JP2015530264A - 構造化マイクロキャリアの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、マイクロキャリア（１）の製造方法に関し、その方法は、底部層（１６）と頂部層と絶縁層（１８）とを有するウェーハを提供するステップと、頂部層を構造化して、頂部層の頂面の上に少なくとも一つの三次元構造（７ａ）を画定するステップと、頂部層をエッチングして、マイクロキャリアの本体（６）の側壁を画定するステップと、マイクロキャリアの本体（６）の頂面（４）の上に連続的なポリマー層を堆積させるステップと、底部層（１６）及び絶縁層（１８）を除去するステップと、マイクロキャリアの本体（６）の底面を構造化して、各本体の底面の上に少なくとも一つの三次元構造を画定するステップと、ポリマー層を除去して、マイクロキャリアをリリースするステップと、を備える。
Description
本発明は、マイクロキャリア、及びマイクロキャリアの製造方法に関する。本発明は特に、研究所及び臨床検査所用の生物学的及び／化学的アッセイを行うのに適したマイクロキャリアに関する。
本発明の範囲内において、マイクロキャリア又はマイクロ粒子とは、微視的サイズ、典型的には最大寸法が１００ｎｍから３００μｍ、好ましくは１μｍから２００μｍの任意のタイプの粒子、キャリアを指称する。
本発明によると、マイクロキャリアとの用語は、官能化（機能化）されたマイクロ粒子、又は官能化されるように構成されたマイクロ粒子を指称し、つまり、マイクロキャリアの表面に結合された又はバルクで含浸された一つ以上の配位子又は官能基を含む、又は含むように構成されたマイクロ粒子を指称する。多様な化学的分子及び生体分子が配位子としてマイクロキャリアに結合可能である。マイクロキャリアは多数の機能及び／又は配位子を有し得る。本願において、官能基との用語は、マイクロキャリアの表面に対して、修飾、結合、付加、コーティング、共有結合、若しくは非共有結合を行う任意の種、又はバルクで含浸される種を意味する。これらの機能は、高スループットスクリーニング技術及び診断において通常使用されている全ての機能を含むものである。
ドラッグデリバリー、スクリーニング、ＤＮＡシークエンシングには、一般的に、多数の化合物や分子に対するアッセイを行うことが伴う。こうしたアッセイは、例えば、対象化合物又は特定の目標分子に対する化学ライブラリをスクリーニングしたり、分子間における対象となる化学的及び生物学的相互作用を検査することを含む。こうしたアッセイは、数千もの個々の化学的及び／又は生物学的反応を行うことを必要とすることが多い。
こうした多数の個々の反応を取り扱うことから、いくつもの実際上の問題が生じる。最も問題なのは、各反応をラベル付けして追跡する必要性であると考えられる。
反応を追跡し識別するための従来の方法の一つは、マイクロタイタープレート（マイクロアレイ）内において各反応を物理的に分離することである。しかしながら、マイクロタイタープレートの使用には、いくつかの欠点があり、特に、使用されるマイクロタイタープレートのサイズについての物理的制限、つまりは、プレート上で行うことができる異なる反応の数についての物理的制限が挙げられる。
マイクロアレイの使用に関する制限を考慮して、マイクロアレイは、最近では、化学的及び生物学的アッセイを行うための機能性コード化マイクロ粒子に有利に置き換えられている。各機能性コード化マイクロ粒子には、その表面に結合された特定の配位子を一意に識別するコードが設けられている。このような機能性コード化マイクロ粒子の使用により、ランダム処理が可能になり、これは、数千の固有の機能性コード化マイクロ粒子を全て混合して同時にアッセイを受けることができることを意味する。機能性コード化マイクロ粒子の例は、特許文献１に記載されていて、図１に示されている。
特許文献２には、複数の機能性コード化マイクロ粒子又はマイクロキャリア１（図１）を充填することができる反応チャンバとして機能する少なくとも一つのマイクロ流体チャネルを有するアッセイデバイスが記載されている。マイクロ流体チャネルには、フィルタとして機能する停止手段が設けられ、化学的及び／又は生物学的試薬を含む溶液を流す一方で、マイクロキャリア１を遮断することができる。マイクロ流体チャネルの幾何学的高さ及びマイクロキャリア１の寸法は、マイクロキャリア１が各マイクロ流体チャネル内部において単層の配置構成で配置されて、マイクロキャリア１が互いに重なることを防止するように選択される。
こうした機能性コード化マイクロキャリア１は、結合された配位子とそこを流れる化学的及び／又は生物学的試薬との間において対象としている好適反応を示し、そのコードを読むことによって、好適反応を生じさせた配位子を識別することができる。
