JP2012505874A - タンパク質キナーゼとしての複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明により、ｃ−Ｍｅｔのような成長因子受容体のタンパク質キナーゼ活性をキナーゼ抑制させ、抗ガン剤として有効に使用できる新規複素環化合物、上記化合物を含む薬学的組成物の使用方法が提供される。又、本発明の上記化合物を含む薬学的組成物はガン以外に、成長因子および抗血管形成受容体、例えば ｃ−Ｍｅｔを通じて作動する信号伝達経路と関連する疾患の治療に有効に使用できる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な複素環化合物に関する事であり、上記化合物は、ｃ−Ｍｅｔとこのような成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を抑制させ、抗ガン剤として有効に使用できる。また、本発明の上記化合物を含む薬学的組成物は、ガン以外に、成長因子および抗血管形成受容体、例えばｃ−Ｍｅｔを通じて作動する信号伝達経路と関連する疾患の治療に有効に使用できる。
タンパク質キナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）はタンパク質の特性アミノ酸をリン酸化させ細胞内の多様な信号伝達および疾病メカニズムと密接に関連しており、上記キナーゼ阻害は重要な治療学的目標となっている。
このようなタンパク質キナーゼは、細胞機能の制御を維持する多様な細胞過程を調節することにおいて、中心的な役割を果たすタンパク質の巨大群を表す。上記キナーゼの部分目録には、ａｂｌ、Ａｋｔ、ＡＸＬ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦｌＲ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、ｆｌｔ−３、ｆｌｔ−４、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が含まれる。
タンパク質キナーゼと関連された特定の疾患は、調節されない血管形成、例えば網膜症（糖尿病性網膜症含む）のような眼内血管新生、年齢―関連黄判変性、幹せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リュウマトイドまたはリウマチ性炎症疾患、特に関節炎（リウマチ性 関節炎含む）のような炎症性疾患、または慢性喘息、動脈または移植後アテロ−ム性動脈硬化症、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えば充実性腫瘍および液性腫瘍（Ｌｉｑｕｉｄ ｔｕｍｏｒ、白血病のような）のようなその他の慢性炎症性疾患と関連されている事に公知されている。また、胚芽発達および正常生長中には、多数の病理学的異常および疾患の生長において、血管系およびこの成分の生長および分化を調節するネットワークの中心には血管性内皮因子（ＶＥＧＦ＝Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：元々血管透過性因子、ＶＰＲと指す）として公知された血管形成因子がこの細胞受容体と共にある「参考文献：非特許文献１」
上記のＶＥＧＦは、血小板―由来性成長因子と関連がある二両体性、二硫黄化物―結合された４６ｋＤａ糖タンパク質として正常細胞株および腫瘍細胞株により生成され、内皮細胞―特異的ミトゲンであり、生体内試験システム（例えば、ウサギ角膜）で血管形成活性を示し、内皮細胞および単核細胞に対し化学走性であり、内皮細胞で毛細血管形成中に細胞外基質のタンパク質分解と関連されたプラスミノーゲン活性因子を誘導する。ＶＥＧＦに匹敵する生物学的活性を示すが、これを分泌する細胞形態およびこのヘパリン結合能力においては差を見せる多数のＶＥＧＦ同形態（Ｉｓｏｆｏｒｍ）が公知されている。また、ＶＥＧＦ群中には、胎盤生長因子（ＰＩＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃのような他のもの達もある。
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、チロシンキナーゼの膜透過性受容体（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）である。これらは、７つの免疫グロブリン形ドメインを持つ細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインにより特徴される。多様な形態のＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（またもｆｌｔ−１でも公知する）、ＶＥＧＦＲ−２（またもＫＤＲでも公知する）およびＶＥＦＧＲ−３が公知されている。
多数の人体腫瘍、特に神経膠腫およびガン種は、高いレベルのＶＥＧＦおよびこの受容体を発現する。この腫瘍細胞により放出されたＶＥＧＦが毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を側分泌的方式で刺激し、血液供給改善を通じ、腫瘍生長を加速化させるという学説をもたらした。ＶＥＧＦ発現の増加は神経膠腫患者の脳浮腫発生を説明出来た。ＶＥＧＦの生体内腫瘍血管形成因子としての役割に対する直接的な証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が抑制された研究で明らかになった。
血管形成は約１〜２ｍｍの直径以上で生長した腫瘍において絶対的必要要件と見なされ、上記の限界値までは、酸素および栄養分が拡散により腫瘍細胞に供給できる。したがって、全ての腫瘍は、その起源および原因と関係なく特定大きさに到達した後には、血管形成によりその生長に左右される。
腫瘍に対した血管形成阻害剤の活性において次の３つの主要メカニズムが、重要な役割を果たす：１）無血性休期腫瘍への血管、特に毛細血管の成長に対した抑制、これは細胞死滅および増殖間のバランスにより腫瘍純生長がないという結果をもたらす：２）腫瘍へのそして腫瘍からの血流の不在による腫瘍細胞移動の防止：および３）内皮細胞増殖の抑制、これにより一般的に血管を整列させる内皮細胞により周辺組織に及ぼす側分泌的生長−刺激効果を予防する「参考文献：非特許文献２」
ＶＥＧＦは、血管過多透過性および浮腫形成に寄与するものと公知された単一の血管形成生長因子であるという点から唯一である。実際に、多数の他の生長因子の発現または、透過と関連された血管過多透過性および浮腫がＶＥＧＦ生成を通って媒介される事と考えられる。
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ生成を刺激する。低酸素症は、多数の組織でＶＥＧＦの著しい上昇調節を招来し、これにより梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害と関連された状態は通常的にＶＥＧＦ／ＶＰＦ−媒介された感応を起こす。血管過多透過性、関連浮腫、変形された硬内皮交換、および度々漏出を同伴する巨大分子溢出（Ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）は、過剰基質の沈着、変種てんかんの増殖、繊維症などを巻き起こせる。従って、ＶＥＧＦ−媒介された過多透過性はこのような病因的特性を持つ疾患の重要な原因になる可能性があり、血管形成の調節因子は、重要な治療学的標的とされてきた。
肝細胞生長因子（ＨＧＦ＝Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）は、肝細胞の再生に重要な役割を果たすミトゲン（Ｍｉｔｏｇｅｎ）と知られている。ＨＧＦは、試験管内で集落形成を破壊させる能力により散乱因子（ＳＦ）とも公知された肝細胞成長因子（ＨＧＦ）は正常および腫瘍細胞で多重多面発現性反応を誘導させると公知された間葉で誘導されたサイトカインである。「参考文献：非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５」。このような反応は、上皮および内皮細胞両方での増殖、上皮集落の個別細胞への解離、上皮細胞の運動（モトゼネシス（Ｍｏｔｏｇｅｎｅｓｉｓ））刺激、細胞生存、細胞形態発生の誘導「参考文献：非特許文献６」、および侵入の促進「参考文献：非特許文献７、非特許文献８」、転移を基礎とする全ての重要な過程を含む事であると公知されている。また、ＨＧＦは、血管形成を促進させる事であると報告されており、「参考文献：非特許文献９」、ＨＧＦは組織再生、傷治癒および正常胚芽過程（全て細胞運動および増殖両方ともに依存する）で重要な役割を果たす。「参考文献：特許文献１、その内容は本願明細書でそのまま含まれる」。
ＨＧＦは、その認知体受容体、ｃ−Ｍｅｔタンパク質チロシンキナーゼ受容体、確認された元発ガン遺伝子に高い親和力結合を通じこのような過程を開始する「参考文献：非特許文献１０および非特許文献１１」。ｃ−Ｍｅｔの成熟形態は高度でグリコシル化された外部α−サーブユニットだけでなく、大きい細胞外領域、膜転移断片および細胞質チロシンキナーゼ領域を持つβ−サーブユニットで構成されリガンド採用は、ｃ−Ｍｅｔ二量体化を誘導し自己リン酸化された活性化された受容体を生成する。ｃ−Ｍｅｔの活性化多重作動タンパク質を補充する重要な細胞質チロシン残基のリン酸転移により定義される信号伝達ケスケイドを促進させる「参考文献：非特許文献１２」。これは、ＰＩ３−キナーゼのｐ８５ サーブユニット，ポスポリパーゼＣγ「参考文献：非特許文献１３」、Ｇｒｂ２およびＳｈｃ連結基タンパク質、タンパク質ホスファターゼＳＨＰ２およびＧａｂ１を含む。後者の連結基はリガン度占有に反応しリン酸化される大きい下流ドーキング分子として知られている。「参考文献：非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６」．他の信号分子の活性化は、ＨＧＦ刺激された細胞、特にＲａｓ，ＭＡＰキナーゼ，ＳＴＡＴ，ＥＲＫ−１，−２およびＦＡＫで報告された「参考文献：非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９］。多数のこのような信号分子の役割は、細胞増殖でよく証明されている。
肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）でも称されるｃ−Ｍｅｔは、受容体分子として上皮細胞膜の上に位置するものとしてＨＧＦ／ＳＦという生長因子とコンビを結び細胞の移動を調節する過程で核心的な役割を果たす。ＨＧＦ／ＳＦは、ガン細胞の増殖・転移過程でも核心的な役割を果たす。ＨＧＦ／ＳＦとｃ−Ｍｅｔコンビは、肝でのみ分泌されるだけでなく、器官が損傷される場合肺、腎臓、心臓でも分泌されるものと知られている。ｃ−Ｍｅｔは、上皮細胞で優勢に発現されるが、内皮細胞、筋肉細胞、造血細胞および運動ニューロンでも確認された。ＨＧＦの過発現およびＭｅｔの活性化は、多数の相違する腫瘍類型だけでなく、転移疾患の促進の開始および進行と関連されている。
