JP2015530930A - マイクロキャリアの製造方法、及び生物学的分析の実施方法 - Google Patents

マイクロキャリアの製造方法、及び生物学的分析の実施方法 Download PDF

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Abstract

本発明による方法は、底部層（１６）、上部第１の犠牲層（１７）及び絶縁層（１８）を有するウエハー（１５）を提供すること、第１の構造層の底面上の対応する三次元構造体を規定するために、その上に第１の構造層が堆積される三次元構造体を形成するための第１の犠牲層（１７）を構造化することにある。また、本方法は、第１の構造層の上面の上に第２の三次元構造体を形成することにある。

Description

本発明は、マイクロキャリア、及びマイクロキャリアの製造方法に関する。本発明は、研究所及び臨床検査室のための生物学的及び／又は化学的分析を実施するのに適した特定のマイクロキャリアに関する。
本発明の範疇内では、マイクロキャリア又は微小粒子は、典型的には最も大きな寸法が１００ｎｍから３００μｍまで、好ましくは１μｍから２００μｍまでである、微小のサイズの、任意のタイプのマイクロキャリア、任意のタイプの粒子それぞれを指す。
本発明によると、マイクロキャリアとの用語は、マイクロキャリアの表面に結合した、又はそのバルクに含浸された一以上のリガンド又は機能ユニットを含んでいる、又は含むように適合された、機能化された又は機能化されるように適合された微小粒子を指す。大きなスペクトルの化学的及び生物学的分子は、マイクロキャリアへのリガンドとして付着され得る。マイクロキャリアは多面的な機能及び／又はリガンドを有し得る。本明細書で用いられるように、機能ユニットとの用語は、上記マイクロキャリアの表面を、修正し、取り付けられ、追加し、被覆する、又は、共有結合した若しくは非共有結合した、又はそのバルクに含浸された、任意の種を定義することを意味する。これらの機能は、ハイスループットスクリーニング技術及び診断において通常用いられる全ての機能を含む。
ドラッグデリバリー又はスクリーニング及びＤＮＡシークエンシングは一般的に非常に多量の化合物又は分子の分析を実施する段階を含む。これらの分析は典型的には、例えば、対象の化合物又は特定の標的分子に関して化学ライブラリーをスクリーニングする段階、又は分子間の対象とする化学的及び生物学的相互作用に関する試験段階を含む。それらの分析は、数千の個別の化学的及び／又は生物学的反応を実行することをしばしば要求する。
多数の実用上の問題が、このような多量の個別の反応の取扱いから生じる。最も重要な問題はおそらく、各々の個別の反応をラベル付して、追跡する必要性である。
反応の身元を追跡する一つの従来の方法は、マイクロタイタープレート（マイクロアレイ）に各反応を物理的に分けることによって達成される。しかしながら、マイクロタイタープレートの使用は、特に、用いられるマイクロタイタープレートのサイズに対する、そのためプレート上で実施され得る異なる反応の数に対する物理的な制限のようないくつかの不利な点を持ってくる。
それらの使用における制限を考慮すると、マイクロアレイは今や有利には、化学的及び／又は生物学的分析を実施するための機能性符号化微小粒子によって置き換えられる。各々の機能性符号化微小粒子は、その表面に結合した特定のリガンドを一意的に識別する符号を備えている。このような機能性符号化微小粒子の使用はランダム処理を可能にし、それは、数千の一意的機能性符号化微小粒子が全て混合されることがあり、且つ同時に分析を受けることがあることを意味する。機能性符号化微小粒子の例は、特許文献１において記載され、図１に示される。
特許文献２は、複数の機能性符号化微小粒子又はマイクロキャリア１がパックされ得る（図１）反応チャンバーとしての役割を果たす少なくともマイクロ流体チャネルを有する分析装置を記載する。マイクロ流体チャネルは、内部のマイクロキャリア１をブロックしつつ、化学的及び／又は生物学的試薬を含む液体溶液を流すことを可能にするフィルターとして作用する停止手段を備えている。上記マイクロ流体チャネルの幾何学的高さ、及び上記マイクロキャリア１の寸法は、上記マイクロキャリア１が典型的には各マイクロ流体チャネルの内部で単層配置にて配されて、上記マイクロキャリア１が互いに重なることを防止するように選択される。
