JP2012506908A - 宿主防御の合成模倣体とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
c)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
d)式IVの化合物をN−Boc−グアニジン酪酸と反応させて、式V:
e)式Vの化合物を脱保護化して、化合物Aを生成する工程を含んでなる。いくつかの態様において、a)において強塩基は、NaHであり;そしてb)において遷移金属触媒は、Pd/Cであって、アルコールは、エタノールである。
a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}をオキシ塩化リンの存在下に({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)ペンタン酸と反応させて、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を生成する工程;
e)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を脱保護化して、粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を生成する工程;及び
f)粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を、例えば、逆相クロマトグラフィーによって精製する工程を含んでなる。
a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンとさらに反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を塩化チオニルの存在下にN−Cbz酸と反応させる工程;
e)d)の得られる化合物をアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元する工程;
f)e)の得られる化合物をジBocピラゾールと反応させる工程;及び
g)f)の得られる化合物を脱保護化して、化合物Aを生成する工程を含んでなる。
a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
c1)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
c2)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(EDCl)及び無水ピリジンの混合物へ加えて、式IV:
d)式IVの化合物をN−Cbz酸とともに、無水ピリジン、ジメチルアミノプロピルアミン、及び塩化チオニル、POCl3、(EtO)2POCl、又は塩化オキサリルのいずれか1つを含んでなる溶液へ加えて、式Va:
e)式Vaの化合物のCbz基の水素化分解により、式VI:
f)式VIの化合物を保護化して、式VII:
g)式VIIの化合物を脱保護化して、化合物Aの医薬的に許容される塩を生成する工程を含んでなる。
それぞれのAは、独立して、−C=O、−C=S、又は−CH2であり;
それぞれのDは、独立して、O又はSであり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルであり;
それぞれのR3は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、又はハロC1−4アルキルであり;そして、
それぞれのR4は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
1a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
1b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
1c)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
1d)式IVの化合物をN−Boc−グアニジン酪酸と反応させて、式V:
1e)式Vの化合物を脱保護化して、化合物Aを生成する工程を含んでなる。
a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}をオキシ塩化リンの存在下に({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)ペンタン酸と反応させて、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を生成する工程;
e)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を脱保護化して、粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を生成する工程;及び
f)粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を逆相クロマトグラフィーによって精製する工程を含んでなる。
a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンとさらに反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を塩化チオニルの存在下にN−Cbz酸と反応させる工程;
e)d)の得られる化合物をアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元する工程;
f)e)の得られる化合物をジBocピラゾールと反応させる工程;及び
g)f)の得られる化合物を脱保護化して、化合物Aを生成する工程を含んでなる。
a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
c1)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
c2)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(EDCl)及び無水ピリジンの混合物へ加えて、式IV:
d)式IVの化合物をN−Cbz酸とともに、無水ピリジン、ジメチルアミノプロピルアミン、及び塩化チオニル、POCl3、(EtO)2POCl、又は塩化オキサリルのいずれか1つを含んでなる溶液へ加えて、式Va:
e)式Vaの化合物のCbz基の水素化分解により、式VI:
f)式VIの化合物を保護化して、式VII:
g)式VIIの化合物を脱保護化して、化合物Aの医薬的に許容される塩を生成する工程を含んでなる。
工程1:
本試験において検査する微生物(好気性、嫌気性、又は酵母)に特別な規定のCLSI文書に従って、化合物Aを in vitro で評価した。好気性菌についての対照薬として、アンピシリン、セフタジジム、セフロキシム、シプロフロキサシン、リネゾリド、及びバンコマイシンを一緒に試験し;嫌気性菌についての対照薬として、クリンダマイシンとメトロニダゾールを試験し;酵母単離株についての対照薬としてフルコナゾールを試験した。化合物Aのストック溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。アンピシリン、セフタジジム、セフロキシム、シプロフロキサシン、リネゾリド、バンコマイシン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、及びフルコナゾールは、その製造業者のガイドラインにそれぞれ従って調製した。