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、多様な充実性腫瘍で非正常的に高いレベルで発現される。高い数値のＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが肝臓ガン、乳ガン、膵臓ガン、肺ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、胆嚢ガン、および骨髄腫腫瘍と以外多数の他の疾患で発見される。ｃ−Ｍｅｔがガンで関連する初期証拠は、固体が乳頭腎臓ガン種（ＰＲＣ）および肝細胞ガン種（ＨＣＣ）に掛かりやすくするキナーゼ領域エラー突然変異の確認により支持される。「参考文献：非特許文献２０」。またｃ−Ｍｅｔの突然変異形態は、卵巣ガン、小児ＨＣＣ、胃ガン腫、頭および首扁平細胞ガン腫、非小細胞肺ガン腫、直腸結腸の転移で確認された「参考文献：非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３」。また、ガンでｃ−Ｍｅｔの役割を裏付ける別の証拠は、甲状腺、卵巣および膵臓ガン腫を始めとする各種腫瘍でＨＧＦおよびＭｅｔ受容体の過発現を基礎とし、直腸結腸ガン腫のガン転移で増幅されるものであると証明された「参考文献：非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７」。また、ＴＰＲ−Ｍｅｔ（ＣＭＬでＢＣＲ／Ａｂ１と類似な活性化された形態）が開始されてあり、人間胃ガン腫で確認され「参考文献：非特許文献２８」、沈湿乳ガン腫を病む患者および非小細胞肺ガン患者での最近研究で、受容体またはリガンドの発現は減少された生存、追加でＭｅｔの腫瘍に対する結合進行を予言するものである。「参考文献：非特許文献２９、非特許文献３０」。一般的に、間葉起源の大部分の人間腫瘍細胞株は、ＨＧＦＲおよび／またはＨＧＦを非適合に発現させる。
多数の実験デ−ターが腫瘍侵入、生長、生存および究極的に転移へ至る進行において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔの役割を裏付ける。ＨＧＦの潜伏期のトランスゼニク発現は、転移表現型を招来し、「参考文献：非特許文献３１」、増幅された／過発現されたＭｅｔはＮＩＨ−３Ｔ３細胞を自発的に形質転換させる「参考文献：非特許文献３２」。ＨＧＦまたは、ｃ−Ｍｅｔを標的とする生物学的製剤、例えばリボザイム、抗体およびアンチセンスＲＮＡは腫瘍発生を抑制させるものであると明かされた。「参考文献：非特許文献３２、非特許文献３３、非特許文献３４」。これと関連し、特許文献２の内容は本願明細書にそのまま含まれる。
従って、ｃ−Ｍｅｔを標的にする選択的小分子キナーゼ調整者がｃ−Ｍｅｔ受容体活性化が原発性腫瘍および続発性転移の発生および進行で重要な役割を果たすガンの治療のために治療的可能性を持つと期待される。また、ＨＧＦは、腫瘍生長および伝染に重要な課程である血管形成を調節する事であると公知されている。従って、このような部類の調整者が特に糖尿網膜病症、黄判変性、肥満および炎症性疾患、例えばリウマチ関節炎が含まれる血管形成依存性疾患に影響を与える可能性がある。
ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割面で、上記の疾患または病理学的症状を可能にしたり促進させるには、ＨＧＦおよびこの受容体の生物学的効果中１つ以上を実質的に低下させたり抑制する手段を持つのが有用である。これによると、ＨＧＦの効果を低下させる化合物が有用な化合物になる。一方、本発明の化合物らは、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてガン治療用と関連しては技術された事がない。
大韓民国公開特許広報第２００７−００３７４４８号 大韓民国公開特許広報第１０−２００８−０００４６１７号
Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６：４５４−４５６（１９９６） Ｒ． Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ． Ｂｅｅｂｅ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １１：７７−１１４ （２００１） Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２３：２２３−２３５， １９９３ Ｍａｔｓｕｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｇ． ３：２７−５４， １９９２ Ｓｔｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３２７：２３９−２４２， １９８７ Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ６７：９０１−９０８， １９９１ Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２：１３５７−６２， １９９９ Ｓｔｕａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ． ８１：１７−３０， ２０００ Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １１９：６２９−６４１，１９９２ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８４：６３７９−８３，１９８７ Ｂｏｔｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：８０２−４， １９９１ Ｆｕｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：５５８２−９， ２０００ Ｇａｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：１５０９−１８， ２０００ Ｓｃｈａｅｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １４９：１４１９−３２， ２０００ Ｂａｒｄｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：１１３９−４６， １９９９ Ｓａｃｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５０：１３７５−８４， ２０００ Ｔａｎｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７：５７−６５， １９９８ Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５：７４７４−８０ ２０００ Ｆｕｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：５５８２−９， ２０００ Ｌｕｂｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １５５：５１７−２６， １９９９ Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ６３：７３４５−５５， ２００３ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９：４９４７−５３， ２０００ Ｄｉｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １：１４７−５４， １９９５ Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５５：１９６３−１９７０， １９９５ Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３：５３５５−５３６０， １９９３ Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６６：２４３−２４７， １９９２ Ｓｃａｒｐｉｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １８９：５７０−５７５， １９９９ ＰＮＡＳ ８８：４８９２−６， １９９１ Ｃａｍｐ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ８６：２２５９−６５ １９９９ Ｍａｓｕｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ９０：１５５５−６２， ２００４ Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ９４：７０１−６， １９９７ Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．， ５：２６２３−８， １９８６ Ｓｔａｂｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， １１：３２５−３５， ２００４ Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ９：４２７４−８１， ２００３ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ＵＳ ６，２１４，３４４， ２００１
本発明により、ｃ−Ｍｅｔのような生長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を抑制させることで抗ガン剤として有効に使用できる新規の複素環化合物、上記化合物を含む薬学的組成物および上記化合物の使用方法が提供される。また、本発明の上記化合物を含む薬学的組成物はガン以外に、生長因子および抗血管形成受容体、例えばｃ−Ｍｅｔを通じ作動する信号伝達経路を関連された疾患の治療または予防に有効に使用できる。
本発明の上記課題は、ｃ−Ｍｅｔのような生長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を抑制させることで抗ガン剤として有効に使用できる下記化学式１の新規複素環化合物により達成できる。
従って、本発明は、下記化学式１の新規複素環化合物、上記化合物を含む薬学的組成物および上記化合物の使用方法に関するものである。
本発明の新規複素環化合物は、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物を含む。