それらの付着したリガンドと、流れている化学的及び／又は生物学的試薬との間での対象の好ましい反応を示すそれらの機能性符号化マイクロキャリア１は、その後、それらの符号を読み取らせることがあり、それによって好ましい反応を引き起こしたリガンドの身元へとつながる。
符号は、複数のトラバース穴２を含む独特なパターンを含み得、且つ、例えば（図１に示されるような）Ｌ字型のサイン３等の非対称方向マーク又は三角形を含み得る。この非対称方向マークは、マイクロキャリア１の上面４と底面５との間の区別を可能にする。
マイクロ流体チャネルとの用語は、微小サイズの断面を有する、つまり、典型的には約１μｍから約５００μｍまで、好ましくは約１０μｍから約２００μｍまでである最も小さい断面の寸法を有する、閉じられたチャネル、つまり流体のための細長い通路を指す。マイクロ流体チャネルは、必ずしも直線でない、流体がマイクロ流体チャネル内で向かう方向、つまり、好ましくは、層流領域を仮定すると流体の平均速度ベクトルに対応する方向に本質的に対応する縦方向を有する。
特許文献２に記載された分析装置によって、対象の反応の検出は、マイクロ流体チャネルに存在する各々の符号化マイクロキャリア１の蛍光強度の連続的読み出しに基づき得る。言い換えると、分析における標的分子の存在が所定の蛍光信号を引き起こすことになるであろう。
しかしながら、特許文献２に記載される分析装置、及び機能性符号化微小粒子１は、蛍光信号が飽和したとき、平衡状態に達する前に、試薬又はリガンドの迅速定量化を可能としない。特許文献２の分析装置は平衡に達するために必要とされる時間を減少させるが、ナノモル濃度範囲の検体の典型的な濃度値において、１０分から２０分がいまだに必要とされ、一方、ピコモル濃度範囲におけるより低い濃度は、定量化のために達して役目を果たすのに数時間かかることがある。さらに、それらの蛍光信号における相異、特に分析終了後での拡散パターンさえ、約１５％よりも低いエラーのマージンで定量的情報を決定しない。
これらの欠点を改善するために、特許文献３は、直円柱の形状を有するボディ６を含み、且つ、上面４、底面５、及び、底面５から突き出るスペーシング要素７を含む、図２及び３に示される、符号化マイクロキャリアを提案する。
スペーシング要素７を備えるマイクロキャリア１は、符号化マイクロキャリア１が平坦面８の上に置かれて、検出表面５が上記平面８に面するときに、図３に示されるように、ギャップｄが上記平坦面８と検出表面５との間に存在することを確保するように成形される。
上述のように、符号化マイクロキャリアは、底面５（検出表面）に結合した一以上のリガンドを含む。一以上の標的検体を含み得る溶液に、リガンドが結合した符号化マイクロキャリア１が接触するとき、適正検体の有無に応じて、対象の反応が検出表面上で生じ得る。例として、対象の反応は、蛍光信号を放出又は抑制し得、それはモニターされ得る。検出表面５上の反応の検出は、対象の特定の検体の有無を決定することを可能にし得る。
また、特許文献３は、特に図４及び５に示されるように、スペーシング要素を備える複数の符号化マイクロキャリア１を含む分析システム、及び分析装置を開示する。分析装置９は、入口井戸１１に接続される入口、及び、出口井戸１２に接続される出口を有する少なくとも一つのマイクロ流体チャネル１０を有し、上記チャネル１０は、複数の上記符号化マイクロキャリア１を収容できるように成形される。マイクロ流体チャネル１０は、マイクロ流体チャネル１０の出口の近く配され、且つ、上記符号化マイクロキャリア１を内部にブロックしつつ液体溶液を流すことが可能なフィルターとして機能する、停止手段１３を備えている。マイクロ流体チャネル１０は、図５に示されるような単層配置において、少なくとも２つの符号化マイクロキャリア１が、上記マイクロ流体チャネル１０の長さにわたって並んで配されることが可能である断面を有する。マイクロ流体チャネル１０は、それを介して分析がモニター可能である少なくとも観測壁１４を含む。典型的には、分析が蛍光信号によってモニターされるとき、観測壁は透明である。
このような分析システムにでは、符号化マイクロキャリアがマイクロ流体チャネル１０に充填され、上記検出表面５が上記観測壁１４に面するとき、スペーシング要素７は、上記検出表面５と上記観測壁１４との間にギャップｄを生成して、上記ギャップｄにおける液体の循環を可能にし、上記液体は、分析に関する対象の化学的及び／又は生物学的試薬を含む。
そのため、スペーシング要素７はマイクロ流体チャネル１０全てにわたってより均一な対流を可能にし、時間と共に、且つ符号化マイクロキャリア１にわたって均一な蛍光の増加をもたらす。均一な信号の増加は、蛍光変化量をモニターすることによって、最初の数秒から、流されている検体の迅速定量化を可能にする。