コードは、複数の横断孔２と、非対称配向マーク（例えば、図１に示されるようなＬ字型サイン３、又は三角形）とを含む区別可能なパターンを備え得る。この非対称配向マークが、マイクロキャリア１の頂面４と底面５との区別を可能にする。
マイクロ流体チャネルとの用語は、閉チャネル、つまり、流体用の細長の通路を指称し、その断面は微視的サイズであり、つまり、断面の最小寸法は、典型的に略１から略５００マイクロメートルの間、好ましくは略１０から略２００マイクロメートルの間である。マイクロ流体チャネルは、流体がそのマイクロ流体チャネル内部を流れる方向に対応する長手方向（必ずしも直線ではない）、つまり、層流を仮定すると、好ましくは、流体の平均速度ベクトルに対応する方向を有する。
特許文献２に記載されたアッセイデバイスでは、対象反応の検出は、マイクロ流体チャネル内に存在する各コード化マイクロキャリア１の蛍光強度の連続的な読み出しに基づいたものとなり得る。つまり、アッセイにおける目標分子の存在が、所定の蛍光信号を引き起こす。
しかしながら、特許文献２に記載された機能性コード化マイクロ粒子１及びアッセイデバイスでは、蛍光信号が飽和している平衡状態に達する前に試薬又は配位子の高速定量化を行うことができない。特許文献２のアッセイデバイスは、典型的にはナノモル範囲の検体の濃度値の平衡に達するのに必要な時間を減らすが、それでも１０から２０分間は必要とされ、ピコモル範囲の低濃度では、定量化のためには数時間かかり得る。更に、蛍光信号の相違、特に、平衡状態に達した後における拡散パターンにより、略１５％よりも低い許容誤差範囲で定量情報を決定することができない。
こうした欠点を改善するため、特許文献３で提案されているのは、図２及び図３に示されるコード化マイクロキャリアであり、直円柱状の本体６と、頂面４、底面５と、底面５から突出したスペーサ素子７とを備える。
スペーサ素子７を備えたマイクロキャリア１は、図３に示されるように、コード化マイクロキャリア１を平面８の上に置いた際に検出表面５がその平面８に向き合い、平面８と検出表面５との間にギャップｄが存在することを保証するような形状にされる。
上述のように、コード化マイクロキャリアは、底面５（検出表面）に結合された一つ以上の配位子を含む。配位子が結合されたコード化マイクロキャリア１を、一つ以上の目標検体を含み得る溶液に接触させると、適切な検体の存在又は非存在に応じて、対象となる反応が発生し得る。一例として、対象となる反応は、蛍光信号を発し又は抑制し得て、それを監視することができる。検出表面５における反応の検出が、対象となる特定の検体の存在又は非存在を決定することを可能にする。
特許文献３にも、スペーサ素子を有する複数のコード化マイクロキャリア１を備えたアッセイシステム及びアッセイデバイスが開示されていて、その一部が図４及び図５に示されている。アッセイデバイス９は少なくとも一つのマイクロ流体チャネル１０を有し、そのチャネル１０は、流入ウェル１１に接続された流入口と流出ウェル１２に接続された流出口とを有し、複数のコード化マイクロキャリア１を収容するような形状とされている。マイクロ流体チャネル１０には停止手段１３が設けられ、その停止手段１３は、マイクロ流体チャネル１０の流出口近傍に配置され、溶液を通過させる一方でコード化マイクロキャリアを遮断するフィルタとして機能する。マイクロ流体チャネル１０は、図５に示されるように、単層配置構成において、マイクロ流体チャネル１０の長さにわたって、少なくとも二つのコード化マイクロキャリア１を隣り合って配置することができる断面を有する。マイクロ流体チャネル１０は、少なくとも一つの観測壁１４を備え、そこから、アッセイを監視することができる。典型的には、アッセイを蛍光信号によって監視する場合、観測壁は透明である。
このようなアッセイシステムでは、コード化マイクロキャリアを、その検出表面５が観測壁１４に向き合うようにしてマイクロ流体チャネル１０に入れると、スペーサ素子７が検出表面５と観測壁１４との間にギャップｄを生じさせて、アッセイの対象となる化学的及び／又は生物学的試薬を含む溶液をそのギャップｄ内で循環させることができる。
従って、スペーサ素子７が、マイクロ流体チャネル１０全体にわたる均一な対流を可能にして、コード化マイクロキャリア１にわたって且つ時間に対して均一な蛍光発光を増大させる。均一な信号の増大は、蛍光収率を監視することによって、流れている検体の高速定量化をわずか数秒間で可能にする。
マイクロキャリア１を流入ウェル１１に入れると、マイクロキャリア１は、ウェル１１内を沈降していく間にひっくり返り得る。従って、一部のマイクロキャリア１では、検出表面５が、マイクロチャネルの検出壁１４に対して反対向きになる。しかしながら、蛍光顕微鏡法等による検出表面５に結合された分子の存在の検出は、その表面が検出壁１４に向き合っている場合にのみ可能である。従って、向きが違うマイクロキャリア１は、検出可能な信号を発しない。