上記式で、Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは、窒素含有５員不飽和複素環と窒素含有６員不飽和複素環が融合された不飽和複素環であり；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり。
また、本発明は、治療的有効量の化学式１の化合物、またはその薬学的で許容可能な塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物を薬学的で許容可能な担体とともに含んだ薬学的組成物を提供する。また、本発明は、ガンの治療を必要とする患者に薬学的有効量の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物を投与するものを含み、選択的に患者へ１種以上の追加の抗ガン剤を投与するものを含むガンの治療方法を提供する。
本発明により、ｃ−Ｍｅｔのような生長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を抑制させることで抗ガン剤として有効に使用できる新規窒素含有へテロ環状化合物が提供され、上記化合物を含む薬学的組成物および上記化合物の使用方法は、ガン治療に有効であり、また、生長因子および抗血管形成受容体、例えばｃ−Ｍｅｔを通じ作動する信号伝達経路と関連された疾患の治療へ有効に使用できる。
本発明は、上記定義された化学式１の新規複素環化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物の製造方法およびこのような化合物を使用する方法を提供する。
本発明の新規複素環化合物は、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物を含む。
上記式で、Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、またはＯＨ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは、１窒素含有５員不飽和複素環と窒素含有６員不飽和複素環が融合された不飽和複素環であり；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
本願で、本発明の上記化学式１の化合物は、その化学物自体および、その薬学的に許容可能は塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物、プロドラグ等を含むことを意味する。
本発明の実施様態によると、本発明は上記化学式１において、Ｑが、下記である化合物に関するものである。
式中、Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシアルキル、飽和または不飽和複素環、置換された飽和または不飽和複素環、飽和または不飽和複素環−アルキル、置換された飽和または不飽和複素環アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立的にＣ１〜Ｃ６アルキルであり）である。
本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１１単環式または二環式へテロアリール、または置換されたＣ５〜Ｃ１１単環式または二環式へテロアリールである化合物に関するものである。具体的に、本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ１がフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、アゼパニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、インデニル、シクロプロピル、イソプロピル、フェニルエチル、アミノアルキル、ベンジル、アミドアルキル、モルホリンまたはフラニルメチルである化合物に関するものである。
より具体的に、本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ１が、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチルである化合物に関するものであるが、これに制限されない。
本発明のもう１つの実施様態によると、上記化学式１において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである化合物に関するものであるが、これに制限されない。
本発明のもう１つの実施様態によると、本発明は、上記化学式１において、Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩで構成された群で選択されるハロゲンである化合物に関するが、これに制限されない。
本発明のもう１つ実施様態によると、本発明は、上記化学式１において、Ｑが
または
の化合物に関するものであるが、これに制限されない。
本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩで構成された群で選択されるハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシ、置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｎ、Ｓ、およびＯ原子で構成された群で選択されるヘテロ原子を１つ以上持つ３員ないし１０員飽和または不飽和へテロ環状、または置換された上記３員ないし１０員飽和または不飽和へテロ環状である化合物に関するものであるが、これに制限されない。
具体的に、本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ４は、水素、上記ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、アゼパニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルエチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノアルキル、ベンジル、アミドアルキル、モルホリン、フラニルメチル、または、ピペリジニルである化合物に関するものであるが、これに制限されるものはない。
より具体的に、本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ４は、水素、上記ハロゲン、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリル、エチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、または、ピペリジニルである化合物に関するものであるが、これに制限されるものはない。
本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｒ４は、水素、上記ハロゲン、フェニル、またはハロゲンまたはアルコキシにより置換されたフェニルである化合物関するものであるが、これに制限されるものはない。
本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｑが本発明のもう１つ実施様態によると、本発明は、上記化学式１において、Ｑが
である化合物に関するものである。これに関連し、上記ＱにおいてＲ４が水素、ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリル、エチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、Ｎ、ＳおよびＯ原子で構成された群で選択されるヘテロ原子を１つ以上持つ５員ないし６員飽和または不飽和へテロ環状、または、置換された上記５員ないし６員飽和または不飽和へテロ環状であることもあるが、これに制限されない。
本発明は、また上記または下記実施様態と関連し、上記化学式１において、Ｑが
である化合物に関するものである。これに関連し、上記ＱにおいてＲ４は上記、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチルであることもあるが、これに制限されるものはない。
本発明は、また次の中で選択した化合物およびその薬学的に許容可能な塩、立体異性質体（鏡状異性質体、部分立体異性質体等）および溶媒化合物に関するものである。
Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ４−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（チアゾール２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピペリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−チアゾール２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピリダゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシプロピル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（チオペン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（チオペン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（チオペン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド；および
Ｎ−（３−フルオロ４−（２−（チオペン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド。
本発明は、また治療的有効量の上記化合物１種以上を含む薬学的組成物を提供できる。
上記薬学的組成物は、また上記または下記実施様態に関連し、薬学的に許容可能な担体を追加包含できる。
上記薬学的組成物は、また上記または下記実施様態に関連し、ＨＧＦ−媒介疾患を治療するためであることもあるが、これに制限されない。
上記薬学的組成物は、また上記または下記実施様態に関連し、ガン、喘息、アレルギー、アトピー皮膚疾患、乾せんまたはリウマチ性関節炎を治療するためであることもあるが、これに制限されない。
上記ガンは、また上記または下記実施様態に関連し、非小細胞肺ガン、直腸結腸ガン、校帽細胞腫、頭敬部ガン、胃ガン、膀胱ガン、肝臓ガン、および卵巣ガンで構成された群から選択されるものもあるが、これに制限されない。
上記薬学的組成物は、また上記または下記実施様態に関連し、抗生剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤および他の抗ガン剤で構成された群で選択された１種以上を追加で含まれるが、これに制限されない。
