CN116323906A - 微珠及其制备方法 - Google Patents

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CN116323906A CN202080105960.8A CN202080105960A CN116323906A CN 116323906 A CN116323906 A CN 116323906A CN 202080105960 A CN202080105960 A CN 202080105960A CN 116323906 A CN116323906 A CN 116323906A
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Abstract

一种生物检测领域使用的微珠，包括第一包覆层(20)、磁性层(30)和第二包覆层(40)。所述第一包覆层(20)包括第一顶面(21)和连接所述第一顶面(21)的第一侧面(22)。所述磁性层(30)形成于所述第一顶面(21)上，所述磁性层(30)包括远离所述第一顶面(21)的第二顶面(31)以及连接所述第二顶面(31)的第二侧面(32)。所述第二包覆层(40)包括顶壁(41)和周缘(42)。所述顶壁(41)连接所述第二顶面(31)，所述周缘(42)连接所述顶壁(41)、所述第二侧面(32)以及所述第一侧面(22)，使所述第一包覆层(20)和所述第二包覆层(40)将所述磁性层(30)包覆于所述微珠内部。提供一种上述微珠的制备方法，并提升了微珠的利用率。

Description

微珠及其制备方法 技术领域
本申请涉及生物检测领域，尤其涉及生物检测领域使用的微珠及其制备方法。
背景技术
微珠(又称微粒)是一种包被有生物活性基团的功能化载体，可分散于基液中形成磁性液体材料，生物活性基团可以与多种生物活性物质发生偶联，兼具有液体的流动性和固体磁性颗粒材料的双重特点。微珠在外磁场的作用下可以定向移动和集中，撤去外磁场后，又可以恢复原来的结构与状态，从而使复杂的液固分离技术变得快捷简便。通过简单的洗脱即可得到纯度很高的靶向物质。目前，微珠已被广泛应用于免疫分析、核酸分离提取、细胞分选、酶的固定等多个领域。
现有技术中，微珠一般采用溶胀法制备而得，即采用高分子微球(例如：聚苯乙烯微球)在特定有机溶剂环境中，微球发生溶胀，通透性提高。此条件下，Fe 3O 4磁性纳米颗粒进入微球中，随着有机溶剂不断挥发，微球通透性恢复正常，磁性纳米颗粒镶嵌其中。然而，该种方法制备的微球直径偏小，影响对待检测物的载量，导致每次反应需要消耗较多的微球。
另一方面，在免疫学测定和分子诊断测定中，多重测定是一种很重要的手段，多重测定指的是在单个测定中同时测量多种分析物，多重测定利用多种捕获剂，每种捕获剂对不同的目标大分子具有特异性。在基于芯片的阵列多重测定中，每种类型的捕获剂被附接至芯片上的预定位置。通过在对应于一种类型的捕获剂的每个位置处测量检测分子的信号来测定复杂样品中的多重靶标的量。在悬浮阵列多重测定中，微粒或微珠悬浮于测定溶液中。这些微粒或微珠含有可通过微粒/微珠的一个或多个元件嵌入、印刷或以其他方式产生的辨识元件(如“编码”)。每种类型的捕获剂被固定至具有相同编码的微粒/微珠，并且从具有特定编码的微粒/微珠表面上检测分子发射的信号反映相应的靶标的量。
目前常见的微珠编码，如Luminex技术，为将微球采用荧光染色的方法进行编码，通过调节荧光染料的配比，获得多种不同特征荧光谱的微球。把针对不同待测物的抗体分子或者基因探针以共价交联的方式结合到特定的编码微球上，每个编码微球都对应相应的检测项目，达到定量检测目的。然而，此种荧光编码技术存在如下不足之处：1)存在不稳定性，全程需要避光操作；2)需要配合流式荧光检测仪器，仪器价格高，维护成本高。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种能解决现有技术以上至少一不足之处的微珠的制备方法。