マイクロキャリア１が入口井戸１１内に導入されるとき、上記マイクロキャリア１は、井戸１１におけるそれらの沈降の間にひっくり返ることがある。そのため、いくつかのマイクロキャリア１は、マイクロチャネル１０の検出壁１４と反対側にそれらの検出表面５を有する。しかしながら、検出表面５に結合した分子の存在の検出は、上記表面５が検出壁１１に面するときのみに可能である。そのため、誤った配向を有するマイクロキャリア１は、如何なる検出可能な信号も放出しない。
さらに、層流流体流れが、適切に配向されていないマイクロキャリア１によって乱される。実際、この場合、上記層流流体流れは、該当するマイクロキャリア１の周りを動くことを強いられるので、マイクロ流体チャネル１０において不均一な流体流れの速度場を生成して、検出表面５と相互作用するように意図された標的分子及び試薬の不均一な分布につながる。これは分析の信頼性に影響する。
より一般的には、三次元構造体を備える、底面及び上面の内の一つのみを有する他の種類のマイクロキャリアによって同様の配向問題が生じ得る。
国際公開第００／６３６９５号 国際公開第２０１０／０７２０１１号 国際公開第２０１２／１０６８２７号
本発明は、上述の不利な点の全て、又は一部を改善することを目的とする。
この目的のために、本発明は、少なくともマイクロキャリアを製造するための方法を提案し、本方法は以下の段階を含む：
ａ）底部層、上部第１の犠牲層、及び、上記底部層と上部層との間に位置する絶縁層を含むサンドイッチ構造を有するウエハーを提供する段階と；
ｂ）第１の三次元ネガティブパターンを画定する第１のマスクを形成するために第１の犠牲層を構造化する段階と；
ｃ）第１の三次元ネガティブパターンに相補的な第１の三次元構造体を形成するために、第１の犠牲層の上に第１の構造層を堆積する段階と；
ｄ）第１の構造層の上面の上に第２の犠牲層を堆積する段階と；
ｅ）第１の構造層の上面の上に第２の三次元ネガティブパターンを画定する第２のマスクを規定するために第２の犠牲層を構造化する段階と；
ｆ）第１の構造層の上面の上に第２の三次元構造体を形成するために第２の三次元ネガティブパターンにおいて第２の構造層を堆積する段階と；
ｇ）マイクロキャリアのボディの外側壁を画定するために、絶縁層まで第１の構造層及び第２の構造層を上からエッチング除去する段階であって、各ボディが少なくとも第１の下部三次元構造体及び第２の上部三次元構造体を含む段階と；
ｈ）マイクロキャリアを解放するために、絶縁層、底部層及び犠牲層をエッチング除去する段階と。
本発明による方法によって得られるマイクロキャリアは、上面及び底面の両方の上に三次元構造体を含む。そのため、これらのマイクロキャリアが上述のマイクロチャネルにおいて用いられるとき、マイクロチャネルにおけるマイクロキャリアの配向が何であれ、生物学的及び／又は化学的分析の間での摂動流体流れの形成は防止され、層流流体流れがマイクロチャネル全体で維持される。
本発明による方法は、初期のウエハー上への次々に積み重ねられ、構造化された層によってマイクロキャリアが得られることを可能にする。
本発明の方法の実施形態によると、第１の三次元構造体及び／又は第２の三次元構造体は、その上に第１の三次元構造体及び／又は第２の三次元構造体が形成されるボディの対応する表面から突き出る少なくとも一つのスペーシング要素を含む。
上記スペーシング要素は、上記マイクロチャネルを通る層流流れを生成するために、マイクロキャリアの対応する表面と、その上に上記マイクロキャリアが置かれる表面との間にギャップを提供する。
本方法は、段階ｃの前に、第１の犠牲層の上に、及び第１の三次元ネガティブパターンの上へ第１の活性層を堆積する段階を含み得る。
また、本方法は、段階ｇの前に、
ａ）第２の犠牲層をエッチング除去する段階と；
ｂ）第１の構造層及び第２の構造層の上に第２の活性層を堆積する段階と；
にある二つの追加の段階を含み得る。
例えば、第１の活性層及び／又は第２の活性層は、光学特性若しくは磁気特性を有する材料、多結晶シリコン及び／又はポリテトラフルオロエチレン、又は高屈折率を有する金属層を含む。
光学特性を有する材料を用いることは、マイクロキャリアの対応する表面から放出される蛍光信号を実質的に増加させることになる。磁気特性を有する材料は、例えば所望の方向にマイクロキャリアを配向させるために用いられ得る。多結晶シリコンの使用は、上記表面上の被覆されることになる有効面積を増加させるために、ボディの対応する表面の粗さを増加させる。最後に、ポリテトラフルオロエチレンは、マイクロキャリアと、分析の間にその上にマイクロキャリアが乗る表面との間の摩擦を減少させるために用いられ得る。
