KR102354697B1 - 항박테리아 화합물로서의 헤테로고리 유도체 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서의 이들의 용도가 개시된다.

Description

항박테리아 화합물로서의 헤테로고리 유도체

관련된 특허 출원

본 발명은 2017년 3월 2일 출원된 인도 가출원 제201721007393호의 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 가출원의 개시 내용은 본원에서 완전히 다시 작성된 것처럼 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 플루오르 함유 화합물, 이의 제조 및 이의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서의 용도에 관한 것이다.

알려진 항박테리아제에 대한 박테리아 내성의 출현은 박테리아 감염의 치료에 있어서 주요 도전과제가 되고 있다. 박테리아 감염, 특히 내성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염을 치료하는 한 방법은, 박테리아 내성을 극복할 수 있는 새로운 항박테리아제를 개발하는 것이다. 문헌 [Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154)]은 새로운 항생제를 개발하기 위한 접근법을 재검토하였다. 그러나, 새로운 항박테리아제를 개발하는 것은 어려운 과제이다. 예를 들어, 문헌 [Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19)]은 항박테리아제의 발견에 대한 도전을 재검토하였다. 몇 가지 항박테리아제가 선행 기술 분야에서 기술되었다. 그러나, 하나 이상의 공지된 항박테리아제에 대해 내성을 획득한 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 강력한 항박테리아제에 대한 필요가 남아있다. 본 발명자들은 놀랍게도 항박테리아 특성을 갖는 특정 플루오르 함유 화합물을 발견하였다.

따라서, 플루오르 함유 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 피험자에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.

한 일반적 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

다른 일반적 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 일반적 측면에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 일반적 측면에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 일반적 측면에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적 측면에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적 측면에서, 피험자에서 항박테리아제의 항박테리아 효과를 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 공동투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 아래 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 청구범위를 포함하는 다음의 설명으로부터 분명해질 것이다.

이제 예시적인 실시양태를 참조할 것이며, 이를 기술하기 위해 본원에 특정 언어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없음이 이해되어야 한다. 본 개시를 소유하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 생각할 수 있는 본원에 예시된 본 발명의 특징의 변경 및 추가 변형, 및 본원에 예시된 바와 같은 본 발명의 원리의 추가 적용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되어야 한다. 이 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "한", "하나의", 및 "1개의"는 그 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시자를 포함한다는 것을 염두해야 한다. 본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원, 및 문헌을 포함하는 모든 참고문헌은 그 전체가 참조에 의해 본원에 명백히 포함된다.

본 발명자들은 놀랍게도 항박테리아 특성을 갖는 특정 플루오르 함유 화합물을 발견하였다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 의미하고 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심("*" 표시된 것을 포함함)을 함유하고, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 달리 명시되지 않는다면, 라세미(racemic) 혼합물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 모든 기하 및 위치 이성질체(시스 및 트랜스 형태를 포함함) 뿐만 아니라 이들의 혼합물 또한 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 일반적으로, 화합물에 대한 언급은 이의 입체이성질체 및 다양한 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직하지 않은 것이 아닌 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 의미한다. 일반적으로, "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하는 데 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미하고 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함된 문헌 [S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))]은 다양한 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 염기(예를 들어 질소 원자) 뿐만 아니라 산성 모이어티(예를 들어 SO₃H기)를 함유한다. 따라서, 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 화합물이 산성 염(무기 및/또는 유기 산으로 형성됨) 뿐만 아니라 염기성 염(무기 및/또는 유기 염기로 형성됨)을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 염은 당해 기술분야에 기술된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 적당량의 산으로 처리함으로써 염기성 모이어티를 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 적합한 산의 통상적, 비제한적 예는 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 대안으로, 적합한 염기로 처리함으로써 산성 모이어티를 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기의 통상적 비제한적 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등을 포함한다. 염으로 전환될 수 있는 작용기를 하나보다 많이 함유하는 화합물의 경우, 이러한 작용기 각각은 독립적으로 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 2개의 염기성 질소 원자를 함유하는 화합물의 경우, 염기성 질소 중 하나는 하나의 산과 함께 염을 형성할 수 있는 반면 다른 염기성 질소 원자는 다른 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 산성 뿐만 아니라 염기성 모이어티 둘 다를 함유하며, 따라서 분자내 염 또는 상응하는 양쪽성이온을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산 부가 염, 염기 부가 염, 양쪽성이온 등을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되고, 일반적으로 약학적으로 허용되는 염으로서 언급된다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 피험자 내 또는 피험자에서의 박테리아의 존재를 의미하고 포함하며, 이의 성장이 억제되면 피험자에게 이익을 줄 수 있다. 이와 같이, 박테리아의 존재를 의미하는 것 외에도 용어 "감염"은 또한 바람직하지 않은 정상균무리(normal flora)를 의미한다. 용어 "감염"은 박테리아에 의해 야기되는 감염을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학적 조성물, 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 의약을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방 치료"는 아직 감염되지 않았지만, 감염되기 쉬운, 또는 그렇지 않으면 감염 위험에 있는 피험자를 치료하는 것(박테리아 감염을 예방하는 것)을 의미한다. 용어 "치료"는 이미 감염을 앓고 있는 피험자에게 치료를 시행하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 또한 (i) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위해, 또는 (ii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위해, 또는 (iii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 또는 (iv) 박테리아 감염의 임상적 징후를 억제하기 위해, 또는 (v) 박테리아 감염의 유해 증상의 징후를 억제하기 위해, 추가 약학적 활성 또는 불활성 성분과 함께 또는 추가 약학적 활성 또는 불활성 성분 없이, 본원에 논의된 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 투여하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 치료 효과를 갖는 또는 피험자에서 치료 효과를 생성하는데 요구되는 양을 의미한다. 예를 들어, 항박테리아제 또는 약학적 조성물의 치료적 또는 약학적 유효량은 임상 시험 결과, 모델 동물 감염 연구, 및/또는 시험관 연구(예를 들어 한천 또는 브로스(broth) 배지에서)에 의해 판단될 수 있는 바와 같이, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 요구되는 항박테리아제 또는 약학적 조성물의 양이다. 약학적 유효량은 관련되는 미생물(예를 들어 박테리아), 피험자의 특성(예를 들어 신장, 체중, 성별, 나이 및 병력), 감염의 중증도 및 사용된 항박테리아제의 특정 유형을 포함하는, 하지만 이에 제한되지 않는 몇 가지 요인에 의존한다. 예방 치료에 대하여, 치료적 또는 예방적 유효량은 미생물(예를 들어 박테리아) 감염을 예방하는 데 효과적일 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약학적 조성물은 원하는 치료 효과 또는 결과를 제공하는 데 효과적인 양으로 사용된다.