另，还有必要提供一种由上述制备方法制得的微珠。
本申请提供一种微珠，包括第一包覆层、磁性层和第二包覆层。所述第一包覆层包括第一顶面和连接所述第一顶面的第一侧面。所述磁性层形成于所述第一顶面上，所述磁性层包括远离所述第一顶面的第二顶面以及连接所述第二顶面的第二侧面。所述第二包覆层包括顶壁和周缘。所述顶壁连接所述第二顶面，所述周缘连接所述顶壁、所述第二侧面以及所述第一侧面，使所述第一包覆层和所述第二包覆层将所述磁性层包覆于所述微珠内部。
在一种可能的实现方式中，所述周缘设有编码图案。
在一种可能的实现方式中，所述周缘包括内层区域和围绕所述内层区域设置的边缘区域，所述边缘区域包括角部及除所述角部外的边部，至少一所述边部设置有至少一编码位，每一所述编码位用于刻制所述编码图案。
在一种可能的实现方式中，所述磁性层包括依次叠设于第一包覆层上的铬层、第一钽层、铁镍合金层和第二钽层。
本申请还提供一种微珠的制备方法，包括如下步骤：提供半导体衬底，并在所述半导体衬底上形成多个相互间隔的第一包覆层，每一所述第一包覆层包括远离所述半导体衬底的第一顶面和连接所述第一顶面的第一侧面。在每一所述第一包覆层的所述第一顶面上形成磁性层，所述磁性层包括远离所述第一顶面的第二顶面以及连接所述第二顶面的第二侧面。在所述半导体衬底上形成多个第二包覆层，每一所述第二包覆层包括顶壁和周缘，所述顶壁连接所述第二顶面，所述周缘连接所述顶壁、所述第二侧面以及所述第一侧面，每一所述第一包覆层、对应的所述磁性层和对应的所述第二包覆层共同形成一微珠。将所述微珠与所述半导体衬底分离。在一种可能的实现方式中，在形成所述第二包覆层后，形成所述第二包覆层具体包括步骤：在所述半导体衬底上形成光刻胶；在所述光刻胶上覆盖具有编码图案的掩膜，并通过光刻法蚀刻所述光刻胶，并进行固化以得到所述第二包覆层，所述光刻法用于将所述掩膜的所述编码图案转移至所述周缘。
在一种可能的实现方式中，所述周缘包括内层区域和围绕所述内层区域设置的边缘区域。所述边缘区域包括角部及除所述角部外的边部。至少一所述边部设置有至少一编码位，每一所述编码位用于刻制所述编码图案。
在一种可能的实现方式中，在形成所述第一包覆层之前，所述制备方法还包 括：在所述半导体衬底上形成牺牲层，所述第一包覆层形成于所述牺牲层上；
在形成所述第二包覆层之后，所述制备方法还包括：将具有所述牺牲层和所述微珠的所述半导体衬底放置于刻蚀液中，所述刻蚀液对所述牺牲层具有刻蚀选择性，从而使所述微珠与所述半导体衬底分离。
在一种可能的实现方式中，形成所述第一包覆层包括如下步骤：在所述牺牲层上形成光刻胶；通过曝光显影方式对所述光刻胶进行蚀刻，从而得到所述第一包覆层。
在一种可能的实现方式中，形成所述磁性层包括：在所述牺牲层上形成磁性材料，所述磁性材料覆盖每一所述第一包覆层的所述第一顶面和所述第一侧面；在所述磁性材料上形成保护层，所述保护层在所述第一包覆层上的正交投影位于所述第一包覆层内；去除未被所述保护层覆盖的所述磁性材料，留下的所述磁性材料形成所述磁性层；去除所述保护层。
在一种可能的实现方式中，所述磁性层包括依次叠设于第一包覆层上的铬层、第一钽层、铁镍合金层和第二钽层。
在一种可能的实现方式中，所述磁性材料通过真空电镀或磁控溅射的方法形成。
本申请将磁性层内埋于微珠内部，磁性层用于使微珠具有磁性，从而便于微珠与磁力架上的磁铁吸附，从而将待测物与反应溶液分离；本申请制备的微珠为偏离圆形的其它形状，相比圆形微珠，非圆形微珠的整体表面积与微珠未编码前的周长比值较小，在同样耗材面积上可以设置更多的编码位，提升了微珠的利用率。再者，本申请使用光刻法在第二包覆层上刻制编码图案，实现待测物多重测定，而且能够避免现有荧光编码技术的不稳定性，并避免使用价格较高的流式荧光检测仪器，降低成本。
附图说明