更に、適切な向きにないマイクロキャリア１によって、流体の層流が乱される。この場合、流体の層流は、問題となっているマイクロキャリア１の周りを流れ、マイクロチャネル１０に沿った流体速度の均一性を乱して、マイクロキャリア１の検出表面５と相互作用させたい試薬及び目標分子の均一な分布を乱す。これは、アッセイの信頼性に影響する。
より一般的には、三次元構造が設けられた底面及び頂面のうち一方のみを有する他のタイプのマイクロキャリアについても同じ向きの問題が生じ得る。
Ｊ．Ｋ．Ｂｈａｒｄｗａｊ、Ｈ．Ａｓｈｒａｆ、Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ、第２６３９巻、ｐ．２２４、１９９５年
Ａ．Ｓｃｈｉｌｐ、Ｍ．Ｈａｕｓｎｅｒ、Ｍ．Ｐｕｅｃｈ、Ｎ．Ｌａｕｎａｙ、Ｈ．Ｋａｒａｇｏｅｚｏｇｌｕ、Ｆ．Ｌａｅｒｍｅｒ、"Ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｔｃｈ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｈｉｇｈ ｅｔｃｈ ｒａｔｅ ｄｅｅｐ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｉｏｎ ｅｔｃｈｉｎｇ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏｎ ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ"、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ＭＳＴ ２００１、デュッセルドルフ
Ｍ．Ｊ．Ｍａｄｏｕ著、２００２年、"Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ"、ＣＲＣ出版
本発明は、上述の決定の全て又は一部を改善することを目的とする。
このため、本発明はマイクロキャリアの製造方法を提案し、本方法は以下のステップを備える：
（ａ）底部層、頂部層、及び底部層と頂部層との間に配置された絶縁層を備えたサンドイッチ構造を有するウェーハを提供するステップと、
（ｂ）頂部層を構造化して、頂部層の頂面の上に少なくとも一つの三次元構造を画定するステップと、
（ｃ）頂部層をエッチングして、マイクロキャリアの本体（各本体は、その頂面の上に少なくとも一つの三次元構造を備える）の側壁を画定するステップと、
（ｄ）マイクロキャリアの本体の頂面の上に連続的なポリマー層を適用するステップと、
（ｅ）底部層及び絶縁層を除去するステップと、
（ｆ）マイクロキャリアの本体の底面を構造化して、各本体の底面の上に少なくとも一つの三次元構造を画定するステップと、
（ｇ）ポリマー層を除去して、マイクロキャリアをリリースするステップ。
（ａ）底部層、頂部層、及び底部層と頂部層との間に配置された絶縁層を備えたサンドイッチ構造を有するウェーハを提供するステップと、
（ｂ）頂部層を構造化して、頂部層の頂面の上に少なくとも一つの三次元構造を画定するステップと、
（ｃ）頂部層をエッチングして、マイクロキャリアの本体（各本体は、その頂面の上に少なくとも一つの三次元構造を備える）の側壁を画定するステップと、
（ｄ）マイクロキャリアの本体の頂面の上に連続的なポリマー層を適用するステップと、
（ｅ）底部層及び絶縁層を除去するステップと、
（ｆ）マイクロキャリアの本体の底面を構造化して、各本体の底面の上に少なくとも一つの三次元構造を画定するステップと、
（ｇ）ポリマー層を除去して、マイクロキャリアをリリースするステップ。
本発明に係る方法によって得られたマイクロキャリアは、頂面及び底面の両方の上に三次元構造を備える。従って、上述のマイクロチャネル内でマイクロキャリアを使用する場合に、生物学的及び／又は化学的アッセイ中における流体の乱流の形成が防止され、マイクロチャネル内におけるマイクロチャネルの向きがどうであろうとも、流体の層流が、マイクロチャネル全体にわたって維持される。
ステップ（ｄ）で適用されるポリマー層が、底部層及び絶縁層をエッチングする間（ステップ（ｅ））、及びマイクロキャリアの本体の底面を構造化する間（ステップ（ｆ））において、頂部層の三次元構造を保護することに留意されたい。
また、ポリマー層は、ステップ（ｅ）及び（ｆ）の間において本体を全体的に維持し、例えばターボポンプ等のその製造に用いられる設備の繊細な部分に本体が分散してしまうことを防止する。
本方法は、ステップ（ｄ）の前に、マイクロキャリアの本体の頂面の上に第一活性層を堆積させるステップを備え得る。