용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은 예를 들어 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 약학적 활성 성분을 감염 부위에 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 포함하는, 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 피험자에게 전달하는 것을 포함한다. 투여 방법은 약학적 조성물의 구성요소 또는 약학적 활성 또는 불활성 성분의 특성, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련되는 미생물, 감염의 중증도, 피험자의 나이 및 신체 상태 등과 같은 다양한 요소에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 약학적 활성 성분을 피험자에게 투여하는 방법의 일부 비제한적 예는 경구, 정맥, 국소, 호흡기 내, 복강 내, 근육 내, 비경구, 설하, 경피, 비강 내, 에어로졸, 안구 내, 기관 내, 직장 내, 질, 유전자 총, 피부 패치, 점안액, 이어 드롭(ear drop) 또는 구강청결제 투여를 포함한다. 하나보다 많은 성분(활성 또는 불활성)을 포함하는 약학적 조성물의 경우, 이러한 조성물을 투여하는 방법 중 하나는 성분들을 혼합하고(예를 들어 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같은 적합한 단위 제형의 형태로), 그 후 상기 제형을 투여하는 것이다. 대안으로, 상기 성분은 또한 이러한 성분이 유익한 치료 수준에 도달하여 전체적으로 조성물이 상승 및/또는 원하는 효과를 제공하는 한 개별적으로(동시에 또는 하나씩 차례로) 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "성장"은 하나 이상의 미생물의 성장을 의미하고 미생물(예를 들어 박테리아)의 번식 또는 개체수 확장을 포함한다. 용어 "성장"은 또한 미생물을 살아있는 상태로 유지하는 과정을 포함하는, 미생물(예를 들어 박테리아)의 진행중인 신진대사 과정의 유지를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "효과"는 피험자에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 치료 또는 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분의 능력을 의미한다. 예를 들어, 용어 조성물 또는 항박테리아제의 "항박테리아 효과"는 피험자에서 미생물(예를 들어 박테리아) 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 또는 항박테리아제의 능력을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "상승효과적인" 또는 "상승효과"는 2개 이상의 작용제의 병용 효과가 이들의 개별적 효과보다 더 큰 2개 이상의 작용제의 상호작용을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "항박테리아제"는 (i) 박테리아의 성장을 억제, 감소 또는 예방하거나, (ii) 박테리아가 피험자에서 감염을 만들어내는 능력을 억제 또는 감소시키거나, 또는 (iii) 박테리아가 환경에서 증식하거나 또는 감염성을 유지하는 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물 또는 물질의 조합 또는 화합물의 조합을 의미한다. 용어 "항박테리아제"는 또한 박테리아의 감염력 또는 발병력을 감소시킬 수 있는 화합물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "베타-락탐 항박테리아제"는 항박테리아 특성을 갖고, 분자 구조에 베타-락탐 핵을 함유하는 화합물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "베타-락타마아제"는 베타-락탐 고리를 분해하는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 의미한다. 용어 "베타-락타마아제"는 박테리아에 의해 생성되고, 베타-락탐 화합물의 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "베타-락타마아제 억제제"는 하나 이상의 베타-락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 의미한다.