CLSIガイドラインM7−A7に従って、ブロスマイクロ希釈法によって、最小阻止濃度(MIC)をμg/mlで定量した。すべての好気性菌について、ミュラー・ヒントンブロス培地を使用して検査したが、但し、連鎖球菌種は例外であり、2〜5%の溶血ウマ血液を補充したカチオン調整ミュラー・ヒントンブロスを使用して検査した。結果を表1A及び表1Bに示す。
選択された単離株に対する化合物Aの感受性プロフィールの評価を、CLSI文書M7−A7に従って、ミュラー・ヒントンブロス培地を使用するブロスマイクロ希釈法によって in vitro で行った。CLSI文書Ml00−Sl7により指示されるように、適用可能な場合は、CLSI判定限界点(interpretive breakpoints)を適用した。結果を表2に示す。
化合物Aの細胞傷害性について、形質転換したヒト肝細胞系(HepG2,HB−8065)と胚性マウス細胞系(NIH/3T3細胞、CRL−1658)を使用する比色アッセイにおいて評価した。このアッセイは、生きた細胞による、新規テトラゾリウム化合物の可溶性ホルマザン生成物への生体内還元を測定する。使用の24時間前に、HepG2細胞を10%胎仔ウシ血清(FBS)入りのMEM培地に2x104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播いた。使用の24時間前に、NIH/3T3細胞を10%ウシ胎仔血清(BCS)入りのDMEM培地に2x104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播いた。細胞単層を無血清培地で濯いで、無血清培地において化合物Aとともに1時間インキュベートした。インキュベーション後、この培地を血清補充培地と交換して、Cell Titer 96 Aqueous Non-Proliferation アッセイキット(プロメガ、ウィスコンシン州マジソン)を使用して、生細胞を測定した。4変数対数式:Y=最小値+(最大値−最小値)/(l+10^((LogEC50−X)*傾き))を使用して、EC50値を決定した。
標準プロトコールにおいて、初期接種量を3対数単位低下させるのに要する時間を測定することによって、大腸菌ATCC25922、大腸菌(実験株)D31、及び黄色ブドウ球菌ATCC27660に対する化合物Aの時間−殺傷試験について判定した。3mLのカチオン調整ミュラー・ヒントン培地に20μLの凍結細菌ストックを接種して、シェーカープラットフォーム(250rpm)上に37℃で一晩インキュベートした。この懸濁液をほぼ5x105cfu/mLへ希釈して、2x、5x、10x、及び20xMIC(MIC=1μg/mL)で処置した。化合物Aストック溶液は、DMSO中10mg/mLで調製した。数時点で採取して、18時間のインキュベーション後に生菌をMH寒天プレート上で計数した。黄色ブドウ球菌ATCC27660に対する化合物Aの2xMIC濃度での時間−殺傷動態を検証する試験は、初期接種量の3対数(log10)単位の低下が5時間のうちに生じることを示す。1xMIC濃度では、72時間にわたり培養物において再増殖が観察されない。図1A及び図1Bを参照のこと。
黄色ブドウ球菌ATCC29213又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA ATCC33591)の凍結細菌ストック(20μL)を3mLのカチオン調整ミュラー・ヒントン培地へ接種して、シェーカープラットフォーム(250rpm)上に37℃で一晩インキュベートした。この懸濁液をほぼ5x105cfu/mLへ希釈して、ポリプロピレン(Costar)96ウェル丸底プレート(90μL容量)へ接種した。化合物Aとノルフロキサシン(シグマアルドリッチ、ミズーリ州セントルイス;カタログ番号:N9890)の化合物ストック溶液をDMSOで調製して、0.01%酢酸、0.2%ウシ血清アルブミンでの化合物の連続2倍希釈液をポリプロピレンプレートのウェル中に10μL/ウェルで直接作製した。化合物Aの最終濃度は、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.19、0.098、0.049、及び0.024μg/mLであった。ノルフロキサシンの最終濃度範囲は、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.19、0.098、及び0.049μg/mLであった。本アッセイにおいて、DMSO濃度は、1%を超えなかった。すべての試料を同一3検体で実施した。37℃で24時間のインキュベーションに続いて、CLSIにより≧2mmボタン又は一定の濁度として規定される「許容可能な増殖」の存在を観測することによって、細胞増殖を評価した。MICウェルは、許容可能な増殖が観測されない最低の濃度として定義した。連続継代では、0.5xMICでの3つの同一検体のうち2つより50μLアリコートを取って、900μLの新鮮なカチオン調整ミュラー・ヒントン培地へ合わせた。OD600を測定して、この細胞懸濁液をポリプロピレン96ウェル丸底プレート(90μL容量)へほぼ5x105cfu/mLで接種した。このウェルにはすでに10μLの化合物ストック溶液を加えていて、各化合物について上記に記載の濃度範囲を達成した。すべての試料を同一3検体で実施した。このプレートを37℃で24時間インキュベートした。この方法を全部で17継代繰り返して、それぞれの継代でMIC値を記録した。
ヒト(ジェンダー混合)、ラット(品種及びジェンダー混合)、及びイヌ(品種及びジェンダー混合)よりプールした血漿試料を化合物A(5μM)とともに37℃で0及び60分間インキュベートした(同一2検体試料)。氷冷した沈殿溶媒(アセトニトリル:氷酢酸、9:1 v/v)の添加によって、インキュベーションを終了した。上清を同量の0.1%ギ酸で希釈して、HPLC−MS/MSによって分析した。血漿安定性は、0分での元の化合物に対する60分での元の化合物の%として報告する。結果を表4に示す。
雌の6〜7週齢CD−1マウスを、黄色ブドウ球菌(ATCC13709)でのi.m.(筋肉内)接種の4及び1日前に、シクロホスファミド(150mg/kg,i.p.)で好中球減少性にした。黄色ブドウ球菌接種物は、18〜20時間のトリプチックソイ寒天(TSA)培養物からのコロニーをPBSへ移すことによって調製した。分光光度計を利用して密度をほぼ106cfu/mLへ調整して、接種物の濃度を希釈プレートカウント法によって定量した。それぞれの後大腿部に0.1mLの接種物を注射することによって、マウスに接種した。表5に示すように、接種後1及び5、1及び9、又は1及び13時間で、1又は2mg/kg/用量のi.v.ボーラス用量によって、別々のマウスの群(4匹の雌/群)へ化合物Aを投与した。別の対照群の4匹のマウスは、抗生物質処置なしの接種物を受けた。化合物Aは、50%/50%(v/v)の無菌USP精製水/PBSに溶かした。接種後25時間で大腿を採取した。大腿筋と骨組織をホモジェナイズし、連続希釈液のアリコートをTSA上に蒔いて、37℃で20時間インキュベートして、コロニー数を得て、cfu/大腿を計算した。このパラメータを表5に示す。
それぞれの実験で、雌の8〜9週齢の大腿静脈カニューレ処置Crl:CD(SD)ラットを、黄色ブドウ球菌(ATCC13507)でのi.m.接種の4及び1日前に、シクロホスファミド(150mg/kg,i.p.)で好中球減少性にした。一晩の培養物より入手したコロニーより黄色ブドウ球菌の懸濁液を調製し、PBSに入れて、分光光度計を利用してほぼ107cfu/mLへ調整した。それぞれのラットに、右後脚の大腿筋へ0.2mLの接種物を注射した。接種後25時間で大腿を採取して、処理して、cfu/大腿を定量した。化合物Aは、接種後の異なる時間間隔で、大腿静脈カニューレを介した、尾静脈へのi.v.ボーラス注射により、又は1時間のi.v.注入により、又は4時間のi.v.注入により投与した。各実験において別の接種対照群を含めて、第一及び第二の実験では、バンコマイシン群を比較薬剤として含めた。対照と比較薬剤が含まれる各群は、4匹のラットより構成された。