本発明は、またＨＧＦ−媒介疾患の患者に治療的有効量の上記化合物を投与することを含む、ＨＧＦ−媒介疾患の治療方法を提供できる。
本発明は、またガンの治療を必要とする患者に治療的有効量の上記化合物を投与することを含む、ＨＧＦ−媒介疾患の治療方法を提供できる。
上記ＨＧＦ−媒介疾患の治療方法は、また上記または下記実施様態と関連し、上記患者に抗生剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤および他の抗ガン剤で構成される群で選択された１種以上を投与することが追加で含まれるが、これに制限されない。
本発明の化合物を技術するために使用された多様な置換基の定義が下記へ列挙されている。このような定義は、個別的にまたは大きな基の一部分として（別の特定な例として制限されない限り）本願を通じ使用された用語に適用される。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルキル”は、別に定義されなければ単独でまたは”アルコキシ”、”アリールアルキル”、”ハロアルキル”および”アルキルアミノ”のような他の用語と共に使用される場合、１ないし約１２個の炭素原子を持つ直鎖または側鎖ラジカルを含む。さらに望ましいアルキルラジカルは、１ないし約６個の炭素原子を持つ”低級アルキル”ラジカルである。アルキル基は、任意の利用可能な付着ポイントで置換可能であり、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素基である。アルキル基はまたは他のアルキル基に置換されたアルキル基はまた”分枝されたアルキル”と称される。代表的にアルキル基では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノリル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を挙げられる。アルキル基の代表的な置換体には、１つ以上の次の基が挙げられるが、これに限定されるものではない：アルキル、アリール、ハロ−（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロ−アルキル（例えば、ＣＣｌ３またはＣＦ３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、ウレア（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）またはチオール（−ＳＨ）。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルケニル”は、２ないし１２個の炭素原子および１個以上の炭素対炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素ラジカルを意味する。さらに望ましいアルケニルラジカルは、２ないし約６個の炭素原子を持つ”低級アルケニル”ラジカルである。最も望ましい低級アルケニルラジカルは、２ないし約４個の炭素原子を持つラジカルである。また、アルケニル基は、任意の利用可能な付着ポイントで置換可能である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロフェニルアリル、プロフェニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語“アルケニル”および“低級アルケニル”は、“シス”および“トランス”配向または対案的に、“Ｅ”および“Ｚ”配向を持つラジカルを含む。アルケニルに対し代表的な置換体には、アルキル基に対し上記列挙されたものが挙げられ、これらは、例えばアミノ、オキソ、ヒドロキシル等にさらに置換可能である。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルキニル”は、２ないし１２個の炭素原子および１個以上の炭素対炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素ラジカルを意味する。さらに望ましいアルキニルラジカルは、２ないし約６個の炭素原子を持つ“低級アルキニル”ラジカルである。最も望ましい事は、２ないし約４個の炭素原子を持つ低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニル等が含まれる。またアルキニルは、任意の利用可能な付着ポイントで置換できる。アルキニルに対し代表的な置換体としては、アルキニルに対し上記列挙された事、例えばアミノ、アルキルアミノ等が挙げられる。
記号“Ｃ”後ろに下に記入した数字は、特定基が含める炭素原子の数を意味する。例えば、“Ｃ１ないしＣ６アルキル”または“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖飽和炭素鎖を意味し、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。文脈により、“Ｃ１ないしＣ６アルキル”は、また２個の基が架橋された、Ｃ１ないしＣ６アルキレンを意味する事があり、例としては、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイル等が挙げられる。”Ｃ１ないしＣ６アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を持ち、２ないし６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝された炭素鎖を意味し、例としては、エテニル、プロフェニル、イソプロフェニル、ブテニル、イソブテニル、フェンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。文脈により、“Ｃ１ないしＣ６アルケニル”は、また２個の基が架橋されたＣ２ないしＣ６アルケンジイルを意味する事があり、例としては、エチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘクセン−１，６−ジイル等が挙げられる。”Ｃ１ないしＣ６アルキニル”は、１個以上の炭素−炭素三重結合および２ないし６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝された炭素鎖を意味し、例としては、エチニル、プロフィニル、ブチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルコキシ”または“アルキルチオ”は、それぞれ酸素連結（−Ｏ−）または硫黄連結（−Ｓ−）を通じ結合された上記記載されたようにアルキル基を意味する。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルコキシカルボニル”は、カルボニル基を通じ結合されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルラジカルは、化学式Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒ基は直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）で表される。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルキルカルボニル”は、カルボニル基を通じ結合されたアルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシを通じ結合されたアルキル基または−ＣＯＨを意味する。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アルキルカルボニルオキシ”は、酸素連結を通じ結合されたアルキルカルボニル基を意味する。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アリールアルキル［アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）またはアラルキル］“は、上記記載されたようにアルキル基を通じ結合された芳香族環、即チアリール−置換されたアルキルラジカルを含む。望ましいアリールアルキルラジカルは、アリールラジカルが１ないし６個の炭素原子を持つアルキルラジカルに付着された”低級アリールアルキル”ラジカルである。さらに望ましい事は、１ないし３個の炭素原子を持つアルキル部分に付着された”フェニルアルキルレニル”である。このようなラジカルの例としては、ベンジル、ビフェニルメチルおよびフェニルエチルに含まれる。上記アリールアルキル中アリールは、ハロ−、アルキル、アルコキシ、ハロ−アルキルおよびハロ−アルコキシに追加置換される事がある。
本願で単独でまたは他の基の一部分として用語“アリール”は、単環式または二環式芳香族環、例えばフェニル、置換されたフェニル等だけではなく、接合された基、例えばナフチル、ペナントレニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニル等を含む。従って、アリール基は、６個以上の原子を持つ１個以上の環を含有し、２２個以下の原子を含有する５個以下の環が存在する事があり、隣接炭素原子または適合するヘテロ原子間に二重結合が交代に（共鳴）存在する事がある。アリール基は、任意にハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０，１，２）またはチオールを始め、しかし、これに限定されない１個以上の基に置換する事がある。望ましいアリールは、任意置換されたフェニルである。
用語“ヘテロシクリル”は飽和された、部分飽和されたおよび不飽和されたヘテロ原子―含有環ラジカルを含むが、この時ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素中で選択される１つ以上である事がある。上記”ヘテロシクリル”基は、３員ないし１０員複素環基である事がある。上記”ヘテロシクリル”基は、１ないし３個のヒドロキシ、Ｂｏｃ、ハロ−、ハロ−アルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノのような置換基を持つ事がある。
飽和されたヘテロシクリル基の例としては、１ないし４個の窒素原子を含有する飽和された３ないし６個の原子で構成されたヘテロシクリル基［例、ピロリジンイル、イミダゾリジンイル、ピペリジンイル、ピロリニル、ピペラジニル］；１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子を含有する飽和された３ないし６個の原子で構成されたヘテロ単環式グループ［例、モルポリニル］；１ないし２個の硫黄原子および１ないし３個の窒素原子を含有する飽和された３ないし６個の原子で構成されたヘテロ単環式グループ［例、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和されたヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロプリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