第１の活性層及び／又は第２の活性層は、酸化物若しくは窒化物、例えば二酸化ケイ素、又は金属層を含み得る。そのため、上記表面に結合した分子によって放出される信号は強化される。
本発明の他の一つの実施形態によると、上面の三次元構造体及び／又は底面の三次元構造体は、少なくとも一つの回折格子を含む。
回折格子は、分けるために設計された構造を指し、異なる方向に進むいくつかのビームへと光を回折する。回折格子は、光が照射される際、マイクロキャリアの上面の上に及び／又は底面の上に、表面プラズモン共鳴（それゆえ検出可能な信号）を生成する。さらに、回折格子は、表面プラズモン共鳴の変化を引き起こす標的分子と相互作用することが意図される。これらの変化は検出され得、上記標的分子の有無を決定し得る。英国特許第２４２７０２２号明細書は、回折格子を含むただ一つの表面を有するマイクロキャリアを開示している。
特定の実施形態では、本方法は、段階ｄの前に、平坦な上面を形成するために、第１の連続的な層の上面を研磨することにある段階をさらに含む。
本発明の一つの可能な実施形態では、絶縁層及び第１の犠牲層は、窒化ケイ素を含む単層等の単層を形成する。
犠牲層の内の少なくとも一つは、窒化ケイ素若しくはフォトレジスト材料で作製され得る、又は窒化ケイ素若しくはフォトレジスト材料を含み得る。
有利には、連続的な層は、シリコン、好ましくは、アモルファスシリコン若しくは多結晶シリコンで作製される、又は、シリコン、好ましくは、アモルファスシリコン若しくは多結晶シリコンを含む。
本発明はまた、本発明による方法によって得られるマイクロキャリアに関するものであり、マイクロキャリアは、上面及び底面を有するボディを含み、上記表面の各々は、三次元構造体を含む。
本発明はより良く理解されることがあり、本発明の他の詳細、特徴及び優位点は、添付の図面を参照した非限定的な実施例によって為された以下の説明を読むことで現れる。
従来技術によるマイクロキャリアの上面斜視図を示す。 マイクロキャリアの底面から突き出るスペーシング要素を有する、従来技術によるマイクロキャリアの底面斜視図を示す。 図２に示されるマイクロキャリアの断面図を示す。 従来技術による分析装置のマイクロ流体チャネルの断面図を示す。 図４のマイクロ流体チャネルに充填される符号化マイクロキャリアの上面図を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明の実施形態のよるマイクロキャリアを製造するための方法の連続的な段階を示す。 本発明によるマイクロキャリアの底面斜視図を示す。 マイクロチャネルにおける本発明によるマイクロキャリアの断面図を示す。
本発明によるマイクロキャリアの製造方法は、図６〜１８を参照して説明されることになる。この方法は、以下の連続的な段階を含む。
図６に示される第１の段階は、底部層１６、上部第１の犠牲層１７、及び、底部層１６と上部層１７との間に位置する絶縁層１８を含むサンドイッチ構造を有するウエハー１５を提供することにある。
例えば、底部層１６は、シリコン材料で作製される。絶縁体層１８は、窒化ケイ素、タングステン、クロム、又はアルミニウムから選択される、二つのシリコン層を空間的に分離可能な材料で作製され得、それらの各々が底部層のための絶縁体としての役割を果たす。上部第１の犠牲層１７は、低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）法によって、又はスパッタリング法によって絶縁体層１８の上に堆積される窒化ケイ素で作製され得る。
本発明による方法は、上部第１の犠牲層１７を構造化して、絶縁層１８上に三次元構造体を規定する段階をさらに含む。
この目的のために、第２の段階は、上部第１の犠牲層１７の上へ感光性レジスト層１９を適用することにある（図７）。三次元構造体を画定するために、感光性レジスト層１９は、クロム／ガラスマスク等のマスク（図示されない）を通してＵＶ光で照射される。三次元構造体レイアウトに相当するマスクにおけるオープンパターンは、空間選択的なＵＶ照射を提供する。レジストが空間選択的に照射されたところで、光開始剤は反応し、レジスト層の重合を開始する。その後、特定の化学が、暴露されていない且つ未反応部分の感光性レジスト層を除去するために用いられる。硬化したレジスト層１９の残りのパターンは、スペーシング要素２０の形状を規定する。