용어 "약학적 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는, 예를 들어 화합물의 용해도를 증가시키는 것을 포함하여 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 사용되는 화합물 또는 물질을 의미한다. 고체 담체의 통상적, 비제한적 예는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로오스, 및 카올린 등을 포함한다. 액체 담체의 통상적, 비제한적 예는 멸균수, 염수, 완충제, 비이온성 계면활성제, 및 오일, 땅콩기름 또는 참기름과 같은 식용 오일 등을 포함한다. 또한, 당업계에 흔히 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)]에 이러한 및 다른 화합물들이 기술된다. 예를 들어, 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (1990)], [Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.]에 다양한 성분을 약학적 조성물에 포함시키는 것에 대한 고려 사항이 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "피험자"는 포유류를 포함한, 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 용어 "피험자"는 인간, 동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함한다. "피험자"의 통상적, 비제한적 예는 인간, 고양이, 개, 말, 쉽(sheep), 소, 돼지, 램(lamb), 래트, 마우스 및 기니피그를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용되는 유도체"는, 피험자에게 투여시 모 화합물(parent compound)을 (직접적으로 또는 간접적으로)제공할 수 있는, 본원에 기술된 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매 화합물, 착물, 거울상 이성질체 또는 부가물을 의미하고 포함한다. 예를 들어, 용어 "항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체"는, 피험자에게 투여시 (직접적으로 또는 간접적으로)항박테리아 화합물을 제공할 수 있는 항박테리아제의 모든 유도체(예컨대 염, 전구약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매 화합물, 착물, 거울상 이성질체 또는 부가물)를 포함한다.

한 일반적 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물의 통상적, 비제한적 예는 다음을 포함한다:

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염, 및

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 주어진 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다. 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여 각각의 입체이성질체를 제조할 수 있다. 당업계의 숙련가는 원하는 및 관련된 화합물을 제공하기 위해 기술된 방법이 추가로 변화되고/되거나 최적화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

통상적으로, 적합한 플루오르화제의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물로 전환된다. 적합한 플루오르화제의 통상적, 비제한적 예는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST 시약)를 포함한다. 그 후 적합한 환원제의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (IV)의 화합물로 전환된다. 적합한 환원제의 통상적, 비제한적 예는 리튬 보로하이드라이드를 포함한다. 적합한 시약을 사용하여 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물로 전환된다. 적합한 시약의 존재 하에 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (VI)의 화합물로 전환된다. 그 후 화학식 (VI)의 화합물을 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복실산의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다. 그 후 적합한 탈벤질화제의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물이 화학식 (IX)의 화합물로 전환된다. 적합한 탈벤질화제의 통상적, 비제한적 예는 탄소상 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 수소 가스를 포함한다. 적합한 술폰화제의 존재 하에 화학식 (IX)의 화합물이 화학식 (X)의 화합물로 전환된다. 적합한 술폰화제의 통상적, 비제한적 예는 설퍼 트리옥사이드 디메틸포름아미드 착물을 포함한다. 술폰화 반응 후 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 (X)의 화합물을 얻는다. 적합한 탈보호화제(de-protecting agent)의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 적합한 탈보호화제의 통상적, 비제한적 예는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 이러한 기능적 변형을 일으킬 수 있는 다양한 다른 시약들 또한 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, (a) (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, (a) (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세프록심 중 하나 이상, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 다른 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 다른 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 항박테리아제의 항박테리아 효과를 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 공동투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.

일부 실시양태에서, 박테리아 감염의 치료 또는 예방에서의 (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물의 용도가 제공된다.

일부 실시양태에서, (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물이 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용된다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (a) (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 제공한다.

일부 실시양태에서, 피험자에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 (a) (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세푸록심 중 하나 이상, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물 또는 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 조합하여 사용한다. 다양한 항박테리아제가 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 항박테리아제는 보통 이들의 구조 또는 작용 양식에 따라 분류된다.

항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 항박테리아제의 군에 속하는 것들, 예컨대 안사마이신, 카바세펨, 카바페남, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 세펨, 린코사마이드, 리포펩타이드, 마크로라이드, 케토라이드, 모노박탐, 니트로퓨란, 옥사세펨, 옥사페남, 옥사졸리디논, 페남, 페넴, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항박테리아제는 베타-락탐 항박테리아제이다.

베타-락탐 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 카바세펨, 카바페남, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 세펨, 모노박탐, 옥사세펨, 옥사페남, 페남, 페넴, 페니실린 등으로 일반적으로 알려진 것들을 포함한다.

항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 세파세트릴, 세파클러, 세파드록실, 세파렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프클리딘, 세프달록심, 세프디니어, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세플루프레남, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포셀리스, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포베신, 세폭시틴, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오퍼, 세프티올렌, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프톨로잔, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세팔로리딘, 세프라딘, CXA-101, 플로목세프, 라타목세프, 로라카베프, 목사락탐 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항박테리아제는 세파클러, 세파드록실, 세파렉신, 세프디니어, 세픽심, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프티부텐, 세푸록심, 로라카베프로부터 선택된 적어도 하나 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체이다.

아미노글리코사이드 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 아베카신, 스트렙토마이신, 아프라마이신 등을 포함한다.

안사마이신 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 젤다나마이신, 허비마이신 등을 포함한다.

카바페넴 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 테비페넴, 레나페넴, 토모페넴 등을 포함한다.

린코사마이드 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 클린다마이신, 린코마이신 등을 포함한다.

마크로라이드 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 솔리트로마이신 등을 포함한다.

모노박탐 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 아즈트레오남 등을 포함한다.

니트로퓨란 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 푸라졸리돈, 니트로퓨란토인 등을 포함한다.