不飽和複素環の例としては、１ないし４個の窒素原子を含有する不飽和された５ないし６個の原子で構成されたヘテロ単環式グループ、例えばピロリル、イミダゾリル、フィラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジンイル、ピリダジンイル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）；１つの酸素原子を含有する不飽和された５ないし６個の原子から構成されるヘテロ単環式グループ、例えばピラニル、２−プリル、３−プリル等；１つの硫黄原子を含有する不飽和された５ないし６個の原子からなるヘテロ単環式グループ、例えば２−チエニル、３−チエニル。チオフェニル等；１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和された５ないし６個の原子から構成されたヘテロ単環式グループ、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１ないし２個の硫黄原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和された５ないし６個の原子からなるヘテロ単環式してグループ、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
用語“ヘテロシクリル”は、またヘテロサイクリックラジカルがアリールラジカルとの融合／縮合ラジカルを含んでおり、その例としては、１ないし５個の窒素原子を含有する不飽和された縮合へテロ環状グループ、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和された縮合複素環グループ、［例、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１ないし２個の硫黄原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和された縮合へテロ環状グループ、［例、ベンゾイルチアゾリル、ベンゾイルチアジアゾリル］；および１ないし２個の酸素または硫黄原子を含有する飽和された、部分飽和された、および不飽和された縮合へテロ環状グループ［例、ベンゾプリル、ベンゾイルチ−エニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルとジヒドロベンゾプリル］が含まれる。好ましい複素環ラジカルは、５ないし１０個の原子から構成される融合または融合されていないラジカルを含んでいる。さらに好ましいヘテロアリールラジカルの例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、プリルおよびピラジニルが含まれている。その他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素の中から選ばれた１または２個のヘテロ原子を含有する５または６個の原子から構成されるヘテロアリールとして、チエニル、プリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジンイルおよびピラジニルの中から選択される。
特定非窒素含有へテロアリールの例としては、ピラニル、２−プリル、３−プリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾプリル、ベンゾチ−エニルなどが含まれる。
部分飽和されたおよび飽和されたヘテロサイクリルの特定の例としては、ピロリジンイル、イミダゾーリジンイルイミダゾーリジンイル、ピペリジンイル、ピロリニル、ピラゾーリジンイル、ピペラジンイル、モルホリンイル、テトラヒドロピランイル、チアゾリジンイル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾイル［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾプリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ１Ｈ−３−アザ−プルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ２Ｈ−ベンゾイル［１，４］オキサジニル、ベンゾイル［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ１Ｈ−Ｉλ’−ベンゾイル［ｄ］イソチアゾール６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロプリルおよびジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
本願では、単独でまたは別の基の一部として用語“アミノ”は−ＮＨ２を意味する。”アミノ”は、同じまたは異なることがある１または２個の置換体、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニルまたはカルボキシルで任意に置換されることができる。このような置換体はカルボキシル酸、本願に記載された任意のアルキルまたはアリール置換体により多く置換されることができる。一部の実施様態で、アミノ基はカルポキシルまたはカルボニルで置換されＮ−アシルまたはＮ−カルバモイル誘導体を形成する。
本願では、単独でまたは別の基の一部として用語“シクロアルキル”は、３ないし９個、好ましくは３ないし７個の炭素原子の完全に飽和されたおよび部分的に不飽和された炭化水素環を意味する。また、シクロアルキルは、置換されることができる。置換されたシクロアルキルはハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５または６員ケタル（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）−ＮＲ‘Ｒ”‘、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”‘、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”‘、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”‘、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”‘および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”‘（ここで、それぞれのＲ’およびＲ”‘は独立的に水素、アルキル、置換されたアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか、Ｒ”およびＲ”‘は、一緒にヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を形成する）から成る群から選択された１，２または３個の置換体を持つ環を意味する。
本願では、単独でまたは別の基の一部として用語“ヘテロアリール”は、１個以上の環に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を持つ置換されたまたは非置換された芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式および１１ないし１４員三環式基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基のそれぞれの環は１または２個の酸素または硫黄原子および／または１ないし４個の窒素原子を含有することもあり、ただ、それぞれの環でヘテロ原子の総数は４つ以下であり、それぞれの環は、１つ以上の炭素原子を持つ。二環式および三環式基を完成する接合環は、炭素原子のみを含有することができ、飽和、部分的に飽和または不飽和されることができる。窒素および硫黄原子は、任意に酸化されることができ、窒素原子は、任意に４級化することができる。二環式または三環式ヘテロアリール基は、１つ以上の完全な芳香族環を含むものとするが、他の接合環またはリンクたちは芳香族または非芳香族である可能性がある。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に付着することができる。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ‘Ｒ”‘、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”‘、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”‘、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”‘、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”‘、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”‘および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”‘（ここで、それぞれのＲ’とＲ”‘は独立的に水素、アルキル、置換されたアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか、Ｒ’およびＲ”‘は、一緒にヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）から成る群から選択された０，１，２または３個の置換体を含有することができる。
代表的な単環式へテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
代表的な二環式へテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフィラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、コオマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノクサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、プロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
代表的な三環式へテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル、ペナントロリニル、アクリジニル、ペナントリジニル、クサンテニルなどが挙げられる。