感光性レジスト１９は、ポジティブフォトレジスト又はネガティブフォトレジストであり得る。ポジティブレジストに関する一例は、Ｓｈｉｐｌｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙによって供給されるＭＩＣＲＯＰＯＳＩＴ Ｓ １８０５ ＰＨＯＴＯ ＲＥＳＩＳＴであり、ネガティブフォトレジストに関する一例は、Ｇｅｒｓｔｅｌｔｅｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓによって供給されるようなＧＭ１０４０ ＳＵ−８ ＰＨＯＴＯ ＥＰＯＸＹである。感光性レジスト層は、スプレーコーティング、又は好ましくはスピンコーティング等の従来技術で知られる異なる技術によってウエハー上へ適用され得る。
その後、図７に示されるように、第３の段階は、その全高さにわたって第１の犠牲層１７をエッチングして、上へ突き出るスペーシング要素２０を画定することにある。これは、深堀り反応性シリコンエッチング（ＤＲＩＥ）、又はウェットエッチングによって行われ得る。
本発明の可能な実施形態では、エッチング段階は、第１の犠牲層１７の一部の高さのみの上で為され得る。
図８に示される第４の段階では、感光性レジスト１９は、湿式化学浴において除去される。そのため、それは、リセス２１によって形成される第１の三次元ネガティブパターンを画定する第１の三次元構造体を規定する一連のスペーシング要素２０を規定するきれいな単結晶シリコン層のままである。
図８に示される第５の段階は、第１の三次元ネガティブパターンを規定するリセス２１に、及び突き出る要素２０の上面４の上に第１の活性層２２を堆積することにある。
第１の活性層２２は、二酸化ケイ素を含む酸化物層等の、光学特性を有する層である。第１の層２２の厚さは、赤い蛍光ラベルと動作するとき、およそ９０ｎｍと１２０ｎｍとの間である。窒化物等の、任意の他の誘電材料もまた用いられ得る。必要に応じて、誘電材料が金属層と組み合わされることもある。
ＰＥＣＶＤ（プラズマ強化化学気相堆積）、蒸発、又はスパッタリング（Ｍａｄｏｕ ＭＪ， ２００２， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）等の、異なるタイプの酸化物堆積法が用いられ得る。ＰＥＣＶＤ技術からの二酸化ケイ素の堆積に関して、ジクロロシラン又はシラン及び酸素等のガスの混合物が、典型的には数百ミリＴｏｒｒから数Ｔｏｒｒまでの圧力で用いられ得る。二酸化ケイ素の堆積は、室温から３００℃までの範囲に含まれる温度で実施される。
図９に示される第６の段階は、第１の構造層２３の下面上に第１の相補的な三次元構造体２４を形成するために、第１の三次元ネガティブパターンを形成するリセス、及び三次元構造体の上に第１の構造層２３を堆積することにある。
第１の構造層２３は、多結晶シリコン、又はアモルファスシリコンで作製され得、ＬＰＣＶＤ法又はスパッタリング法を用いて堆積され得る。
図１０に示される第７の段階は、第１の構造層２３の上面上に第２の犠牲層２５を堆積することにある。第２の犠牲層２５は、例えばＬＰＣＶＤ法によって堆積される窒化ケイ素で作製され得る。
第８の段階は、第２の犠牲層上へ他の一つの感光性レジスト層２６を適用することにある（図１１）。感光性レジスト層は、クロム／ガラスマスク等のマスク（図示されない）を通してＵＶ光によって照射される。上述のように、マスクにおけるオープンパターンは、空間選択的なＵＶ照射を提供する。レジストが空間選択的に照射されたところで、光開始剤は反応し、レジスト層２６の重合を開始する。その後、暴露されていないレジスト及び反応していないレジストを除去するために特定の化学が用いられる。硬化したレジスト層２６の残りのパターンは、スペーシング要素２７の形状を規定する。
その後、図１１に示されるように、第９の段階は、第２の犠牲層をその全高さにわたってエッチングして、上に突き出るスペーシング要素２７を画定することにある。これは、深掘り反応性シリコンエッチング（ＤＲＩＥ）又はウェットエッチングによって行われ得る。
図１２に示される第１０の段階では、感光性レジスト２６が湿式化学浴において除去される。そのため、それは、リセス２８によって形成される第２の三次元ネガティブパターンを画定する第２の三次元構造体を規定する一連のスペーシング要素２７を規定するきれいなシリコン層のままである。