페니실린 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 g, 페니실린 v, 피페라실린, 테모실린, 티카실린 등을 포함한다.

폴리펩타이드 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등을 포함한다.

퀴놀론 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 레보나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 플레록사신, 페플록사신, 시타플록사신 등을 포함한다.

술폰아미드 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 마페나이드, 술폰아미도크리소이딘, 술프아세트아미드, 술프아디아진, 술프아메티졸, 술프아메톡사졸, 술프아살라진, 술피속사졸, 트리메토프림 등을 포함한다.

테트라사이클린 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 타이제사이클린 등을 포함한다.

옥사졸리디논 항박테리아제의 통상적, 비제한적 예는 테디졸리드, 리네졸리드, 란베졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드 등을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 등을 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 통상적, 비제한적 예는 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탤컴, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카보네이트, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제, 윤활제, 안정화제, 결합제 등을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 분말 또는 용액의 형태이다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여 전 호환성 재구성 희석제를 첨가함으로써 재구성될 수 있는 분말의 형태이다. 이러한 호환성 재구성 희석제의 비제한적 예는 물을 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여 전 호환성 희석제로 희석될 수 있는 동결 조성물의 형태이다.

일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여에 사용하기 쉬운 형태이다.

본 발명에 따른 방법에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 및/또는 다른 약학적 활성 성분은, 조성물 또는 이의 구성 성분 또는 활성 성분을 원하는 부위에 전달하는 역할을 하는 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 요인, 예컨대 약학적 조성물의 구성요소 및 활성 성분의 성질, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련된 미생물(예를 들어 박테리아), 감염의 중증도, 피험자의 나이 및 신체 상태에 따라 달라질 수 있다. 피험자에게 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것의 일부 비제한적 예는 경구, 정맥, 국소, 호흡기 내, 복강 내, 근육 내, 비경구, 설하, 경피, 비강 내, 에어로졸, 안구 내, 기관 내, 직장 내, 질, 유전자 총, 피부 패치, 점안액, 이어 드롭 또는 구강청결제 투여를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 다양한 제형으로 제제화될 수 있으며 여기에서 활성 성분 및/또는 부형제는 함께(예를 들어 혼합물로서) 존재하거나 개별적인 구성요소로서 존재할 수 있다. 조성물의 다양한 성분이 혼합물로서 제제화되는 경우, 이러한 조성물은 이러한 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 성분이 혼합물로 제공되지 않고 개별적인 구성요소로 제공되는 조성물 또는 제형에서, 이러한 조성물/제형은 몇몇 방법으로 투여될 수 있다. 하나의 가능한 방법에서, 성분은 원하는 비율로 혼합될 수 있고 그 후 혼합물이 필요에 따라 투여된다. 대안으로, 구성요소 또는 성분(활성 또는 불활성)은, 동등한 혼합물의 투여에 의해 달성된 것과 동일하거나 동등한 치료 수준 또는 효과를 달성하기 위해, 적절한 비율로 개별적으로(동시에 또는 차례로) 투여될 수 있다.

유사하게, 본 발명에 따른 방법에서, 본원에 개시된 활성 성분은 필요에 따라 몇몇 방법으로 피험자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분이 적합한 양으로 혼합되고 그 후 혼합물이 피험자에게 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 활성 성분이 개별적으로 투여된다. 본 발명은 활성 성분 제제가 개별적으로 투여될 수 있음을 고려하기 때문에, 본 발명은 개별적인 약학적 조성물을 키트 형태로 합하는 것을 추가로 제공한다. 상기 키트는 각각 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 개별적인 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 각각의 개별적인 조성물은 병, 바이알, 시린지, 박스, 백(bag) 등과 같은 개별적인 용기에 존재할 수 있다. 통상적으로, 상기 키트는 개별적인 구성요소의 투여에 대한 지시사항을 포함한다. 개별적인 구성요소가 바람직하게는 상이한 제형(예를 들어, 경구 및 비경구)으로 투여되는 경우, 또는 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우 상기 키트 형태가 특히 유리하다. 활성 성분이 개별적으로 투여되는 경우, 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 활성 성분은 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 제형의 통상적, 비제한적 예는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 과립, 에멀션, 시럽, 엘릭서(elixir) 등과 같은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 제형을 포함한다.

일반적으로, 본원에 개시된 화합물, 약학적 조성물 및 방법은 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 유리하게는, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 하나 이상의 공지된 항박테리아제 또는 이의 공지된 조성물에 덜 취약하거나 취약하지 않다고 여겨지는 박테리아에 의해 야기된 감염을 치료 또는 예방하는 데 효과적이다. 다양한 항박테리아제에 대한 내성이 발달된 것으로 알려진 이러한 박테리아의 일부 비제한적 예는 아시네토박터(Acinetobacter), 이. 콜라이(E. coli), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 시트로박터(Citrobacter) 등을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및/또는 방법을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 감염의 다른 비제한적 예는 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴(병원내), 균혈증 뇌막염, 수술 감염 등을 포함한다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법은 또한 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 효과적이다. 통상적 베타-락탐 항생제로 이러한 내성 박테리아를 치료하는 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및/또는 방법의 능력은 당업계에서 상당한 개선을 나타낸다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 피험자에서 항박테리아제의 항박테리아 효과를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 상기 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 공동투여함으로써, 하나 이상의 항박테리아제의 항박테리아 효과가 증가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은