图1为本申请一实施方式提供的半导体衬底的结构示意图。
图2为在图1所示的半导体衬底上形成牺牲层后的结构示意图。
图3为在图2所示的牺牲层上形成第一包覆层后的结构示意图。
图4为在图3所示的具有第一包覆层的牺牲层上形成磁性材料后的结构示意图。
图5为在图4所示的磁性材料上形成保护层后的结构示意图。
图6为去除图5所示的未被保护层覆盖的磁性材料后的结构示意图。
图7为去除图5所示的保护层后的结构示意图。
图8为图7的俯视图。
图9为在图7所示的具有第一包覆层和磁性层的牺牲层上形成第二包覆层后的结构示意图。
图10为图9的俯视图。
图11为将图10所示的微珠与半导体衬底分离后的俯视图。
图12为图11所示的微珠的俯视图。
主要元件符号说明
微珠 1
半导体衬底 10
牺牲层 11
第一包覆层 20
第一顶面 21
第一侧面 22
磁性层 30
第二顶面 31
第二侧面 32
第二包覆层 40
顶壁 41
周缘 42
编码图案 420
磁性材料 310
保护层 320
内层区域 421
边缘区域 422
角部 4221
边部 4222
如下具体实施方式将结合上述附图进一步说明本申请。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前 提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
需要说明的是，当某一个元件被称为“形成于”另一个元件上，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。
本申请实施方式提供一种微珠的制备方法。根据不同需求，所述制备方法的步骤顺序可以改变，某些步骤可以省略或合并。所述制备方法包括如下步骤：
步骤S1，请参阅图1和图2，提供半导体衬底10，并在半导体衬底10上形成牺牲层11。
在一实施方式中，半导体衬底10可为硅基片、氮化镓基片、蓝宝石基片、红宝石基片、石英基片、砷化镓基片、碳化硅基片、锗基片或金刚石基片。可选地，半导体衬底10为硅基片。
在一实施方式中，牺牲层11的材质为铝或氧化锌，厚度为100-500纳米，优选为300-400纳米。牺牲层11可通过真空电镀或磁控溅射的方式形成。可选地，牺牲层11的材质为铝。
步骤S2，请参阅图3，在牺牲层11上形成多个相互间隔的第一包覆层20(图3仅示出一个第一包覆层20)。每一第一包覆层20包括远离牺牲层11的第一顶面21和连接第一顶面21的第一侧面22。
在一实施方式中，多个第一包覆层20呈阵列排布于牺牲层11上。每一第一包覆层20沿半导体衬底10的延伸方向的横截面为矩形。每一第一包覆层20的长度和宽度为10微米×5微米。其中，定义所述长度和所述宽度为第一包覆层20沿半导体衬底10延伸方向上的尺寸。
在一实施方式中，第一包覆层20可通过如下方式制备：
首先，在牺牲层11上形成光刻胶。具体地，可通过匀胶机(图未示)在高速旋转的半导体衬底10上滴加光刻胶，匀胶机利用离心力将光刻胶均匀涂布至牺牲层11表面，使得光刻胶厚度均匀。更具体地，所述光刻胶可采用紫外光负性光刻胶，如环氧SU-8树脂，其对电予束、近紫外线及350-400纳米紫外线敏感。在一实施方式中，光刻胶的厚度为0.5-5微米。
然后，通过曝光显影方式对光刻胶进行蚀刻，得到多个相互间隔的第一包覆层20。具体地，将具有牺牲层11和光刻胶的半导体衬底10放置于曝光机(图未示)中，并在光刻胶上覆盖具有多个图形开口的第一掩膜(图未示)，所述图形开口可对应所需形成第一包覆层20的位置；朝向第一掩膜发射紫外光，使暴露于第一掩膜的图形开口的部分光刻胶在紫外光的作用下发生交联并固化，而其它光刻胶由于被第一掩膜所覆盖而未发生交联(即未固化)；对光刻胶进行显影，当光刻胶采用紫外光负性光刻胶时，被第一掩膜覆盖的未固化的光刻胶将会被显影 液蚀刻并移除。此时，未被显影液移除的剩余的光刻胶即形成多个所述第一包覆层20。在一实施方式中，曝光所使用的紫外光波长为365纳米，功率密度为12mw/cm 2。