8週齢の雌CD−1マウスの別々の群(8マウス/群)へ黄色ブドウ球菌(ATCC13709,5%ムチン中5x107cfu/mL,0.5mL/マウス)のi.p.注射後1及び7時間で、無菌の生理食塩水、バンコマイシン、又は化合物Aを投与した。化合物Aは、50%/50%(v/v)の無菌USP精製水/TBSに溶かした。黄色ブドウ球菌の懸濁液は、TSAプレートから無菌PBSへ移したコロニーより調製した。ストック懸濁液のアリコートを5%ムチンへ加えて、約5x107cfu/mLの最終濃度とした。試験の設計及び用量を表6に示す。このマウスについて、接種後6日間、死亡率を観測した。
マウス及びラットでの増量/減量試験において最大耐用量(MTD)の決定を行った。マウス及びラットの尾静脈でのi.v.ボーラス注射、又はラットの大腿静脈でのカテーテルを介したi.v.注入のいずれかで化合物Aを投与した。各用量で2〜3匹の動物に化合物を投与して、臨床徴候を4〜7日の期間にわたり記録した。試験の最後には、肉眼剖検を実施した。結果を表7に示す。
Crl:CD(SD)ラットに化合物Aを指定の投与量でi.v.ボーラス注射によって投与した。28時間にわたり9つの時点で採取した血液試料(n=3)より血漿を調製した。化合物レベルをHPLC−MS/MSによって定量した。すべての動物に2つの頚静脈カニューレ(JVC)を取り付けて、それぞれ1つを用量投与用と血液採取用とした。それぞれの投与経路でN=3として投薬した。動物には、市販の齧歯動物食と水を自由に供給した。それぞれのラットは、投薬日の時間0で、適正な投与経路より投薬されるボーラスを受けた。血液サンプリング時間を表8に示す。
化合物Aの様々な賦形剤中での飽和溶解度を25℃で検討して、結果(遊離塩基としての化合物Aの飽和溶解度)を表10に報告する。
Claims (51)
- 式I:
それぞれのAは、独立して、−C=O、−C=S、又は−CH2であり;
それぞれのDは、独立して、O又はSであり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルであり;
それぞれのR3は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、又はハロC1−4アルキルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - それぞれのAが−C=Oである、請求項1の化合物又は塩。
- それぞれのDがOである、請求項1又は請求項2の化合物又は塩。
- それぞれのR1が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR1が、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR1が、独立して、水素、メチル、又はメトキシである、請求項1〜3のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR1が水素である、請求項1〜3のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR2が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR2が、独立して、水素、メチル、メトキシ、又はハロである、請求項1〜7のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR2が水素である、請求項1〜7のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR3が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR3が、独立して、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR3が、独立して、ハロ又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR3が、独立して、ハロC1−3アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR3がトリフルオロメチルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR4が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜15のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR4が、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロC1−3アルキルである、請求項1〜15のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR4が、独立して、水素、メチル、メトキシ、又はハロである、請求項1〜15のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのR4が水素である、請求項1〜15のいずれか1項の化合物又は塩。
- それぞれのAが、独立して、−C=O又は−C=Sであり;
それぞれのDは、独立して、O又はSであり;
それぞれのR1は、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、ハロメチル、又はハロエチルであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルであり;
それぞれのR3は、独立して、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、ハロメチル、又はハロエチルである、請求項1の化合物又は塩。 - それぞれのAが、独立して、−C=O又は−C=Sであり;
それぞれのDは、独立して、O又はSであり;
それぞれのR1は、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロ、又はハロメチルであり;
それぞれのR3は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、ハロメチル、又はハロエチルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、ハロメチル、又はハロエチルである、請求項1の化合物又は塩。 - それぞれのAが−C=Oであり;
それぞれのDは、Oであり;
それぞれのR1は、独立して、水素、ハロ、又はハロメチルであり;
それぞれのR2は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR3は、独立して、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルである、請求項1の化合物又は塩。 - それぞれのAが−C=Oであり;
それぞれのDは、Oであり;
それぞれのR1は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR2は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR3は、独立して、メチル、ハロ、又はハロメチルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、メチル、ハロ、又はハロメチルである、請求項1の化合物又は塩。 - それぞれのAが−C=Oであり;