(a) 플루오르화제의 존재 하에 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 하기 화학식 (IIIa)의 화합물로 전환시키는 단계,

(b) 화학식 (IIIa)의 화합물을 하기 화학식 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계,

(c) 화학식 (IVa)의 화합물을 하기 화학식 (Va)의 화합물로 전환시키는 단계,

(d) 화학식 (Va)의 화합물을 하기 화학식 (VIa)의 화합물로 전환시키는 단계,

(e) 화학식 (VIa)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 얻는 단계,

(f) 화학식 (VIIIa)의 화합물을 하기 화학식 (IXa)의 화합물로 전환시키는 단계,

(g) 화학식 (IXa)의 화합물을 하기 화학식 (Xa)의 화합물로 전환시키는 단계, 및

(h) 화학식 (Xa)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 단계

를 포함한다.

일부 실시양태에서, 적합한 플루오르화제의 존재 하에 화학식 (IIa)의 화합물이 화학식 (IIIa)의 화합물로 전환된다. 적합한 플루오르화제의 통상적, 비제한적 예는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST 시약)를 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 적합한 환원제의 존재 하에 화학식 (IIIa)의 화합물이 화학식 (IVa)의 화합물로 전환된다. 적합한 환원제의 통상적, 비제한적 예는 리튬 보로하이드라이드를 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 적합한 시약의 존재 하에 화학식 (IVa)의 화합물이 화학식 (Va)의 화합물로 전환된다. 이러한 시약의 통상적, 비제한적 예는 디이소프로필아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 N-히드록시 프탈이미드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 적합한 시약을 사용하여 화학식 (Va)의 화합물이 화학식 (VIa)의 화합물로 전환된다. 이러한 시약의 통상적, 비제한적 예는 히드라진 수화물을 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 적합한 시약의 존재 하에 화학식 (VIa)의 화합물과 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복실산의 나트륨 염(VII)을 반응시켜 화학식 (VIIIa)의 화합물을 얻는다. 이러한 시약의 통상적, 비제한적 예는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC.HCl) 및 N-메틸 모르폴린(NMM)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 적합한 탈벤질화제의 존재 하에 화학식 (VIIIa)의 화합물이 화학식 (IXa)의 화합물로 전환된다. 적합한 탈벤질화제의 통상적, 비제한적 예는 탄소상 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 수소 가스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 적합한 술폰화제의 존재 하에 화학식 (IXa)의 화합물이 화학식 (Xa)의 화합물로 전환된 후 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리된다. 적합한 술폰화제의 통상적, 비제한적 예는 설퍼 트리옥사이드 디메틸포름아미드 착물을 포함한다. 술폰화 반응 후 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 (Xa)의 화합물을 얻는다.

일부 실시양태에서, 적합한 탈보호화제의 존재 하에 화학식 (Xa)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물로 전환된다. 적합한 탈보호화제의 통상적, 비제한적 예는 트리플루오로아세트산을 포함한다.

이러한 기능적 변형을 일으킬 수 있는 다양한 다른 시약이 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고 본원에 개시된 본 발명에 대한 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 예를 들어, 당업계의 숙련가는 기술된 일반적 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 사용하여 본 발명이 실시될 수 있음을 인식할 것이다.

실시예

다음의 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 설명한다. 그러나, 다음의 것들이 본 발명의 원리의 예시적 또는 설명적인 적용일 뿐이라는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어나지 않고 당업계의 숙련자에 의해 다수의 변형 및 대안적 조성물, 방법, 및 시스템이 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변형 및 배열을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명이 구체적으로 기술되는 반면, 다음의 실시예는 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 실시양태인 것으로 여겨지는 것과 관련하여 더 상세하게 제공된다.

실시예 1

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(Ia)

단계 1 : 1-tert-부틸-2-메틸 (2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(IIIa)의 합성

디클로로에탄(100 ml) 중 1-tert-부틸-2-메틸 (2S, 4R)-4-히드록시 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(IIa)(10 g, 40.8 mmol)의 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시키고 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(8.2 ml, 61.2 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 반응 내용물을 2시간 동안 교반한 후 NaHCO₃의 포화 수용액(10 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 건조된 유기층을 농축하여 두꺼운 오일로서 화합물(IIIa)를 얻었다(7 g, 수율: 69%).

분석:

매스: 248.2 (M+H),

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 5.20 (dm, ² J _H-F=53.2 Hz, 1H), 4.55-4.42(m, 1H), 3.89-3.79(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H), 2.53-2.31(m, 2H), 1.48 및 1.43(2s, 9H).

단계 2 : tert-부틸 (2S, 4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(IVa)의 합성

상온에서 테트라히드로퓨란(70 ml) 및 메탄올(70 ml) 중 화합물(IIIa)(7 g, 28.3 mmol)의 교반된 용액에 무수 리튬 클로라이드(2.61 g, 62.3 mmol)에 이어서 나트륨 보로하이드라이드(2.69 g, 70.8 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 반응 내용물을 6시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120 메시 크기 실리카 겔, 용리제: 아세톤:헥산이 30:70(v/v)인 혼합물)로 정제하였다. 합쳐진 분획을 농축하여 오일로서 화합물 (IVa)을 얻었다(6 g, 수율: 97%).