また、本方法は、ステップ（ｇ）の前に、マイクロキャリアの本体の底面の上に第二活性層を堆積させるステップを備え得る。
例えば、第一活性層及び／又は第二活性層は、光学特性若しくは磁性を有する材料、多結晶シリコン及び／若しくはポリテトラフルオロエチレン、又は高反射率を有する金属層を備える。
光学特性を有する材料を用いることで、マイクロキャリアの対応する表面から発せられる蛍光信号が顕著に増大する。磁性を有する材料を用いると、例えば、マイクロキャリアを所望の方向に向けることができる。多結晶シリコンの使用は、本体の対応する面の多孔性を増大させて、その表面上の有効コーティング面積を増大させる。最後に、ポリテトラフルオロエチレンを用いて、マイクロキャリアと、アッセイ中にマイクロキャリアが乗せられる面との間の摩擦を低減することができる。
第一活性層及び／又は第二活性層は、酸化物若しくは窒化物、例えば二酸化シリコン、又は金属層を備え得る。
二酸化シリコンを用いて、本体の対応する面を平滑にし、また、その面上における非特異的分子の滑りを増大させる。従って、その面に結合された分子によって発せられる特定の信号が増強される一方で、非特異的分子によって発せられる干渉信号が顕著に低減する。
本発明の一実施形態によると、頂面の三次元構造及び／又は底面の三次元構造は、対応する面から突出した少なくとも一つのスペーサ素子を備える。
スペーサ素子は、マイクロキャリアの対応する面と、マイクロキャリアが乗せられる面との間のギャップを提供し、マイクロチャネルを介する流体の層流を形成する。
本発明の他の実施形態によると、頂面の三次元構造及び底面の三次元構造は、少なくとも一つの回折格子を備える。
回折格子とは、光を異なる複数の方向に伝播する複数のビームに分割及び回折するように設計された構造を指称する。回折格子は、光で照射されると、マイクロキャリアの頂面及び／又は底面に、表面プラズモン共鳴（つまりは検出可能な信号）を発生させる。更に、回折格子は、目標分子と相互作用して、表面プラズモン共鳴の変化を誘発させる。こうした変化を検出して、目標分子の存在又は不存在を決定することができる。特許文献４には、回折格子を備えた一つの表面のみを有するマイクロキャリアが開示されている。
更に他の実施形態によると、頂面の三次元構造及び／又は底面の三次元構造は、ナノスケール深さを有する少なくとも一つのナノ構造を備える。
一実施形態では、ナノスケール深さを有するナノ構造は、頂面の上に均一に分散したナノピラーを備える。ナノ構造のナノスケール深さは、受光及び発光の効率の増大に寄与する。また、ナノスケール深さを有するナノ構造は、制限領域に光を集光して、強力な局所的電場を生じさせて、ナノ構造化表面から発せられる蛍光を増強することができる。
また、ポリマー層はパリレンを備え得る。
パリレン層は、リリース前にマイクロキャリアを維持することができる高耐性層である。
一変形例では、ポリマー層は、ウェーハに支持体（例えば、シリコン、石英又はガラス製のウェーハ）を結合させる接着剤層である。
ウェーハに結合された支持体を使用することで、マイクロキャリアの製造中におけるウェーハの取り扱いを容易にするための機械的特性が増強される。
本発明の一技術的特徴によると、ステップ（ｅ）は、例えばエッチング浴によって、底部層を選択的にエッチングするための第一エッチングと、例えばドライエッチングによって、絶縁層を選択的にエッチングするための第二エッチングとによって為される。
底部層が単結晶シリコンを備える場合、エッチング浴は、水酸化カリウム浴であり得る。また、絶縁層が二酸化シリコンを備える場合、ドライエッチングを、ＣＨＦ３（フルオロホルム）のプラズマエッチング、又は、ＣＦ４のプラズマエッチングによって行うことができる。
ポリマー層をドライエッチングでエッチングすることもできる。例えば、ポリマー層がパリレンを備える場合、酸素プラズマによってエッチング可能である。
また、本発明は、本発明に係る方法によって得られたマイクロキャリアにも関し、そのマイクロキャリアは、三次元構造を有する頂面と、三次元構造を有する底面とを備える。
添付図面を参照して、非限定的な例として与えられる以下の説明を読むことによって、本発明がより良く理解され、本発明の他の詳細、特徴及び利点が明らかとなるものである。
図６から図１７を参照して、本発明に係るマイクロキャリアの製造方法を説明する。本方法は以下のステップを順に備える。
図６に示される第一ステップでは、底部層１６と、頂部層１７と、底部層１６と頂部層１７との間に配置された絶縁層１８とを備えたサンドイッチ構造を有するウェーハ１５を提供する。