それぞれのDは、Oであり;
それぞれのR1は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR2は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR3は、独立して、ハロ又はハロメチルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素又はハロである、請求項1の化合物又は塩。 - それぞれのAが−C=Oであり;
それぞれのDは、Oであり;
それぞれのR1は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR2は、独立して、水素又はハロであり;
それぞれのR3は、独立して、メチル、ハロ、又はハロメチルであり;そして
それぞれのR4は、独立して、水素、メチル、ハロ、又はハロメチルである、請求項1の化合物又は塩。 - 化合物:
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、精製水、プロピレングリコール、PEG400、グリセリン、DMA、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸/クエン酸ナトリウム(pH3)、クエン酸/クエン酸ナトリウム(pH5)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンHCl(pH7.0)、0.9%生理食塩水、及び1.2%生理食塩水、又はこれらのあらゆる組合せより選択される賦形剤を含む、前記製剤。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、プロピレングリコール、精製水、及びグリセリンより選択される賦形剤を含む、前記製剤。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、生理食塩水中20%(w/v)プロピレングリコール、生理食塩水中30%(w/v)プロピレングリコール、生理食塩水中40%(w/v)プロピレングリコール、生理食塩水中50%(w/v)プロピレングリコール、精製水中15%(w/v)プロピレングリコール、精製水中30%(w/v)プロピレングリコール、精製水中50%(w/v)プロピレングリコール、精製水中30%(w/v)プロピレングリコール及び5%(w/v)エタノール、精製水中15%(w/v)グリセリン、精製水中30%(w/v)グリセリン、精製水中50%(w/v)グリセリン、精製水中20%(w/v)クレプトース(Kleptose)、精製水中40%(w/v)クレプトース、及び精製水中25%(w/v)カプチゾール(Captisol)より選択される賦形剤を含む、前記製剤。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、精製水中50%(w/v)プロピレングリコール、精製水中15%(w/v)グリセリン、精製水中20%(w/v)クレプトース、精製水中40%(w/v)クレプトース、及び精製水中25%(w/v)カプチゾールより選択される賦形剤を含む、前記製剤。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、精製水中20%(w/v)クレプトース、精製水中20%(w/v)プロピレングリコール、及び精製水中15%(w/v)グリセリンより選択される賦形剤を含む、前記製剤。
-
- 該化合物が50mg/mLで存在する、請求項33の製剤。
- a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
c)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
d)式IVの化合物をN−Boc−グアニジン酪酸と反応させて、式V:
e)式Vの化合物を脱保護化して、請求項26の化合物を生成する工程を含んでなる、請求項26の化合物を製造する方法。 - 工程a)において強塩基がNaHであり;そして
工程b)において遷移金属触媒がPd/Cであって、アルコールがエタノールである、請求項35の方法。 - a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}をオキシ塩化リンの存在下に({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)ペンタン酸と反応させて、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を生成する工程;
e)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}を脱保護化して、粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を生成する工程;及び
f)粗製のピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−(5−グアニジノ−ペンタノイルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド}四塩酸塩を逆相クロマトグラフィーによって精製する工程を含んでなる、請求項26の化合物を製造する方法。 - a)(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を2−クロロ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼンとさらに反応させて、(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
b)(R)−3−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成する工程;
c)(R)−3−(2,6−ジアミノ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1−[(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−4,6−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を生成する工程;
d)ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス−{[3−アミノ−2−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]アミド}を塩化チオニルの存在下にN−Cbz酸と反応させる工程;
e)d)の得られる化合物をアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元する工程;
f)e)の得られる化合物をジBocピラゾールと反応させる工程;
g)f)の得られる化合物を脱保護化して、請求項26の化合物を生成する工程を含んでなる、請求項26の化合物を製造する方法。 - a)(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程;さらに、該混合物を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジニトロベンゼンと反応させて、式II:
b)式IIの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式III:
c1)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式IV:
c2)式IIIの化合物とピリミジン−4,6−ジカルボン酸を1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(EDCl)及び無水ピリジンの混合物へ加えて、式IV:
d)式IVの化合物をN−Cbz酸とともに、無水ピリジン、ジメチルアミノプロピルアミン、及び塩化チオニル、POCl3、(EtO)2POCl、又は塩化オキサリルのいずれか1つを含んでなる溶液へ加えて、式Va:
e)式Vaの化合物のCbz基の水素化分解により、式VI:
f)式VIの化合物を保護化して、式VII:
g)式VIIの化合物を脱保護化して、請求項26の化合物の医薬的に許容される塩を生成する工程を含んでなる、請求項26の化合物の医薬的に許容される塩を製造する方法。 - 請求項1〜26のいずれか1項の化合物と微生物を接触させることを含んでなる、該微生物の増殖を阻害する方法。
- 微生物感染症を有する哺乳動物を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物へ請求項1〜26のいずれか1項の化合物の抗微生物有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
- 微生物又は微生物感染症が、グラム陰性好気性菌、グラム陽性好気性菌、グラム陰性嫌気性菌、グラム陽性嫌気性菌、又は酵母である、請求項40又は請求項41の方法。
- グラム陰性好気性菌が、大腸菌(Escherichia coli)、シトロバクター・フレウンディー(Citrobacter freundii)、シトロバクター・デヴェルス(Citrobacter diverus)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koseri)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・フェカーリス(Enterobacter faecalis)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、クレビシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、プロテウス・ブルガーリス(Proteus vulgaris)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、セラチア・マルケセンス(Serratia marcescens)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルオフィイ(Acinetobacter lwoffii)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ステノトロホモナス・マルトフィラ(Stenotrophomonas maltophilia)、又は緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)である、請求項42の方法。
- グラム陽性好気性菌が、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎球菌(Staphylococcus pneumoniae)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・コルミイ(Staphylococcus colmii)、スタフィロコッカス・シウリ(Staphylococcus sciuri)、スタフィロコッカス・ワーネリ(Staphylococcus warneri)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アンギノズス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・ミチス(Streptococcus mitis)、又はストレプトコッカス・オラーリス(Streptococcus oralis)である、請求項42の方法。
- グラム陰性嫌気性菌がバクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)である、請求項42の方法。
- グラム陽性嫌気性菌が、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)又はクロストリジウム・ペルフリンゲンス(Clostridium perfringens)である、請求項42の方法。
- 酵母が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)又はカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である、請求項42の方法。
- 微生物感染症を治療するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 微生物感染症の治療用医薬品の製造における使用のための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物の、微生物の増殖の阻害における使用。
- 請求項1〜26のいずれか1項の化合物の、哺乳動物の微生物感染症の治療における使用。
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TWI478915B (zh) * | 2008-10-27 | 2015-04-01 | Cellceutix Corp | 宿主防禦之合成模擬物及其用途 |
DK2709619T3 (en) * | 2011-05-16 | 2018-01-15 | Cellceutix Corp | RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF MUCOSITIS |
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JP6047203B2 (ja) * | 2015-02-20 | 2016-12-21 | セルセウティックス コーポレイション | 消化管の炎症性疾患の予防および/または治療のための宿主防御タンパク質(hdp)模倣薬 |
CN107574581B (zh) * | 2017-08-03 | 2019-09-10 | 天津大学 | 一种抗菌性聚(ε-己内酯)/模拟抗菌肽电纺纤维膜及其制备方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2021248008A1 (en) * | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Innovation Pharmaceuticals Inc. | Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005514368A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-05-19 | スージェン・インコーポレーテッド | インドリノン誘導体を含む医薬製剤 |
JP2006521355A (ja) * | 2003-03-17 | 2006-09-21 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア・センター・フオー・テクノロジー・トランスフアー | 表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびにそれらの使用 |