図１３に示される第１１の段階は、第１の構造層２３の上面上に第２の三次元構造体を形成するために、第１の構造層２３の上へ、第２の三次元ネガティブパターンにおいて第２の構造層２９を堆積することにある。
第２の構造層２９は、低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）のプロセスによって堆積されるアモルファスシリコン又は多結晶シリコンで作製され得る。
図１４に示される第１２の段階は、ドライエッチングプロセス、又はウェットエッチングプロセスを用いて、第２の犠牲層２７、つまりスペーシング要素２７を完全にエッチング除去することにある。
２層のマイクロキャリア１を製造するために、本発明による方法は、三次元構造体２９の間に画定されたリセスにおいて、及び上部三次元構造体２９にわたって第２の活性層３２を堆積することにある、図１４に示される第１３の段階を含む。また、二酸化ケイ素を含む酸化物層等の、第２の活性層３２は、光学特性を有する。第２の活性層２７の厚さは、赤い蛍光ラベルと動作するとき、およそ９０ｎｍと１２０ｎｍとの間である。（窒化物等の）任意の他の誘電材料、又は金属層もまた用いられ得る。
第２の活性層３２は、第１の活性層２２の堆積のために用いられたのと同様の方法によって堆積され得る。
図１５に示される第１４の段階は、第１の構造層及び第２の構造層の上に第３の犠牲層３０を形成することにある。この第３の犠牲層は、個別のマイクロキャリア３１の外側壁３２（図１７）を画定するために、第１の構造層２３及び第２の構造層２９が、図１６に示されるように上から絶縁層までエッチング除去されることを可能にする開口部を含むマスクを形成する。そのようにするために、フォトレジストが適用され、パターニングされる。その後、ドライエッチング、ボッシュプロセス、及びドライエッチングを用いて、エッチングが実施される。ボッシュプロセスは、文献“Ｊ．Ｋ． Ｂｈａｒｄｗａｊ， Ｈ． Ａｓｈｒａｆ， Ｐｒｏｃ． ＳＰＩＥ， ２６３９， ２２４ （１９９５）； Ａ． Ｓｃｈｉｌｐ， Ｍ． Ｈａｕｓｎｅｒ， Ｍ． Ｐｕｅｃｈ， Ｎ． Ｌａｕｎａｙ，Ｈ． Ｋａｒａｇｏｅｚｏｇｌｕ， Ｆ． Ｌａｅｒｍｅｒ， Ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｔｃｈ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｈｉｇｈ ｅｔｃｈ ｒａｔｅ ｄｅｅｐ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｉｏｎ ｅｔｃｈｉｎｇ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏｎ ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ＭＳＴ ２００１， Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ”において開示される。深掘り反応性イオンエッチングは、文献“Ｍａｄｏｕ ＭＪ， ２００２， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ”において開示される。
画定された後、マイクロキャリア３１のボディの下面及び上面の上にそれぞれ残る絶縁層１８、第１の犠牲層２０及び第３の犠牲層３０をエッチング除去することによって、マイクロキャリアは解放される。そのため、第３の犠牲層３０及び第１の犠牲層２０は、ウェットエッチングによって、その後、１８０℃の温度まで加熱されたリン酸浴（Ｈ３ＰＯ４）に犠牲層を接触させることにあるボンバリリースプロセス（Ｂｏｍｂａ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓ）によって、それぞれ除去される。
解放されたマイクロキャリア１は、分析における使用まで、液体容器又は器において懸濁液で維持され得る。
図１８及び１９は、上述の方法で得られ、上面４及び底面５を有するボディ６を含むマイクロキャリア１を示す。第１のセットのスペーシング要素２４は、ボディ６の上面４から突き出る。第２のセットのスペーシング要素２９は、ボディ６の底面５から突き出る。各々のセットは、例えば２０個のスペーシング要素２４、２９を含む。
各スペーシング要素２４、２９は、面取りされた直円柱の形状を有し、対応する表面４、５の外縁上に配され、ボディ６の円筒形状の外側壁２２の延長において伸びる。各円形の直円柱は、マイクロキャリア１の円筒壁２２によってその高さに沿って面取りされる。