例えば、ウェーハ１５は、ＳＯＩ（Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｏｎ Ｉｎｓｕｌａｔｏｒ，シリコンオンインシュレータ）ウェーハであり、１００ｍｍの直径、厚さ３８０μｍの底部層１６、厚さ１μｍの絶縁層１８、及び、厚さ１０μｍの頂部層１７を有する。頂部層１７及び底部層１６は単結晶シリコン製であり、絶縁層１８は二酸化シリコン製である。
更に、本発明に係る方法は、頂部層１７を構造化して、頂部層１７の頂面１９上に三次元構造を画定するステップを備える。
このため、第二ステップでは、頂部層１７の上に感光性レジスト層２０を適用する。三次元構造の表面レイアウトを画定するため、感光性レジスト層２０に、クロム／ガラスマスク等のマスク（図示せず）を介してＵＶ光を照射する。三次元構造に対応するマスクのオープンパターンが、空間選択的なＵＶ照射を提供する。レジストに対する空間選択的な照射が行われた箇所において、光開始剤が反応して、レジスト層の重合化を開始させる。そして、特定の化学剤を用いて、露光されておらず又は反応していないレジストを除去する。硬化したレジスト２０の残留パターンが、スペーサ素子７ａの形状を定める。
感光性レジスト２０は、ポジ型又はネガ型のフォトレジストであり得る。ポジ型レジストの一例は、シップレイ（Ｓｈｉｐｌｅｙ）社製のＭＩＣＲＯＰＯＳＩＴ Ｓ １８０５ ＰＨＯＴＯ ＲＥＳＩＳＴであり、ネガ型フォトレジストの一例は、Ｇｅｒｓｔｅｌｔｅｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製のＧＭ１０４０ ＳＵ‐８ ＰＨＯＴＯ ＥＰＯＸＹである。感光性レジスト層は、当該分野において既知の多様な方法（例えば、スプレーコーティングや、好ましくはスピンコーティング等）によってウェーハ上に適用可能である。
次に、図７に示されるように、第三ステップでは、頂部層１７の高さの一部のみに対するエッチングを行い、上方に突出したスペーサ素子７ａを画定する。これは、ＤＲＩＥ（Ｄｅｅｐ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｉｏｎ Ｅｔｃｈｉｎｇ，深掘り反応性イオンエッチング）に基づいた深掘りシリコンエッチング用のボッシュ（Ｂｏｓｃｈ）法等の深掘り反応性シリコンエッチングによって行われ得る。
ボッシュ法は、非特許文献１、非特許文献２に開示されている。深掘り反応性イオンエッチングは、非特許文献３に開示されている。
図８に示される第四ステップでは、ウェット化学浴内で感光性レジスト２０を除去する。従って、一組のスペーサ素子７ａを画定するクリーンな単結晶シリコン層１７が残る。
第五ステップでは、頂部層１７の上に他の感光性レジスト層２１を適用する（図９）。マイクロキャリアの表面レイアウトを画定するため、感光性レジスト層に、クロム／ガラスマスク等のマスク（図示せず）を介してＵＶ光を照射する。上述のように、マイクロキャリアレイアウトに対応するマスクのオープンパターンが、空間選択的なＵＶ照射を提供する。レジストに対する空間選択的な照射が行われた箇所において、光開始剤が反応して、レジスト層の重合化を開始させる。そして、特定の化学剤を用いて、露光されておらず反応していないレジストを除去する。硬化したレジスト２１の残留パターンが、マイクロキャリア１の本体６の外形を定める。
この場合の好ましい実施形態では、硬化したレジスト２１の残留パターンが、図１に示される孔２及び３と同様のマイクロキャリア１の本体６の一組の貫通孔で構成されたバイナリコード等のコードを更に定める。
図９に示される第六ステップでは、頂部層１７をエッチングして、マイクロキャリア１の側壁２２を画定する。これは、ＤＲＩＥに基づいた深掘りシリコンエッチング用のボッシュ法等の深掘り反応性シリコンエッチングによって行われ得る。
図１０に示される第七ステップでは、ウェット化学浴内で感光性レジスト２１を除去する。従って、マイクロキャリア１の設計に従ってパターン化された一組の本体６を画定するクリーンな単結晶シリコン層が残る。
図１１に示される第八ステップでは、本体６の頂面４の上に第一活性層２３を堆積させる。堆積中において、第一活性層２３は、側壁２２間に形成された凹部２４の底にも堆積する。
第一活性層２３は、二酸化シリコンを備えた酸化物層等の光学特性を有する層である。第一活性層２３の厚さは、赤色蛍光ラベルとして作用する場合には略９０から１２０ｎｍの間である。窒化物等の他の誘電体や金属層も使用可能である。
ＰＥＣＶＤ（Ｐｌａｓｍａ‐ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，プラズマ増強化学気相成長）、蒸着、スパッタリング等の多様なタイプの酸化物堆積法を用いることができる（非特許文献３参照）。ＰＥＣＶＤ法での二酸化シリコンの堆積については、ジクロロシラン又はシラン及び酸素等のガスの混合物を用いることができ、典型的には、数百ミリＴｏｒｒから数Ｔｏｒｒまでの圧力で使用される。二酸化シリコンの堆積は、室温から３００℃までの範囲内の温度で行われる。