분석:

매스: 220.3(M+H),

¹H　NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 5.22(dm,　J= 52.8 Hz, 1H), 4.17-4.09(m,　2 H), 3.87-3.82(m,　1 H), 3.74-3.49(m, 3H), 2.35-2.19(m, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.48(s, 9H).

단계 3 : tert-부틸 (2S, 4S)-2-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시] 메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(Va)의 합성

상온에서 교반 하에 테트라히드로퓨란(100 ml) 중 화합물 (IVa)(6 g, 27 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(8.3 g, 41 mmol)를 첨가하고 나서 트리페닐포스핀(10.76 g, 41 mmol) 및 N-히드록시 프탈이미드(4.46 g, 27 mmol)을 첨가하였다(발열 반응, 수냉에 의해 온도 제어). 첨가가 완료된 후 상온에서 교반을 16시간 동안 계속하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 반응 진행을 모니터링하였다. 그 후 감압 하에서 반응 내용물을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120 메시 크기 실리카 겔, 용리제: 아세톤:헥산이 30:70(v/v)인 혼합물)로 정제하였다. 합쳐진 분획을 농축하여 백색 고체로서 화합물 (Va)을 얻었다(9 g, 수율: 90%).

분석:

매스: 365.3(M+H),

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.83-7.75(m, 4H), 5.27(dm, ² J _H-F= 51.2 Hz, 1H), 5.01-4.95(m, 1H), 4.51-4.46(m, 1H), 4.32-4.20(m, 2H), 3.75-3.45(m, 2H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.32-2.17(m, 1H), 1.42 및 1.39(2s, 9H).

단계 4 : tert-부틸 (2S, 4S)-2-[(아미노옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(VIa)의 합성

상온에서 교반 하에 히드라진 수화물(2.4 g, 48 mmol)을 디클로로메탄(100 ml) 중 화합물 (Va)(9 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 교반을 2시간 동안 추가로 계속하였고, TLC를 사용하여 반응 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 흡입 하에 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔여물을 새로운 디클로로메탄(20 ml)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 10% NaHCO₃ 수용액으로 세척한 후 염수(50 ml)로 세척하였다. 형성된 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 그 후 감압 하에서 농축하여 오일로서 화합물 (VIa)을 얻었다(5.7 g, 수율: ~100%).

단계 5 : (2S, 5R)-N-{[1-tert-부톡시카르보닐 (2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일] 메톡시}-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(VIIIa)의 합성

상온에서 DMF(100 ml) 중 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복실산(VII)의 나트륨 염(8.21 g, 27.4 mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC.HCl, 7.87 g, 41.2 mmol), N-메틸모르폴린(NMM, 8.32 g, 82.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT, 3.7 g, 27.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 국제 특허 출원 제PCT/IB2013/059264호에 개시된 절차를 사용하여 화합물 (VII)을 제조하였다. 이 용액에 DMF(15 ml) 중 화합물 (VIa)(5.7 g, 24.3 mmol)의 용액을 추가로 첨가하고, 16시간 동안 교반을 추가로 계속하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 붓고, 잘 교반하고 에틸 아세테이트(2×200 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 그 후 감압 하에서 농축하여 유성 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120 메시 크기 실리카 겔, 용리제: 아세톤:헥산이 40:60(v/v)인 혼합물)를 사용하여 정제하였다. 합쳐진 분획을 증발시켜 백색 고체로서 화합물 (VIIIa)을 얻었다(9.0 g, 수율: 75%).

분석:

매스: 493.3(M+H),

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 10.14(bs, 1H), 7.36-7.26(m, 5H), 5.23(dm, 1H, J= 59.6 Hz), 5.05(d, 1H, J=11.2 Hz), 4.90(d, 1H, J=11.2 Hz), 4.29-4.28(m, 1H), 3.94-3.83(m, 3H), 3.72-3.56(m, 2H), 3.32-3.3.29(m, 1H), 3.07-2.89(m, 2H), 2.29-1.82(m, 6H), 1.46(s, 9H)

단계 6 : (2S, 5R)-N-{[1-tert-부톡시카르보닐 (2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일] 메톡시}-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(IXa)의 합성

25℃ 내지 30℃의 온도에서 촉매로서 10% 탄소상 팔라듐(2 g, 50% 습윤) 및 용매로서 디클로로메탄(25 ml)과 디메틸포름아미드(25 ml)의 1:1 혼합물의 존재 하에 수소 가스를 퍼징하여 화합물 (VIIIa)(5 g, 10.1 mmol)을 수소화하였다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)의 도움으로 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트 베드를 통해 반응 내용물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 미정제 화합물 (IXa)을 얻었다(4 g, 수율: ~100%).