JP2007534693A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-29 | サイデックス・インコーポレイテッド | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 |
JP2008521812A (ja) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | メドポイント ヘルスケア インコーポレイテッド | アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法 |
JP2008524318A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 安定なアジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤 |
WO2008083256A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Polymedix, Inc. | Ophthalmic and otic compositions of facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3496179A (en) * | 1967-10-11 | 1970-02-17 | Pfizer & Co C | 2-amino-3,4-dihydroquinazolines |
CA2128612C (en) * | 1992-01-23 | 1999-06-15 | Mamoru Tomita | Antimicrobial agents and method for treating products therewith |
JP2003523927A (ja) * | 1998-08-20 | 2003-08-12 | ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | ジカチオンジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン化合物並びにその使用法 |
US6482799B1 (en) * | 1999-05-25 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial |
JP2001261674A (ja) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
FR2813080B1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-11-29 | Stago Diagnostica | Peptides anti-heparine |
DE60135478D1 (de) * | 2000-11-08 | 2008-10-02 | Fxs Ventures Llc | Verbesserte ophthalmologische und kontaktlinsenlösungen mit vitamin-b-formen |
ATE510547T1 (de) * | 2001-03-08 | 2011-06-15 | Univ Pennsylvania | Faciale amphiphile polymere als infektionsbekämpfende mittel |
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US20050065091A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Gholam Peyman | Stabilized ocular solutions |
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JP2008137978A (ja) * | 2006-12-05 | 2008-06-19 | Canon Inc | カルバゾール誘導体及びこれを用いた有機発光素子 |
US20100297257A1 (en) | 2007-11-09 | 2010-11-25 | National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs) | Anticoagulant antagonist and hemophillia procoagulant |
WO2010014573A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Polymedix, Inc. | Anti-malarial compounds |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
JP2005514368A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-05-19 | スージェン・インコーポレーテッド | インドリノン誘導体を含む医薬製剤 |
JP2006521355A (ja) * | 2003-03-17 | 2006-09-21 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア・センター・フオー・テクノロジー・トランスフアー | 表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびにそれらの使用 |
JP2007534693A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-29 | サイデックス・インコーポレイテッド | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 |
JP2008521812A (ja) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | メドポイント ヘルスケア インコーポレイテッド | アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法 |
JP2008524318A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 安定なアジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤 |
WO2008083256A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Polymedix, Inc. | Ophthalmic and otic compositions of facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
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---|
PNAS, vol. 99(8), JPN6015002762, 2002, pages 5110 - 5114, ISSN: 0002994093 * |
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