図１２に示される第九ステップでは、第一活性層２３の上にポリマー層２５を適用し、そのポリマー層２５は、例えば、パリレン層、又は、Ｂｒｅｗｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＰｒｏＴＥＫ、Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ社のＡＺ ＰＣ ５２０Ｄ、Ａｌｌｒｅｓｉｓｔ社のＳＸ ＡＲ‐ＰＣとの型番で知られている材料製の層である。ポリマー層２５の厚さは、好ましくは１μｍから１００μｍの間である。このポリマー層は、例えば、化学気相成長（ＣＶＤ）やスピンコーティングによって適用される。
図１３に示される第十ステップでは、底部層１６及び絶縁層１８を除去する。
底部層１６のエッチングは、底部層１６の大部分を研磨し、ＳＯＩウェーハを水酸化カリウム浴に浸漬することによる浴法エッチングによって残った底部層１６をエッチングすることによって行われる。次に、絶縁層１８を、ＣＨＦ３（フルオロホルム）のプラズマエッチング又はＣＦ４のプラズマエッチングによって完全にエッチング除去する。絶縁層１８のエッチング速度は制御される。
更に、本発明に係る方法は、各本体６の底面５を構造化して、この底面５上に三次元構造を画定するステップを備える。
このため、第十一ステップでは、本体６の底面５上に感光性レジスト層２６を適用する（図１４）。上述のように、三次元構造の表面レイアウトを画定するため、感光性レジスト層に、クロム／ガラスマスク等のマスク（図示せず）を介してＵＶ光を照射する。三次元構造レイアウトに対応するマスクのオープンパターンが、空間選択的なＵＶ照射を提供する。レジストに対する空間選択的な照射が行われた箇所において、光開始剤が反応して、レジスト層の重合化を開始させる。そして、特定の化学剤を用いて、露光されておらず反応していないレジストを除去する。硬化したレジスト２６の残留パターンが、スペーサ素子７ｂの形状を定める。
そして、図１４に示されるように、第十二ステップでは、本体６の底面５の高さの一部のみに対するエッチングを行い、下方に突出したスペーサ素子７ｂを画定する。これは、ＤＲＩＥに基づいた深掘りシリコンエッチング用のボッシュ法等の深掘り反応性シリコンエッチングによって行われ得る。
図１５に示される第十三ステップでは、感光性レジスト２６をウェット化学浴内で除去する。
二層マイクロキャリア１を製造するため、本発明に係る方法は、図１６に示される第十四ステップを備え、マイクロキャリアの本体６の底面５の上に第二活性層２７を堆積させる。第二活性層２７も光学特性を有し、例えば、二酸化シリコンを備えた酸化物層等である。第二活性層２７の厚さは、赤色蛍光ラベルとして機能する場合には略９０から１２０ｎｍの間である。窒化物等の他の誘電体や金属層も使用可能である。
第一活性層２３の堆積に用いたのと同じ方法で、第二活性層２７を堆積させ得る。
次に、図１７に示されるように、例えば酸素プラズマによって、ポリマー層２５をエッチング除去して、二層マイクロキャリア１を分離及びリリースする。そのエッチング速度は制御される。
リリースされたマイクロキャリア１は、アッセイでの使用時まで液体容器中に懸濁されて保管され得る。
図１８から図２４は、本発明に係る方法の他の実施形態を示す。
この実施形態では、図１１に示されるウェーハが同じステップで得られる。
次に、図１８に示されるように、支持体２８を接着剤層２９で覆う。支持体２８は、例えば、シリコン、石英又はガラス製のウェーハであり、略３００から７００μｍの厚さを有する。接着剤２９は、例えば、Ｂｒｅｗｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製のＷａｆｅｒＢＯＮＤ ＨＴ１０．１０又はＣＲ２００である。接着剤層２９の厚さは略１０から１００μｍまでであり、好ましくは略５０μｍである。
次に、図１９に示されるように、支持体２８を、接着剤層２９を介してウェーハ１５に結合し、その接着剤層２９が第一活性層２３に接触して接着する。このような結合は、好ましくは、ウェーハ１５、支持体２８及び接着剤層２９のプレス及び加熱によって為される。
一変形例では、接着剤層２９を第一活性層２３に直接適用し、その接着剤層２９の上に支持体２８を適用する。
図２０に示される次のステップでは、底部層及び絶縁層１８をエッチング除去することによって、底部層１６を除去する。このエッチングステップは図１３で行われたのと同様のものである。
