーションアッセイのために)、マイクロチャネル1は数十万組を含んでもよい。これは、たとえば、小さなマイクロキャリア2に接続された、長く、広いマイクロチャネル1によって実現される。
本発明は、流体中の関心のある分子とマイクロキャリア2に結合される受容体との間の接触の機会を増やすための、マイクロキャリア2の速度に対する流れの速さを上昇させる手段を提供する。したがって、流体9そのまま流させる一方で、長手方向である流れの方向におけるマイクロキャリア2の動きを制約することが重要である。制約手段の存在は、同じ場所におけるアッセイおよび読み取りを行うための基本的に定位の構成を提供し、キネティクスの読み取りだけでなくより高速な物質移動を可能にする。流れに垂直なマイクロキャリア2の動きが生じる可能性があり、マイクロキャリア2の動きが十分速ければ、捕獲表面の仮想的なサイズが増大するので(これはたとえばタッピング、振動、超音波処理により実現される撹拌の一形態である)、さらには物質移動の速度に良い影響を与える場合がある。
本発明によれば、マイクロチャネル1は、少なくとも2つの任意のマイクロキャリア2が、互いに接することなくかつ周縁に接することなく、マイクロチャネル1の全長にわたって特に入口14において、隣り合って存在することが可能な断面を有する。厳密に言えば、反応チャンバとして働く本発明のマイクロチャネル1は、マイクロチャネル1に構築されうる任意の止め手段4(たとえば、フィルタ構造またはメッシュ構造あるいは断面の縮小など)において終端することに留意されたい。このことは、止め手段4を有する任意のマイクロ流体部分が本発明のマイクロチャネル1の部分を考慮しておらず、したがって複数のマイクロキャリア2が隣り合って存在することを可能とする必要がない。明確にするため、マイクロチャネル1が止め手段4の後に続く場合、この部分は、本発明のマイクロチャネル1に接続された(反応チャンバとして働かない)別のマイクロチャネル1として考慮され、たとえば、流体を排出口15を介して出させる(図1参照)。
より好適な実施形態では、マイクロキャリア2の形状およびマイクロチャネル1の断面は、マイクロキャリア2が単層構造を形成し、その回りに最小の断面を開かれてサンプル9が流れるように選択される。本明細書中で使用される「単層構造」は、その識別(すなわちコードの判別)のために不可欠ないかなる部分も互いに隠しまたは閉塞することなく直線上で全てのマイクロキャリア2が観察可能である1つの点が存在する空間構造をいう。平坦に置かれる(すなわち、基本的に水平方向に延びる長手方向を有する)マイクロチャネル1の場合、この構造は、マイクロキャリア2がマイクロチャネル1の内側にある場合に、マイクロキャリア2が互いの上に載らないまたは重ならないようにする。マイクロチャネル1が少なくとも一方側において透明である場合、反応チャンバ内の簡単な光学手段による直接的な生物学的読み取りおよびマイクロキャリア2の識別が容易になるので、単層構造がはるかに好ましい。
単層構造のコード付与されたマイクロキャリア2を用いる場合、マイクロキャリア2の形状、マイクロチャネル1の形状および材料を選択し、コードがマイクロキャリア2をアクティブに制御させるコード機構は、マイクロチャネル1内で直接観察する際にマイクロキャリア2を適切に位置および/または配向させるようにアクティブに操作する必要なくコードが読み取り可能であるように選択することが有利である。これは、たとえば球状(すなわち特定の配向を必要としない)のマイクロキャリア2全体のサイズや色などの特定の配向または位置を必要としないコード機構を用いることにより実現することができる。
本発明のマイクロチャネル1は、マイクロチャネル1内へのマイクロキャリア2の導入を可能とする入口14を有する。マイクロチャネル1内にマイクロパーティクル2を導入する一般的な方法は、入口14に接続されている注入口5を介してマイクロチャネル1内に流されるバッファ溶液に懸濁させるものである。
第2の態様において、本発明は、マイクロキャリア2に基づくマルチアッセイを行う方法であって、この方法は、
a)反応チャンバとしてのマイクロチャネル1を有するアッセイ装置を提供し、少なくとも2組のコード付与されたマイクロキャリア2を提供するステップと、ここで、マイクロキャリア2のコードは機能を表し、マイクロチャネル1の断面と関連するマイクロキャリア2の形状およびサイズは、マイクロチャネル1の全長にわたって、隣り合って存在する少なくとも2つの任意のマイクロキャリア2を含むことができるように構成されており、
b)マイクロチャネル1を少なくとも2組のコード付与されたマイクロキャリア2で少なくとも部分的に満たすステップと、
c)流体9を流す一方で、マイクロチャネル1の長手方向におけるマイクロキャリア2の動きを制約するステップと、
d)マイクロキャリア2を含むマイクロチャネル1を通って、1つまたは複数の標的分子を含みうるサンプルを流すステップと、
e)マイクロキャリア2の組を識別するステップと、
f)リガンドと標的分子との反応を検出し、すなわち、生物学的読み取りを行い、反応の有無をサンプル中の標的分子の有無を示す特定の組の同一性と関連づけるステップと、
を含んでいる。これは典型的には、マイクロキャリア2の識別と相互に関連する。
別の態様において、本発明は、マルチアッセイ用のチップ13を提供する。このチップ13は、本発明の第1の態様において記載されたアッセイ装置を構成する。チップ13の例を図11に示す。このチップ13は、例えば診断目的に使用可能である。より好適な実施形態では、マイクロキャリア2はマイクロチャネル1からマイクロキャリア2を放出する必要なく観察可能である。