代わりに、各スペーシング要素２４、２９は、円錐台の、又はスパイクの形状（図示されない）を有する。
スペーシング要素２４、２９の表面は、対応する表面４、５の２０％未満、好ましくは１５％未満を示す。
そのスペーシング要素２４、２９を備えるマイクロキャリア１は、図１９に示されるように、マイクロキャリア１が平坦面１４の上に置かれるときに、上記平坦面１４と、ボディ６の底面５又は上面４との間にギャップｄが存在することを確保するように形成される。
有利には、ギャップｄの高さは、符号化マイクロキャリア１の最も大きい高さｈの３０％未満である（図５）。最も好ましくは、距離ｄは、高さｈの５％より大きく、より好ましくは１０％である。図の例では、符号化マイクロキャリア１の高さｈは、約１０μｍであり、距離ｄは約１μｍである。
マイクロキャリア３１は、複数のトラバース穴２、及び、例えば（図１８に示されるような）Ｌ字型のサイン３又は三角形等の非対称方向マークで作製された独特のパターンを含む符号も含む。この非対称方向マークは、マイクロキャリア３１のボディ６の上面４と底面５との間の区別を可能にする。
また、ボディ６の各表面４、５は、均一な且つ連続的な活性層２２、３２によって覆われる。
各マイクロキャリア３１は好ましくは、ディスクの形態に成形され、１μｍと２００μｍとの間、例えば４０μｍの直径を有する。
各表面４、５はさらに領域を有し、符号化マイクロキャリア３１が平坦面１４の上に置かれるときに、互いに垂直であり且つ上記平面１４に垂直である、図１８に示される、軸ＡＡ及びＢＢに沿った２つの異なる断面に上記領域の各点が属する。上記断面ＡＡ及びＢＢは、スペーシング要素２４、２９がない。これは、マイクロキャリア３１が上記平坦面１４に対して横たわり、その平坦面１４に対して原則的に平行な層流におけるとき、平坦面に垂直な軸の周りのマイクロキャリア３１の配向がギャップｄにおける流れに大きな影響を与えないことを確保する。言い換えると、反応の効率を変化させることになる、流れに関するマイクロキャリア３１の好適な回転配向がない。
また、マイクロキャリア３１は、機能化される、又は機能化されるように適合される。そのため、一以上のリガンド又は機能ユニットは、マイクロキャリア１の表面４、５に結合される、又はそのバルクに含浸される。
このようなマイクロキャリア３１が図４に示されるものと類似の分析装置において用いられる際、マイクロチャネル１０におけるマイクロキャリア１の配向が何であれ、マイクロキャリア３１のボディ６の底面５、上面４それぞれと、マイクロチャネル１０の底面１４、上面１４’それぞれとの間にギャップは常に存在する。
加えて、マイクロチャネル１０のマイクロキャリア３１の配向が何であれ、活性層を備える機能化された表面は、マイクロチャネル１０の底面１４、つまり、それを通して分析がモニターされる観測壁に常に面している。分析が蛍光信号によってモニターされる際、観測壁１４は透明である。
ギャップは、マイクロ流体チャネル１０全てにわたって、且つボディ６の機能化された表面４、５全てにわたって均一な対流を可能にし、時間と共に均一な蛍光の増加をもたらす。従って、流されている検体は、迅速に且つ確実に定量化され得る。
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される発明のプラクティス、及び明細書の考察から当業者にとって明確になるであろう。明細書及び実施例は単に例示的なものとして考えられるものと意図されており、本発明の真の範疇及び精神は、以下の特許請求の範囲によって指定される。
１ マイクロキャリア
４ 上面
５ 底面
６ ボディ
１０ マイクロチャネル
１４ 平坦面
１５ ウエハー
１６ 底部層
１７ 第１の犠牲層
１８ 絶縁層
２０ スペーシング要素
２１ 第１の三次元ネガティブパターン
２２ 第１の活性層
２３ 第１の構造層
２４ 第１の三次元構造体、下部三次元構造体、スペーシング要素
２５ 第２の犠牲層
２８ 第２の三次元ネガティブパターン
２９ 第２の三次元構造体、第２の構造層、スペーシング要素
３０ 第３の犠牲層
３１ マイクロキャリア
３２ 外側壁
３２ 第２の活性層

Claims (12)

  1. 少なくともマイクロキャリアを製造するための方法であって、
    ａ）底部層（１６）、上部第１の犠牲層（１７）、及び、前記底部層（１６）と上部層（１７）との間に位置する絶縁層（１８）を含むサンドイッチ構造を有するウエハー（１５）を提供する段階と；