단계 7 : (2S, 5R)-N-{[1-tert-부톡시카르보닐 (2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메톡시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 테트라부틸암모늄 염(Xa)의 합성

25℃에서 아르곤 분위기 하에 디메틸포름아미드 술퍼트리옥사이드 착물(3.1 g, 20.2 mmol)을 DMF(30 ml) 중 화합물 (IXa)(4.0 g, 10.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 25℃에서 교반을 1시간 동안 계속하였고, TLC를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 물(15 ml) 중 테트라부닐암모늄 아세테이트(7.64 g, 25 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 1시간 동안 추가로 계속하고, 형성된 혼합물을 40℃에서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(50 ml)로 희석하고 혼합물을 디클로로메탄(2×50 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120 메시 크기 실리카 겔, 용리제: 디클로로메탄:메탄올이 95:5(v/v)인 혼합물)로 정제하고, 감압 하에서 합쳐진 분획을 증발시켜 백색 발포물로서 화합물 (Xa)을 얻었다(4 g, 수율: 54%).

분석:

매스: 481.4(M-H),

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 10.22(bs, 1H), 5.23(dm, 1H, J=54Hz), 4.34-4.35(m, 2H), 3.91-4.14(m, 4H), 3.59-3.73(m, 2H), 3.25-3.36(m, 9H), 2.95(d, 1H, J=9.2Hz), 2.08-2.34(m, 4H), 1.89-1.91(m, 1H), 1.63-1.77(m, 12H), 1.40-1.53(m, 16H), 0.98-1.02(t, 12H).

단계 8 : (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(Ia)의 합성

화합물 (Xa)(4 g, 5.52 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중에 용해시키고 상기 용액을 -15℃로 냉각시켰다. -10℃ 내지 -15℃에서 트리플루오로아세트산(20 ml)을 상기 용액에 적하하였다. ES-MS 분석으로 반응을 모니터링하였다. 1시간 동안 용액의 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 헥산(200 ml)을 첨가하였다. 헥산층을 디캔팅하고 유성 잔류물을 헥산(2×100 ml) 및 디에틸 에테르(50 ml)로 충분히 세척하였다. 형성된 고체 잔류물을 아세토니트릴 및 디에틸 에테르(각각 20 ml)로 추가로 세척하였다. 잔여물을 감압 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻고, 이를 이소프로판올과 물의 혼합물을 사용하여 재결정화시켜 백색 고체로서 화학식 (Ia)의 화합물을 얻었다(1.7 g, 수율: 80%).

분석:

매스: 381.2(M-H), 분자량: 382.2, 분자식: C₁₂FH₁₉N₄O₇S.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.67(bs, 1H), 9.22(bs, 1H), 5.43(dm, ² J _H-F= 53.2 Hz, 1H), 4.05-3.95(m, 4H), 3.81(d, J= 6 Hz, 1H), 3.62-3.32(m, 4H), 3.06-2.95(m, 2H), 2.07-1.67(m, 5H).

융점: 180℃ 내지 183℃(분해)

실시예 2

(2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(Ib)

1-tert-부틸-2-메틸 (2S, 4S)-4-히드록시 피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트(화합물 (IIb))로 시작하여, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하였으며, 전체 수율은 약 24%이었다.

분석:

매스: 381.2(M-H), 분자량: 382.2, 분자식: C₁₂FH₁₉N₄O₇S.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 11.72(brs, 1 H), 9.37(brs, 1 H), 5.45(d, ² J _H-F= 52.8 Hz, 1 H), 4.11 - 3.92(m, 4 H), 3.82(d, J= 4.4 Hz, 1 H), 3.62 - 3.43(m, 3 H), 3.05 - 2.96(m, 2 H), 2.42 - 2.32(m, 1 H), 2.15 - 1.82(m, 3 H), 1.75 - 1.63(m, 2 H).

융점: 160℃ 내지 163℃(분해).

실시예 3

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드

1-tert-부틸-2-메틸 (2R, 4R)-4-히드록시 피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트(화합물 (IIc))로 시작하여, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하였으며, 전체 수율은 약 16%이었다.

분석:

매스: 381.2(M-H), 분자량: 382.2, 분자식: C₁₂FH₁₉N₄O₇S.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 11.74(bs, 1H), 9.21(bs, 1H), 5.42(dm, ² J _H-F= 52.4 Hz, 1H), 4.11-3.95(m, 4H), 3.79-3.73(m, 2H), 3.53-3.42(m, 4H), 3.11-2.95(m, 1H), 2.01-1.62(m, 5H).

융점: 175℃ 내지 178℃(분해).

실시예 4

(2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드

1-tert-부틸-2-메틸 (2R, 4S)-4-히드록시 피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트(화합물 (IId))로 시작하여, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 화학식 (Id)의 화합물을 제조하였으며, 전체 수율은 약 16%이었다.

분석:

매스: 381.2(M-H), 분자량: 382.2, 분자식: C₁₂FH₁₉N₄O₇S.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 11.27(bs, 1H), 9.18(bs, 1H), 5.42(dm, ² J _H-F= 53.2 Hz, 1H), 4.02-3.92(m, 4H), 3.80(d, J= 6Hz, 1H), 3.59-3.31(m, 4H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.45-2.38(m, 1H), 2.03-1.65(m, 5H).

융점: 207℃ 내지 209℃(분해).