続くステップでは、図１４及び図１５における方法と同様にして、各本体６の底面５を構造化して、この底面５の上に三次元構造を画定する（図２１及び図２２）。
次に、第二活性層２７を、マイクロキャリアの本体６の底面の上に堆積させることができる（図２３）。このような堆積は、図１６における方法に従って行われる。
次に、接着剤層２９を除去することによって、支持体２８をウェーハ１５から分離する。このような除去を、接着剤層２９の加熱によって、又は溶媒の使用によって行うことができる。そして、図２４に示されるように、二層マイクロキャリア１が分離及びリリースされる。
支持体２８は、マイクロキャリアの製造中におけるウェーハ１５の取り扱いを容易にするための機械的特性の増強を提供する。
図２５及び図２６は、上述の方法によって得られた頂面４及び底面５を有する本体６を備えたマイクロキャリア１を示す。第一組のスペーサ素子７ａが本体６の頂面４から突出している。第二組のスペーサ素子７ｂが本体６の底面５から突出している。各組は、例えば、二十個のスペーサ素子７ａ、７ｂを備える。
各スペーサ素子７ａ、７ｂは、切断直円柱の形状を有し、対応する面４、５の周囲に配置され、本体６の円柱状側壁２２の延長部として延伸する。各直円柱は、マイクロキャリア１の円柱状側壁２２の高さ方向に沿って切断されている。
代わりに、各スペーサ素子７ａ、７ｂは、切断された円錐又はスパイクの形状を有する（図示せず）。
スペーサ素子７ａ、７ｂの表面は、対応する面４、５の２０％未満、好ましくは１５％未満である。
スペーサ素子７ａ、７ｂを備えたマイクロキャリア１は、図２６に示されるように、マイクロキャリア１を平面１４の上に置いた際に、その平面１４と本体の底面５又は頂面４との間にギャップｄが存在することを保証するような形状にされる。
有利には、ギャップｄの高さは、コード化マイクロキャリア１の最大高さｈの３０％未満である（図２６）。最も好ましくは、距離ｄは、高さｈの５％よりも大きく、１０％がより好ましい。図の例では、コード化マイクロキャリア１の高さｈは略１０μｍであり、距離ｄは略１μｍである。
また、マイクロキャリア１は、複数の横断孔２と非対称配向マーク（例えば、図２５に示されるようなＬ字型サイン３又は三角形）とから成る区別可能なパターンを備えたコードを備える。この非対称な配向マークが、マイクロキャリア１の本体６の頂面４と底面５との区別を可能にする。
また、本体６の各面４、５は、均一で連続的な活性層２３、２７で覆われる。
好ましくは、各マイクロキャリア１は、１から２００μｍの間の直径（例えば、４０μｍ）を有するディスク状の形状にされる。
更に、各面４、５は、或る領域を有し、その領域とは、コード化マイクロキャリア１を平面１４の上に置いた際に、その領域の各点が図２５に示される軸ＡＡ及びＢＢ（互いに垂直であり、また平面１４にも垂直）に沿った二つの異なる断面に属するという領域である。断面ＡＡ及びＢＢにはスペーサ素子７ａ、７ｂがない。このことが、マイクロキャリア１が平面１４に対して平坦に置かれ、その平面１４に対して実質的に平行な層流の中にある場合に、その平面に垂直な軸周りのマイクロキャリア１の配向が、ギャップｄ内での流れに顕著な影響を与えないことを保証する。つまり、マイクロキャリア１には、反応の効率を変化させるような流れに関する好適な回転配向が存在しない。
また、マイクロキャリア１は、官能化（機能化）されていて、又は官能化されるように構成されている。従って、一つ以上の配位子又は官能基が、マイクロキャリア１の面４、５に結合されているか、バルクで含浸されている。
このようなマイクロキャリア１を、図４に示されるのと同様のアッセイデバイスで使用する場合、マイクロチャネル１０内におけるマイクロキャリア１の向きがどうであろうとも、マイクロキャリア１の本体６の底面５、頂面４と、マイクロチャネル１０の底面１４、頂面１４’との間には常にギャップが存在する。
更に、マイクロチャネル１０内におけるマイクロキャリア１の向きがどうであろうとも、活性層を備えた官能化表面が常にマイクロチャネル１０の底面１４、つまり、アッセイが監視される観測壁に向き合う。蛍光信号によってアッセイが監視される場合、観測壁１４は透明である。
ギャップは、マイクロ流体チャネル１０全体にわたる、且つ本体６の官能化面４、５全体にわたる均一な対流を可能にし、時間に対して均一な蛍光を増大させる。従って、流れている検体を素早く確実に定量化することができる。
本発明の他の実施形態は、当業者が明細書を検討し、本願で開示されている発明を実践することで明らかとなるものである。明細書及び例は単に例示的なものであり、本発明の真の範囲及び精神は、添付の特許請求の範囲によって定められるものである。
１ マイクロキャリア
２ 孔
４ 頂面
５ 底面
６ 本体
７ スペーサ素子
８ 平面
９ アッセイデバイス