    ｂ）第１の三次元ネガティブパターン（２１）を画定する第１のマスクを形成するために第１の犠牲層（１７）を構造化する段階と；
    ｃ）第１の三次元ネガティブパターン（２１）に相補的な第１の三次元構造体を形成するために、第１の犠牲層（１７）の上に第１の構造層（２３）を堆積する段階と；
    ｄ）第１の構造層（２３）の上面の上に第２の犠牲層（２５）を堆積する段階と；
    ｅ）第１の構造層（２３）の上面の上に第２の三次元ネガティブパターン（２８）を画定する第２のマスクを規定するために第２の犠牲層（２５）を構造化する段階と；
    ｆ）第１の構造層の上面の上に第２の三次元構造体を形成するために、第２の三次元ネガティブパターン（２８）において第２の構造層（２９）を堆積する段階と；
    ｇ）マイクロキャリア（３１）のボディの外側壁（３２）を画定するために絶縁層まで第１の構造層（２３）及び第２の構造層（２９）を上からエッチング除去する段階であって、各ボディが少なくとも第１の下部三次元構造体（２４）及び第２の上部三次元構造体（２９）を含む段階と；
    ｈ）マイクロキャリアを解放するために、絶縁層（１８）、底部層（１６）及び犠牲層をエッチング除去する段階と；
    を含む方法。
  2. 第１の三次元構造体及び／又は第２の三次元構造体は、その上に第１の三次元構造体及び／又は第２の三次元構造体が形成されるボディの対応する表面から突き出る少なくとも一つのスペーシング要素（２４、２９）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 段階ｃの前に、第１の犠牲層の上に、及び第１の三次元ネガティブパターン（２１）の上へ第１の活性層（２２）を堆積する段階をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 段階ｇの前に、
    ａ）第２の犠牲層（２５）をエッチング除去する段階と；
    ｂ）第１の構造層及び第２の構造層の上に第２の活性層（３２）を堆積する段階と；
    にある段階をさらに含む、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
  5. 第１の活性層（２２）又は第２の活性層（３２）の内の少なくとも一つが、光学特性又は磁気特性を有する材料、多結晶シリコン及び／又はポリテトラフルオロエチレン、又は高屈折率を有する金属層を含む、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 第１の活性層（２２）及び／又は第２の活性層（３２）が、酸化物若しくは窒化物、又は金属層、例えば二酸化ケイ素、又は金属層を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 各マイクロキャリア（３１）の第１の三次元構造体（２４）及び第２の三次元構造体（２９）の内の少なくとも一つが、少なくとも回折格子を含む、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
  8. 段階ｄの前に、平坦な上面を形成するために、第１の構造層（２３）の上面を研磨することにある段階をさらに含む、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
  9. 絶縁層（１８）及び第１の犠牲層（１７）が、窒化ケイ素を含む単層等の単層を形成する、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
  10. 犠牲層（１７、２５）の内の少なくとも一つが、窒化ケイ素若しくはフォトレジスト材料で作製される、又は、窒化ケイ素若しくはフォトレジスト材料を含む、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
  11. 第１の構造層（２３）及び第２の構造層（２９）が、シリコン、好ましくはアモルファスシリコン又は多結晶シリコンを含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
  12. 請求項１から１１の何れか一項に記載の方法によって得られるマイクロキャリア（３１）であって、マイクロキャリアが上面（４）及び底面（５）を有するボディ（６）を含み、表面（４、５）の各々が三次元構造体（２４、２９）を含む、マイクロキャリア（３１）。
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