步骤S3，请参阅图4至图8，在每一第一包覆层20的第一顶面21上形成磁性层30，磁性层30包括远离第一顶面21的第二顶面31以及连接第二顶面31的第二侧面32。
其中，磁性层30的材质为磁性材料。在一实施方式中，磁性层30包括依次叠设于第一包覆层20上的铬(Cr)层、第一钽(Ta)层、铁镍合金层和第二钽层。可选地，铬层、第一钽层、铁镍合金层和第二钽层的厚度之比为100埃米：100埃米：200埃米：50埃米。铁镍合金层中镍和铁的含量比为80:20。
在一实施方式中，磁性层30可通过如下方式制备：
如图4所示，在牺牲层11上形成磁性材料310，磁性材料310覆盖每一第一包覆层20的第一顶面21和第一侧面22。磁性材料310可通过真空电镀或磁控溅射的方法形成。
如图5所示，在磁性材料310上形成保护层320，保护层320在第一包覆层20上的正交投影位于第一包覆层20内。如，保护层320在第一包覆层20上的正交投影可与部分第一包覆层20重合，或者，保护层320在第一包覆层20上的正交投影可与第一包覆层20完全重合。在一实施方式中，可通过匀胶机(图未示)在磁性材料310上形成保护材料，然后利用曝光显影方式蚀刻未与第一包覆层20位置对应的保护材料，留下的保护材料则形成所述保护层320。更具体地，显影所使用的显影液包括异丙醇(IPA)和甲基异丁酮(MIBK)，异丙醇和甲基异丁酮的含量比为3：1。保护层320的材质可以为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，厚度为100纳米至1微米，优选为500纳米。
如图6所示，去除未被保护层320覆盖的磁性材料310，留下的磁性材料310即形成磁性层30。其中，当保护层320在第一包覆层20上的正交投影与部分第一包覆层20重合时(即部分第一包覆层20未被保护层320覆盖)，还可进一步去除未被保护层320覆盖的第一包覆层20。在一实施方式中，可通过干法蚀刻的方式去除未被保护层320覆盖的磁性材料310和第一包覆层20。
如图7和图8所示，去除保护层320。在一实施方式中，至少将保护层320浸入丙酮中，并于50℃超声进行超声清洗，从而去除保护层320。
步骤S4，请参阅图9，在牺牲层11上形成多个第二包覆层40(图9仅示出一个第二包覆层40)，每一第二包覆层40包括顶壁41和周缘42，每一第二包覆层40的顶壁41连接其中一磁性层30的第二顶面31，周缘42连接顶壁41、所述 磁性层30的第二侧面32以及对应的第一包覆层20的第一侧面22。
在一实施方式中，第二包覆层40的材质同样为光刻胶，具体可通过匀胶机(图未示)形成光刻胶，厚度为3微米左右。
进一步地，请参阅图10，在光刻胶上覆盖具有编码图案的第二掩膜(图未示)，并通过光刻法蚀刻光刻胶，然后固化，得到第二包覆层40。其中光刻法用于将第二掩膜的编码图案转移至第二包覆层40的周缘42。此时，每一第一包覆层20和对应的磁性层30和第二包覆层40共同形成一微珠1。
在一实施方式中，第二包覆层40的固化温度为165℃，固化时间为20分钟。
其中，第二包覆层40的形状和尺寸根据微珠1的形状和尺寸进行设定。进行编码前，第二包覆层40沿半导体衬底10的延伸方向的横截面为非圆形。所述非圆形可以是矩形(包含正方形、长方形)、梯形、椭圆形、及其他规则或不规则形等。在一实施方式中，第二包覆层40沿半导体衬底10的延伸方向的横截面为矩形。因此，获得的所述微珠1为非圆形微珠。进行编码前，第二包覆层40的长度和宽度为30微米×25微米。