2)一般的なホトリソグラフ技術(光感受性保護レジストのスピンコート、マスクUV露光、現像、デバイス層全体のシリコンエッチング、最後にレジスト除去)によって、マイクロキャリアおよびそのコード(図18参照)の形状の輪郭を描く。
3)ウェハのBOX層のエッチングによるマイクロキャリア2の剥離を準備する。
4)マイクロキャリアの上にPECVD(プラズマ化学気相成長法)により厚さ約110μmの酸化物層を蒸着させる。この層はシリコン粒子における適切な蛍光信号を確実にするのに必要である(Bras, M., et al., Optimisation of a silicon/silicon dioxide substrate for a fluorescence DNA microarray. Biosensors & bioelectronics, 2004. 20(4): p. 797-806、Voile, J.N., et al., Enhanced sensitivity detection of protein immobilization by fluorescent interference 30 on oxidized silicon. Biosensors and Bioelectronics, 2003. 19(5): p. 457-464)。
5)ウェハをアセトンなどの溶液に超音波をかけつつ浸漬して、基板からマイクロキャリアを離す。
Claims (34)
- 反応チャンバと、少なくとも2組の個別にコード付与されたマイクロキャリア(2)とを備えるアッセイ装置であって、
前記反応チャンバはマイクロチャネル(1)から構成され、
前記マイクロキャリア(2)は前記マイクロチャネル(1)の断面に関連する形状を有しており、該形状は、前記マイクロチャネル(1)の全長にわたって、互いに接することなくかつ前記マイクロチャネル(1)の周縁に接することなく並んで存在する少なくとも2つの任意の前記マイクロキャリア(2)を含むことができるように構成されており、
前記アッセイ装置は、流体を流す一方で、前記マイクロチャネル(1)の長手方向における前記マイクロキャリア(2)の動きを制約する手段(4)を有し、
前記マイクロキャリア(2)のコードは機能を表している、
ことを特徴とするアッセイ装置。 - 前記マイクロキャリア(2)は前記マイクロキャリア(2)の光学的観察が可能となるよう、少なくとも一方側および/または少なくとも一部において透明である、請求項1記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロチャネル(1)は少なくとも1つの拡張隘路(6)を介して注入口(5)に接続されている、請求項1または2記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロチャネル(1)の断面は、長方形または長方形に近い、請求項1乃至3のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は前記マイクロチャネル(1)の断面に関連する形状を有しており、該形状は、前記マイクロチャネル(1)の全長にわたって、互いに接することなくかつ前記マイクロチャネル(1)の内周に接することなく隣り合って存在する少なくとも3つの任意の前記マイクロキャリア(2)を含むことができるように構成されている、請求項1乃至4のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は、前記マイクロチャネル(1)の内側における単層構造に制約されている、請求項1乃至5のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は球状の形状を有している、請求項1乃至6のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)はウェハ状の形状を有している、請求項1乃至7のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)はディスク状の形状を有している、請求項1乃至8のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は上下方向を示すマークを有している、請求項1乃至9のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は貫通穴(21)の形状のコードを有している、請求項1乃至10のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)はディスクの直径の半分未満を占める外環に配設された、貫通穴(21)の形状のコードを有している、請求項1乃至11のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロチャネル(1)はシリコン、PDMS、PMMA、テフロン(登録商標)、TPE、SU−8、Victrex(登録商標)PEEK(登録商標)、ポリカーボネート、PVC、PP、PE、PS、FEP、COP、COC、ニッケル、銀、金、石英またはガラスから構成されている、請求項1乃至12のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は、ラテックス、ポリスチレン、架橋デキストラン、メチルスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