생물학적 활성

다양한 박테리아 균주에 대한 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 조사하였다. 통상적 연구에서, 밤새 성장한 박테리아 배양물은 적절하게 희석되고 테스트 화합물의 이중 희석액을 함유하는 한천 배지 상에 접종된다. 주위 공기에서 35±2℃에서 16 내지 20시간 동안 인큐베이션한 후 성장 또는 비성장에 대한 관찰을 수행하였다. 임상 및 실험실 표준 연구소(CLSI) 권장사항에 따라 전체 절차를 수행하였다(문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010]). 이러한 연구의 결과를 표 1에 요약하였다.

나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기존 항박테리아제에 대해 내성이 있는 것으로 알려진 것을 포함하는 다양한 박테리아 균주에 대해 항박테리아 활성을 나타내었다. 본 발명에 따른 화합물의 항박테리아 활성은 또한 세페핌, 세프타지딤, 세픽심, 세프포독심, 및 세프티부텐을 포함하는 여러 항박테리아제와 함께 조사되었다. 예를 들어, 다양한 항박테리아제와 조합한 실시예 1에 따른 화합물의 항박테리아 활성을 표 2에 요약하였다.

이 연구에서, 초기 박테리아 수(0시간)는 7.18 log₁₀ CFU/ml이었다. 일반적으로, 초기 수에 대한 1, 2 및 3 로그 박테리아 살해는 99%, 99.9% 및 99.99% 살균 효과에 해당한다. 통상적 시간 의존적 박테리아 살해 연구에서, 새롭게 성장한 박테리아 배양물이 양이온 조절 뮬러 힌튼 브로스 배지(Cation adjusted Muller Hinton broth medium)(BD, USA)에서 표적 세포 밀도(초기 시작 접종원)로 희석되었다. 필요한 농도의 항박테리아제(단독으로 또는 조합하여)를 배양물 함유 배지에 첨가하였다. 샘플 플라스크를 37℃에서 진탕 조건(120 rpm) 하에 인큐베이션하였다. 생리식염수로 샘플을 희석시키고 Tryptic Soya 한천 플레이트(BD, USA) 상에 플레이팅하여 생존 가능한 박테리아 수의 열거를 주기적으로 수행하였다. 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하여 생존 가능한 박테리아 수를 추정하였다. 결과는 ml당 log₁₀ CFU로 표현된다.

또한 단독으로 및 항박테리아제와 조합하여 본 발명에 따른 혼합물을 함유하는 몇몇 조성물을 제조하였다.

Claims (30)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
   

   
2. 제1항에 있어서,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드,
   또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2S, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,
   (2S, 5R)-N-{[(2R, 4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 칼륨 염,
   또는 이들의 입체이성질체로부터 선택되는 화합물.
4. 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 항박테리아제가 베타-락탐 항박테리아제인 약학적 조성물.
7. 제5항에 있어서, 상기 항박테리아제가 안사마이신, 카바세펨, 카바페남, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 세펨, 린코사마이드, 리포펩타이드, 마크로라이드, 케토라이드, 모노박탐, 니트로퓨란, 옥사세펨, 옥사페남, 옥사졸리디논, 페남, 페넴, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드, 또는 테트라사이클린 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인 약학적 조성물.
8. 제5항에 있어서, 상기 항박테리아제가 세파세트릴, 세파클러, 세파드록실, 세파렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프클리딘, 세프달록심, 세프디니어, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세플루프레남, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포셀리스, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포베신, 세폭시틴, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오퍼, 세프티올렌, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프톨로잔, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세팔로리딘, 세프라딘, CXA-101, 플로목세프, 라타목세프, 로라카베프, 목사락탐, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인 약학적 조성물.
9. 제5항에 있어서, 상기 항박테리아제가 세파클러, 세파드록실, 세파렉신, 세프디니어, 세픽심, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프티부텐, 세푸록심, 로라카베프, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인 약학적 조성물.
10. 제1항에 있어서, (2S, 5R)-N-{[(2S, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드, 또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
11. 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위한, 제10항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 항박테리아제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 항박테리아제가 베타-락탐 항박테리아제인 약학적 조성물.
14. 제12항에 있어서, 상기 항박테리아제가 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세푸록심, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
15. 하기 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서,
    

    

    
    상기 방법이
    (a) 플루오르화제의 존재 하에 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 하기 화학식 (IIIa)의 화합물로 전환시키는 단계,
    

    

    
    (b) 상기 화학식 (IIIa)의 화합물을 하기 화학식 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계,
    

    

    
    (c) 상기 화학식 (IVa)의 화합물을 하기 화학식 (Va)의 화합물로 전환시키는 단계,
    

    

    
    (d) 상기 화학식 (Va)의 화합물을 하기 화학식 (VIa)의 화합물로 전환시키는 단계,
    

    

    
    (e) 상기 화학식 (VIa)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 얻는 단계,
    

    

    
    (f) 상기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 하기 화학식 (IXa)의 화합물로 전환시키는 단계,
    

    

    
    (g) 상기 화학식 (IXa)의 화합물을 하기 화학식 (Xa)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    

    

    
    (h) 상기 화학식 (Xa)의 화합물을 상기 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
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