本願では、単独でまたは別の基の一部として用語“ヘテロシクロアルキル”は、環から１個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮから選択されたヘテロ原子により置換され、３個以下の追加の炭素原子が上記のヘテロ原子により置換されることができるシクロアルキル基（非芳香族化合物）を意味する。本願では単独でまたは別の基の一部として用語“ヘテロシクロアルキル”は５ないし７個の環の炭素原子および窒素、硫黄および／または酸素から選ばれた他の原子を含有する安定な飽和または部分的に不飽和された単環式環系を意味する。複素環の環は、５，６または７員単環式環である可能性があり、窒素、酸素および／または硫黄から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含有することができる。複素環のリンクは、任意に置換されることができ、これは、複素環の環が１つ以上の置換可能な環の位置でアルキル（好ましくは低級アルキル基）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキ−ルアミノ（好ましくはＤ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（上記アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基により任意に置換される可能性あり）から独立的に選択された１個以上の基により置換されることができることを意味する。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピロリジンおよびアゼチジンが挙げられる。
またヘテロアリールまたは、ヘテロシクロアルキル基は炭素原子で構成され、窒素、酸素および／または硫黄から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含有する８ないし１１員二環式環であることがある。いくつかの好ましい二環式環には、ベンゾジオキソル、キノクサリン、インドリル、およびキノリニルが挙げられる。本願で”ヘテロアリール”またはヘテロシクロアルキルについて記載された用語“任意に置換された”とは、ヘテロシクリル基が１つ以上の置換可能なリンクの場所からのアルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、Ｄ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ、［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（上記アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基により任意に置換されることがあり）から独立して選択された１つ以上の基により置換されることができるということを意味する。
用語“ヘテロ原子”は、独立的な成分に対し、選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。不満足な原子価を持つ任意のヘテロ原子は、水素原子を持ち原子価を満足させるということを認識しなければならない。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、独立的な成分に対し選択された塩素、ホウ素、フッ素またはヨウ素を意味する。
用語“スルホニル”は、単独で使用されるかアルキルスルホニルのような他の用語と組み合わせて、個別に２価ラジカル−ＳＯ２−を意味する。
用語“スルファミル”、“アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”は、アミンラジカルに置換されスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニルラジカルを意味する。
用語“アルキルアミノスルホニル”は、スルファミルラジカルが独立的に１または２個のアルキルラジカルで置換された”Ｎ−アルキルアミノスルホニル”を含んでいる。さらに好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、１ないし６個の炭素原子を持つ“低級アルキルアミノスルホニル”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を持つ低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
用語“カルボキシメチル”または“カルボキシ”は、単独でまたは“カルボキシメチルアルキル”のように他の用語と組み合わせて使用し、−ＣＯ２Ｈを意味する。
用語“カルボニル”は、単独でまたは“アミノカルボニル”のような他の用語と組み合わせて使用し、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
用語“アミノカルボニル”は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−のアミド基である。
用語“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”と“Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”は、それぞれ１または２個のアルキルラジカルに独立的に置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。さらに望ましいのは、前述の低級アルキルラジカルがアミノカルボニルラジカルに接続された“低級アルキルアミノカルボニル”である。
用語“Ｎ−アリールアミノカルボニル”と“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル”は、それぞれ１つのアリールラジカル、または、単一のアルキルおよび１つのアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。
用語“ヘテロシクリルアルキレンイル”と“ヘテロシクリルアルキル”は、複素環置換されたアルキルラジカルを含んでいる。さらに好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルキル部分および５または６つの原子からなるヘテロアリールラジカルを持つ“５または６個の原子からなるヘテロアリールアルキル”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル部分を持つ低級ヘテロアリールアルキレンイルラジカルである。その例として、ピリジニルメチルおよびチエニルメチルのようなラジカルが含まれている。
用語“アルキルチオ”は、２価の硫黄原子に接続された１ないし１０個の炭素原子の直鎖または側鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを含んでいる。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を持つ低級アルキルチオラジカルである。”アルキルチオ”の例としては、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）がある。
用語“ハロアルキルチオ”は、２価の硫黄原子に接続された１ないし１０個の炭素原子のハロアルキルラジカルを含有するラジカルを含んでいる。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を持つ低級ハロアルキルチオラジカルである。“ハロアルキルチオ”の例としては、トリフルオロメチルチオがある。
用語“アルキルアミノ”は、“Ｎ−アルキルアミノ”および”Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ”を含んでおり、この時、アミノ基は、それぞれ１つのアルキルラジカルと２つのアルキルラジカルで独立的に置換されることができる。
さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、１ないし６個の炭素原子の１または２つのアルキルラジカルが窒素原子に付着された”低級アルキルアミノ”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を持つ低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノなどのようなモノまたはジアルキルアミノイルであることがある。
用語“アリールアミノ”は、Ｎ−フェニルアミノのように、１または２つのアリールラジカルに置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノラジカルは、ラジカルのアリール環の部分上で追加置換されることができる。
用語“ヘテロアリールアミノ”は、Ｎ−チエニルアミノのように、１または２つのヘテロアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味する。“ヘテロアリールアミノ”ラジカルは、ラジカルのヘテロアリール環の部分上で追加置換されることができる。
用語“アラルキルアミノ”は、１または２つのアラルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。さらに望ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノのようなフェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノラジカルである。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分上で追加置換されることができる。
用語“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ”と“Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ”は、それぞれ１つのアラルキルおよび１つのアルキルラジカル、または単一のアリールおよび１つのアルキルラジカルに独立的に置換されたアミノ基を意味する。
用語“アミノアルキル”は、１ないし約１０個の炭素原子を持ち、この中の１つが１つ以上のアミノラジカルに置換されることができる直鎖または側鎖アルキルラジカルを含んでいる。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子と１つ以上のアミノラジカルを持つ“低級アミノアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらに望ましいのは、１ないし３個の炭素原子を持つ低級アミノアルキルラジカルである。