进一步地，请一并参照图12，微珠1的第二包覆层40的周缘42包括内层区域421和围绕内层区域421设置的边缘区域422。边缘区域422包括角部4221及除角部4221外的边部4222。角部4221为矩形四个角所在区域，边部4222为与角部4221邻接的矩形长边和短边所在区域。至少一边部4222设置有至少一编码位，每一编码位用于刻制所述编码图案420。其中，编码图案420为顶点朝向内层区域421的三角形。当然，在其它实施方式中，编码图案420也可以是顶点远离内层区域421的三角形，或者可以置换成矩形图案、梯形图案等其它形状及其组合。可以理解，通过在不同编码位刻制编码图案420，可使得微珠1获得多种不同的编码。
步骤S6，请参阅图11，将具有牺牲层11和微珠1的半导体衬底10放置于刻蚀液中，刻蚀液对牺牲层11具有刻蚀选择性，使微珠1与半导体衬底10分离。
其中，刻蚀液用于蚀刻牺牲层11，从而使每一第一包覆层20以及对应的第二包覆层40与半导体衬底10分离；同时，刻蚀液并不会刻蚀第一包覆层20、第二包覆层40或半导体衬底10。具体地，牺牲层11在刻蚀液中的刻蚀时间为30分钟，将微珠1取出后，超声清洗10分钟，通过离心收集并置于磁力架上用去离子水清洗。
在一实施方式中，刻蚀液包括硝酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、磷酸和醋酸的混合溶液、氢氧化钠溶液、氯化铵溶液或氨水。可选地，刻蚀液为浓度为5％的硝酸溶液。
在另一实施方式中，牺牲层11也可以省略，此时可以通过其他方式(如机械震荡)使微珠1与半导体衬底10分离。
请参阅图11和图12，本申请还提供一种由上述制备方法制得的微珠1，包括第一包覆层20、磁性层30和第二包覆层40。
其中，第一包覆层20包括第一顶面21和连接第一顶面21的第一侧面22。磁性层30形成于第一包覆层20的第一侧面22上。磁性层30包括远离第一顶面21的第二顶面31以及连接第二顶面31的第二侧面32。
第二包覆层40包括顶壁41和周缘42。顶壁41连接第二顶面31，周缘42连接顶壁41、第二侧面32以及第一侧面22，使第一包覆层20和第二包覆层40将磁性层30包覆于微珠1内部。第二包覆层40的周缘42设有编码图案420。其中，磁性层30用于使微珠1具有磁性，从而便于微珠1与磁力架上的磁铁吸附，从而将待测物与反应溶液分离。
其中，所述微珠1为非圆形微珠，所述非圆形可以是矩形(包含正方形、长方形)、梯形、椭圆形、及其他规则或不规则形等。
在一实施方式中，所述微珠1为矩形微珠。进一步地，微珠1的第二包覆层40的周缘42包括内层区域421和围绕内层区域421设置的边缘区域422。边缘区域422包括角部4221及除角部4221外的边部4222。角部4221为矩形四个角所在区域，边部4222为与角部4221邻接的矩形长边和短边所在区域。至少一边部4222设置有一编码位，每一编码位用于刻制所述编码图案420。
使用时，在微珠1表面通过表面改性连接活性功能基团(如羧基)，并加入活化剂EDC/NHS，然后将待测物(如抗原、抗体、核酸分子等)与微珠1进行交联，通过双抗体夹心法或核酸杂交方法，实现待测物多重测定。
本申请将磁性层30内埋于微珠1内部，磁性层30用于使微珠1具有磁性，从而便于微珠1与磁力架上的磁铁吸附，从而将待测物与反应溶液分离。本申请制备的微珠1为偏离圆形的其它形状，相比圆形微珠，非圆形微珠1的整体表面积与微珠1未编码前的周长比值较小，在同样耗材面积上可以设置更多的编码位，提升了微珠1的利用率。再者，本申请使用光刻法在第二包覆层40上刻制编码图案420，实现待测物多重测定，而且能够避免现有荧光编码技术的不稳定性，并避免使用价格较高的流式荧光检测仪器，降低成本。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本申请进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本申请的技术方案进行修改或等同替换，而不脱离本申请技术方案的精神和范围。

Claims (12)