、セルロース、ポリアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ガラス、SiO2、シリコン、PMMA(ポリメチルメタクリレート)、金、銀、アルミニウム、鉄または他の材料あるいはSU−8から構成される、請求項1乃至13のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロチャネル(1)はヘビ状の外形を有する、請求項1乃至14のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)の動きを制約する手段(4)は、堰構造、1つまたは複数の柱、前記マイクロチャネル(1)の断面の縮小、グリッド、メッシュフィルタ、誘電泳動力を用いて保持された1つまたは複数のマイクロパーティクル、あるいは、1つまたは複数の磁界に保持された磁気的マイクロパーティクルである、請求項1乃至15のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)は、磁界または誘電泳動力により固定化されている、請求項1乃至16のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロチャネル(1)内での前記マイクロキャリア(2)の回転運動は、少なくとも1方向において制約されている、請求項1乃至17のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- 前記マイクロキャリア(2)の回転運動は、前記マイクロチャネル(1)の断面に関連したマイクロキャリア(2)の形状により制約される、請求項1乃至18のいずれか1項記載のアッセイ装置。
- マイクロキャリア(2)に基づくマルチアッセイを実行する方法であって、
a)反応チャンバとしてのマイクロチャネル(1)を備えたアッセイ装置を用意し、かつ、少なくとも2組の個別にコード付与されたマイクロキャリア(2)を用意するステップと、
ここで、前記マイクロキャリア(2)のコードは機能を表し、前記マイクロチャネル(1)の断面に関連する前記マイクロキャリア(2)の形状およびサイズは、前記マイクロチャネル(1)の全長にわたって、互いに接することなくかつ前記マイクロチャネル(1)の周縁に接することなく隣り合って存在する少なくとも2つの任意の前記マイクロキャリア(2)を含むことができるように構成されており、
b)前記マイクロチャネル(1)を前記少なくとも2組のコード付与されたマイクロキャリア(2)でもって少なくとも部分的に満たすステップと、
c)流体を流す一方で、前記マイクロチャネル(1)の長手方向における前記マイクロキャリア(2)の動きを制約するステップと、
d)前記マイクロキャリア(2)を含む前記マイクロチャネル(1)を通じてサンプル(9)を流すステップと、
e)前記マイクロキャリア(2)の組を識別するステップと、
f)前記マイクロキャリア(2)の識別と関連した生物学的読み取りを行うステップと、
を含む、ことを特徴とする方法。 - 前記ステップ(c)の後に得られる前記アッセイ装置は、請求項1乃至19のいずれか1項記載のアッセイ装置である、請求項20記載の方法。
- 前記ステップ(e)は、前記マイクロキャリア(2)を前記反応チャンバ内で直接観察することにより行われる、請求項20または21記載の方法。
- 前記ステップ(f)は前記ステップ(d)と同時に行われ、経時的結果を提供する、請求項20乃至22のいずれか1項記載の方法。
- 前記マイクロチャネル(1)は少なくとも一方側または少なくとも一部において透明であり、前記ステップ(f)は光学手段(4)により行われる、請求項20乃至22のいずれか1項記載の方法。
- 前記生物学的読み取りは、前記光学手段(4)に接続された光学センサのアレイを用いて行われる、請求項24記載の方法。
- 前記光学センサはCCDまたはCMOS光センサである、請求項25記載の方法。
- 前記マイクロキャリア(2)は、前記マイクロキャリア(2)の回転運動を制約する、前記マイクロキャリア(2)の断面に関連した形状を有する、請求項20乃至26のいずれか1項記載の方法。
- 前記マイクロキャリア(2)はウェハ形状を有し、前記マイクロチャネル(1)の断面は長方形である、請求項27記載の方法。
- 前記マイクロチャネル(1)の断面に関連した前記マイクロキャリア(2)の形状およびサイズは、前記マイクロチャネル(1)の全長にわたって、隣り合って存在する少なくとも3つの任意の前記マイクロキャリア(2)を含むことができるように構成されている、請求項20乃至28のいずれか1項記載の方法。
- 前記ステップ(e)は前記ステップ(d)の前に行われる、請求項20乃至29のいずれか1項記載の方法。
- 前記ステップ(e)は前記ステップ(f)と同時に行われる、請求項20乃至30のいずれか1項記載の方法。
- 前記マイクロキャリア(2)の組の識別はセンサのアレイを用いてキャプチャされた画像の分析により行われる、請求項20乃至31のいずれか1項記載の方法。
- 前記センサはCCDまたはCMOS光センサである、請求項20乃至32のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1乃至19のいずれか1項記載のアッセイ装置の少なくとも1つを備える、マルチアッセイ用チップ。
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