用語“アルキルアミノアルキル”は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを含んでいる。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルキルラジカルを持つ“低級アルキルアミノアルキル”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキルラジカルを持つ低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようにモノまたはジアルキルに置換されることができる。
用語“アルキルアミノアルコキシ”は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含んでいる。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルコキシラジカルを持つ”低級アルキルアミノアルコキシ”ラジカルである。さらに望ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキルラジカルを持つ低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようにモノまたはジアルキルに置換されることができる。
用語“アルキルアミノアルコキシアルコキシ”は、アルキルアミノアルコキシのラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含んでいる。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシのラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルコキシラジカルを持つ“低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキルラジカルを持つ低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシのラジカルは、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのようにモノまたはジアルキルに置換されることができる。
用語“カルボキシメチルアルキル”は、１ないし約１０個の炭素原子を持ち、二重のいずれかが１つ以上のカルボキシラジカルに置換されることができる直鎖または側鎖アルキルラジカルを含んでいる。さらに好ましいカルボキシアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子およびカルボキシラジカルを持つ”低級カルボキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルが含まれる。
よりさらに好ましいのは、１ないし３個のＣＨ２のグループを持つ低級カルボキシアルキルラジカルである。
用語“ハロスルホニル”は、ハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含んでいる。これらのハロスルホニルラジカルの例としては、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
用語“アリールチオ”は、２価の硫黄原子に接続された６ないし１０個の炭素原子のアリールラジカルを含んでいる。“アリールチオ”の例としては、フェニルチオがある。
用語“アラルキルチオ”は、２価の硫黄原子に接続された前述のアラルキルラジカルを含んでいる。さらに望ましいのは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオラジカルである。“アラルキルチオ”の例としては、ベンジルチオがある。
用語“アリールオキシ”は、酸素原子に接続され、任意に置換された前述のアリールラジカルを含んでいる。このようなラジカルの例としては、フェノキシが含まれている。
用語“アルアルコキシ”は、酸素原子を介して他のラジカルに接続されたオキシ含有アラルキルラジカルを含んでいる。
さらに好ましいアルアルコキシラジカルは、任意に置換されたフェニルラジカルが、前述の低級アルコキシラジカルに接続され、”低級アルアルコキシ”ラジカルである
用語“ヘテロアリールオキシ”は、酸素原子に接続され、任意に置換された前記のヘテロアリールラジカルを含んでいる。
用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、酸素原子を介して他のラジカルに接続されたオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを含んでいる。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、任意に置換されたヘテロアリールラジカルが、前述の低級アルコキシラジカルに接続され、”低級へテロアリールアルコキシ”ラジカルである。
用語“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル−置換されたアルキルラジカルを含んでいる。望ましいシクロアルキルアルキルラジカルは、シクロアルキルラジカルが１ないし６個の炭素原子を持つアルキルラジカルに接続された“低級シクロアルキルアルキル”ラジカルである。よりさらに好ましいのは、１個または３個の炭素原子を持つアルキル部分に接続された”５〜６個の原子から構成されたシクロアルキルアルキル”である。このようなラジカルの例としては、シクロヘキシルメチルが含まれる。上記のラジカル中、シクロアルキルはハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシに追加置換されることができる。
用語“シクロアルケニル”は、”シクロアルキルジエニル”化合物をはじめ、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するカルボ環状グループを含んでいる。好ましいシクロアルケンイルグループは、Ｃ３〜Ｃ６環を含んでいる。さらに好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
用語“含む”とは、表示された成分を含むが、他の要素を排除していない非限定的な意味を示す。
用語“化学式１”とは、どのような下位化学式も含む。
医薬用度
本発明の化合物はこれだけに限定されるわけではないが、血管形成関連疾患の予防や治療に有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲおよび／またはｃ−Ｍｅｔ抑制活性のようなキナーゼ抑制活性を備えている。本発明の化合物は、抗腫瘍剤として治療またはＶＥＧＦおよびＨＧＦの有害な影響を最小化するのに有用である。
本発明は、治療的有効量の化学式１の化合物の１種以上および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を含んでいる。
本発明の上記の薬学的組成物は、ＨＧＦ−媒介の疾患を治療するのに有用である。
本発明の上記の薬学的組成物は、ガン、喘息、アレルギー、アトピー皮膚疾患、乾せん、またはリウマチ性関節炎を治療するのに有用である。本発明は、非小細胞肺ガン、結腸直腸ガン、校帽細胞腫、頭頚部ガン、胃ガン、膀胱ガン、肝臓ガン、および卵巣ガンなどの治療に有用な薬学的組成物を含んでいる。
本発明の上記の薬学的組成物は、抗生物質、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤、および他の抗がん剤からなる群から選ばれた１種以上を追加することができる。
本発明はまた、ＨＧＦ−媒介の疾患の患者に治療的有効量の化学式１の化合物を投与することを含んでいるＨＧＦ−媒介性疾患の治療方法を含んでいる。
本発明はまた、ガンの治療を必要とする患者に治療的有効量の化学式１の化合物を投与することを含んでいるＨＧＦ−媒介性疾患の治療方法を含んでいる。
本発明の上記治療方法において、また、ガンの治療を必要とする患者に抗生剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤および他の抗ガン剤からなる群から選ばれた１種以上を投与することを追加に含めることができる。
しかし、本発明の化学式１の化合物を用いた医薬用途および治療の方法は、上記のものに限られるわけではなく、また併用されることができる他の薬剤も、上記のものに限定されるものではない。
以下、本発明の化学式１の化合物を用いた医薬用途および使用方法について具体的に説明する。
本発明の化合物は、次のものを含んでいるガンや転移を含め、腫瘍の治療に有用であるが、これだけに限定されるわけではない：ガン種、例えば膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン（小細胞肺ガンを含む）、食道ガン、胆嚢ガン、卵巣ガン、膵ガン、胃ガン、子宮頸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、および皮膚ガン（扁平細胞ガン種を含む）；リンパ系の造血性腫瘍［白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ某性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪性細胞リンパ腫とバケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ）リンパ腫を含む］；骨髄系の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群や全骨髄性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（繊維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば、軟組織や骨を含む他の肉腫）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星膠細胞種、神経亜細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；およびその他の腫瘍［メラノーマ、正上皮腫、奇形ガン腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞症、甲状腺ろ胞ガンおよびカポシ（Ｋａｐｏｓｉ）肉腫を含む］。
好ましくは、本発明の化合物は、肺ガン、結腸ガンおよび乳ガンの中から選ばれた腫瘍の治療に有用である。
本発明の化合物はまた眼科的症状、例えば、角膜移植を拒否、眼内、血管新生、損傷、または感染後血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後部繊維増殖症と新血管緑内障などの含む網膜血管新生；網膜虚血；遊離体出血；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病理学的だが、非悪性である症状、例えば幼児血管腫、非咽頭脈管血管繊維腫と無血性骨壊死を含む血管腫；および女性の生殖系障害、例えば、子宮内膜症の治療に有用であることができる。本発明の化合物は、浮腫と血管の過剰透過性症状の治療にもまた有用である。