  1. 一种微珠，其特征在于，包括：
    第一包覆层，包括第一顶面和连接所述第一顶面的第一侧面；
    磁性层，形成于所述第一顶面上，所述磁性层包括远离所述第一顶面的第二顶面以及连接所述第二顶面的第二侧面；以及
    第二包覆层，包括顶壁和周缘，所述顶壁连接所述第二顶面，所述周缘连接所述顶壁、所述第二侧面以及所述第一侧面，使所述第一包覆层和所述第二包覆层将所述磁性层包覆于所述微珠内部。
  2. 如权利要求1所述的微珠，其特征在于，所述周缘设有编码图案。
  3. 如权利要求2所述的微珠，其特征在于，所述周缘包括内层区域和围绕所述内层区域设置的边缘区域，所述边缘区域包括角部及除所述角部外的边部，至少一所述边部设置有至少一编码位，每一所述编码位用于刻制所述编码图案。
  4. 如权利要求1所述的微珠，其特征在于，所述磁性层包括依次叠设于第一包覆层上的铬层、第一钽层、铁镍合金层和第二钽层。
  5. 一种微珠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    提供半导体衬底，并在所述半导体衬底上形成多个相互间隔的第一包覆层，每一所述第一包覆层包括远离所述半导体衬底的第一顶面和连接所述第一顶面的第一侧面；
    在每一所述第一包覆层的所述第一顶面上形成磁性层，所述磁性层包括远离所述第一顶面的第二顶面以及连接所述第二顶面的第二侧面；
    在所述半导体衬底上形成多个第二包覆层，每一所述第二包覆层包括顶壁和周缘，所述顶壁连接所述第二顶面，所述周缘连接所述顶壁、所述第二侧面以及所述第一侧面，每一所述第一包覆层、对应的所述磁性层和对应的所述第二包覆层共同形成一微珠；
    将所述微珠与所述半导体衬底分离。
  6. 如权利要求5所述的微珠的制备方法，其特征在于，形成所述第二包覆层具体包括步骤：
    在所述半导体衬底上形成光刻胶；
    在所述光刻胶上覆盖具有编码图案的掩膜，并通过光刻法蚀刻所述光刻胶，并进行固化以得到所述第二包覆层，所述光刻法用于将所 述掩膜的所述编码图案转移至所述周缘。
  7. 如权利要求6所述的微珠的制备方法，其特征在于，所述周缘包括内层区域和围绕所述内层区域设置的边缘区域，所述边缘区域包括角部及除所述角部外的边部，至少一所述边部设置有至少一编码位，每一所述编码位用于刻制所述编码图案。
  8. 如权利要求5所述的微珠的制备方法，其特征在于，在形成所述第一包覆层之前，所述制备方法还包括：
    在所述半导体衬底上形成牺牲层，所述第一包覆层形成于所述牺牲层上；
    在形成所述第二包覆层之后，所述制备方法还包括：
    将具有所述牺牲层和所述微珠的所述半导体衬底放置于刻蚀液中，所述刻蚀液对所述牺牲层具有刻蚀选择性，从而使所述微珠与所述半导体衬底分离。
  9. 如权利要求8所述的微珠的制备方法，其特征在于，形成所述第一包覆层包括如下步骤：
    在所述牺牲层上形成光刻胶；
    通过曝光显影方式对所述光刻胶进行蚀刻，从而得到所述第一包覆层。
  10. 如权利要求8所述的微珠的制备方法，其特征在于，形成所述磁性层包括：
    在所述牺牲层上形成磁性材料，所述磁性材料覆盖每一所述第一包覆层的所述第一顶面和所述第一侧面；
    在所述磁性材料上形成保护层，所述保护层在所述第一包覆层上的正交投影位于所述第一包覆层内；
    去除未被所述保护层覆盖的所述磁性材料，留下的所述磁性材料形成所述磁性层；
    去除所述保护层。
  11. 如权利要求10所述的微珠的制备方法，其特征在于，所述磁性材料通过真空电镀或磁控溅射的方法形成。
  12. 如权利要求5所述的微珠的制备方法，其特征在于，所述磁性层包括依次叠设于第一包覆层上的铬层、第一钽层、铁镍合金层和第二钽层。
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