１０ マイクロ流体チャネル
１１ 流入ウェル
１２ 流出ウェル
１３ 停止手段
１４ 観測壁
１５ ウェーハ
１６ 底部層
１７ 頂部層
１８ 絶縁層
１９ 頂面
２０ 感光性レジスト層
２１ 感光性レジスト層
２２ 側壁
２３ 第一活性層
２４ 凹部
２５ ポリマー層
２６ 感光性レジスト層
２７ 第二活性層
２８ 支持体
２９ 接着剤層
２ 孔
４ 頂面
５ 底面
６ 本体
７ スペーサ素子
８ 平面
９ アッセイデバイス
１０ マイクロ流体チャネル
１１ 流入ウェル
１２ 流出ウェル
１３ 停止手段
１４ 観測壁
１５ ウェーハ
１６ 底部層
１７ 頂部層
１８ 絶縁層
１９ 頂面
２０ 感光性レジスト層
２１ 感光性レジスト層
２２ 側壁
２３ 第一活性層
２４ 凹部
２５ ポリマー層
２６ 感光性レジスト層
２７ 第二活性層
２８ 支持体
２９ 接着剤層
Claims (12)
- マイクロキャリア（１）を製造するための方法であって、
（ａ）底部層（１６）、頂部層（１７）、及び前記底部層（１６）と前記頂部層（１７）との間に配置された絶縁層（１８）を備えたサンドイッチ構造を有するウェーハ（１５）を提供するステップと、
（ｂ）前記頂部層（１７）をエッチングして、前記頂部層（１７）の頂面（１９）の上に少なくとも一つの三次元構造（７ａ）を画定するステップと、
（ｃ）前記頂部層（１７）をエッチングして、マイクロキャリア（１）の本体（６）の側壁（２２）を画定するステップであって、各本体（６）が該本体（６）の頂面（４）の上に少なくとも一つの三次元構造（７ｂ）を備える、ステップと、
（ｄ）前記マイクロキャリア（１）の本体（６）の頂面（４）の上に連続的なポリマー層（２５、２９）を適用するステップと、
（ｅ）前記底部層（１６）及び前記絶縁層（１８）を除去するステップと、
（ｆ）前記マイクロキャリア（１）の本体（６）の底面（５）を構造化して、各本体（６）の底面（７ｂ）の上に少なくとも一つの三次元構造（７ｂ）を画定するステップと、
（ｅ）前記ポリマー層（２５、２９）を除去して、前記マイクロキャリアをリリースするステップと、を備えた方法。 - ステップ（ｄ）の前に、前記マイクロキャリア（１）の本体（６）の頂面（４）の上に第一活性層（２３）を堆積させるステップを更に備えた請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｇ）の前に、前記マイクロキャリア（１）の本体（６）の底面（５）の上に第二活性層（２７）を堆積させるステップを更に備えた請求項１に記載の方法。
- 第一活性層（２３）及び／又は第二活性層（２７）が、光学特性若しくは磁性を有する材料、多結晶シリコン及び／若しくはポリテトラフルオロエチレン、又は、高反射率を有する金属層を備える、請求項２又は３に記載の方法。
- 第一活性層（２３）及び／又は第二活性層（２７）が、酸化物、又は金属層、例えば二酸化シリコンを備える、請求項４に記載の方法。
- 前記頂面（４）の三次元構造及び／又は前記底面（５）の三次元構造が、対応する面（４、５）から突出した少なくとも一つのスペーサ素子（７ａ、７ｂ）を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記頂面（４）の三次元構造及び／又は前記底面（５）の三次元構造が、少なくとも一つの回折格子を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記頂面（４）の三次元構造及び／又は前記底面（５）の三次元構造が、ナノスケールの深さを有する少なくとも一つのナノ構造を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー層がパリレンを備える、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー層が、支持体（２８）、例えば、シリコン、石英又はガラス製のウェーハを前記ウェーハ（１５）に結合させる接着剤層（２９）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）が、例えばエッチング浴によって、前記底部層（１６）を選択的にエッチングするための第一エッチング、及び、例えばドライエッチングによって、前記絶縁層（１８）を選択的にエッチングするための第二エッチングによって行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法によって得られたマイクロキャリアであって、三次元構造（７ａ）を有する頂面（４）と、三次元構造（７ｂ）を有する底面（５）とを備えたマイクロキャリア。
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