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチ性またはリウマチ性疾患の治療、特に運動器官の臨床的発現は、例えば、さまざまなリウマチ性炎症疾患、特にリウマチ性関節炎、青少年性関節炎や乾せん性関節病症を含む慢性多発性関節炎；浮腫良性症候群または腫瘍−誘導性炎症性疾患、混濁溢出、膠原質性、例えば、全身の紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬皮症や混合性膠原質性；感染後関節炎（この場合は、生存する病原性有機体は、体内の感染部位から検出されたことがない）、血清陰性脊椎関節炎、例えば脊椎炎の低下；血管炎、サルコイド症または関節症；または追加でこれらの合併症を治療するのに使用することができる。炎症関連疾患の例としては、滑膜の炎症、例えば決定−誘導されない場合の特定の型の滑膜炎、特に粘液性嚢胞性滑膜炎および化膿性滑膜炎を含む滑膜炎がある。これらの滑膜の炎症は、例えば疾患、例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎または変形性関節炎のような関節炎により発症したり、またはこれに関連することができる。本発明は、追加の炎症、例えば筋腱挿入部位および腱硝での関節または運動器官の炎症性疾患または症状の全身の治療に適用可能である。これらの炎症は、例えば、特に挿入内部症、筋膜症候群および筋腱炎などのような症状を含む病気または追加の（本発明の広範な範囲で）外科的処置により惹起されるか、またはそれと関連することができる。本発明は、追加で特に炎症、例えば皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症性疾患または症状の治療に適用可能である。
本発明の化合物は、関節炎、粥状動脈硬化症、乾せん、血管腫、心筋血管の形成、冠状および大脳側部、虚血性下肢血管の形成、傷の治療、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫掻熱、皮膚紅潮、新生血管緑内障および網膜症、例えば糖尿病網膜症や黄斑変性症と関連疾患のような病気の状態への活性剤として使用することができます。追加で、これらの化合物の中には、充実性腫瘍、悪性腹水、造血性ガンおよび過剰増殖性疾患、例えば甲状腺増殖症（特にグレイブ（Ｇｒａｖｅ）疾患）および嚢［例えば、多嚢胞性卵巣症候群（シュタイン−レベンタル（Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ）症候群）の特徴である卵巣気質の血管上過剰］の場合は、成長および／または転移に対する血管細胞の増殖を必要とするので、これらの疾患に対する活性剤として使用することができる。
また、これらの化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、痙攣、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍に関連する脳浮腫、高−高度外傷または低酸素症誘導される脳や肺浮腫、眼内および黄斑浮腫、腹水、および血管過多透過性、溢出、滲出、蛋白質の血管外流出および浮腫が疾患の徴候であるその他の疾患に対する活性剤として使用することができる。これらの化合物はまた、蛋白質の血管外流出にフィブリンおよび細胞外マトリックスの沈着を引き起こし、基質の増殖を促進する疾患（例えば、線維症、肝硬変、および手根管症候群）の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、細菌、真菌、ムレン（Ｍｏｏｒｅｎ）潰瘍や潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、外傷、放射線照射、発作、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイド症、滑膜炎、クロンシ病、鎌状赤血球貧血症、ライム病、類天抱瘡、パジェット病、過多粘着性症候群、オスロウェバーランド病、慢性的な炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息や炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患以来、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポシ肉腫、原虫感染症およびトキソプラズマ症のようなウイルス性感染からの所望でない血管形成、浮腫、または基質沈着が発生する症状の治療にも有用である。これらの化合物は、皮下脂肪の減少や肥満の治療にもまた有用である。
本発明の化合物はまた、網膜症や黄斑変性症以外にも眼科的症状、例えば、眼内および黄斑浮腫、眼内新血管疾患、鞏膜炎、放射線角膜切開、ブドウ膜炎、琉璃体炎、近視、視窩（ｏｐｔｉｃａｌ ｐｉｔｓ）、慢性網膜剥離、レイジャ後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルト病およびイルスシ病の治療にも有用である。
本発明の化合物は、心血管症状、例えば、粥状動脈硬化症、再狭窄症、動脈硬化症、血管閉塞症および頸動脈閉塞性疾患の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、ガン関連の症状、例えば充実性腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜母細胞腫、横紋筋肉腫、神経母細胞腫、白血病とリンパ腫、腫瘍誘導された胸膜または心嚢溢出を含む造血性腫瘍や悪意腹水の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、糖尿病の症状は、例えば糖尿病性網膜症と微細血管症の治療にも有用である。本発明の化合物は、患者からの腫瘍の血流を減少させるのにもまた有用である。本発明の化合物はまた、患者からの腫瘍の転移を減少させるのにも有用である。本発明の化合物は、また別のタンパク質キナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔの阻害剤として作用することもでき、これにより他の蛋白質キナーゼの関連性疾患の治療に効果的であることがある。
本発明の化合物は人体の治療への用途以外にも、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを始め、伴侶動物、外来動物や家畜の獣医学的治療にもまた有用である。さらに好ましい動物は馬、犬および猫が含まれる。
本願で使用されたように、本発明の化合物には、薬学的に許容可能なこの誘導体が含まれる。本願での化合物および塩などについて、複数形が使用されている場合、これはまた、単一の化合物、塩などを意味するものとみなす。
本発明の化合物は、単独活性薬学的製剤として投与できるが、また１種以上の本発明の化合物または他の製剤と配合して使用することもある。配合物で投与する場合、治療薬は、同時にまたは連続的に異なる時間に投与される別個の組成物として製剤化されたり、または単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物、およびその他の薬学的製剤の用度を定義する上で、フレーズ“併用−療法”（“ｃｏｔｈｅｒａｐｙ”または“ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ”）は、摂生で順次個々の製剤を投与し、薬物の配合の有益な効果を提供することを網羅するだけでなく、一定の割合のこれらの活性剤を持つ単一のカプセルまたは、各製剤に対する多数の個々のカプセルのように、実質的に同時的な方法で、これらの製剤を併用−投与することも包括する。
具体的には、本発明の化合物に対する投与は、放射線療法または細胞増殖阻害剤、または細胞毒性製剤の投与のように、腫瘍の予防や治療において、本技術分野の熟練者に公知された付加的な治療法と並行することができる。
固定された投与量で製剤化する場合、これらの配合の製品は、認可された投与量の範囲内で、本発明の化合物を使用する。化学式１の化合物はまた、配合剤形が不適切な場合、公知の抗がん剤や細胞毒性製剤と順番に投与することもできる。本発明は、投与の順序に制限を設けないため、本発明の化合物は、公知の抗がん剤または細胞毒性製剤の投与前に、同時にまたはその後に投与することができる。
現在、原発性腫瘍の標準治療は外科的切除とその後の放射線またはＩＶ投与された化学療法で行われる。通常的な化学療法摂生は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微細管毒で行われる。使用される化学療法の投与量は、最大許容投与量未満であり、それに応じて投与量制限毒性には、通常的に吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症などが含まれる。
商用目的、臨床的評価および前臨床開発において、複合薬物の化学療法による腫瘍の治療のために選択される多数の抗腫瘍剤が利用可能である。これらの抗腫瘍剤は複数の主要なカテゴリ、つまり、抗生剤型製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン製剤、免疫学的製剤、インターフェロン型製剤およびその他の製剤の分類に属する。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍剤の第１群は代謝拮抗型／チミ−ジルレート合成酵素阻害剤抗腫瘍剤で行われる。適切な代謝拮抗抗腫瘍剤は５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸、アミノチアチアゾール、ブレキナル、ナトリウム、カールモフール、チバガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルサイトシン、サイタラビンリン酸塩ステアレート、シタラビン結合体、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレルダウ（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ）ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシサイチジン、ジデオキシグアノシン、ジドクス、ヨシトミ（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）ＤＭＤＣ、ドキシプルリジン、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、メルクアンドカンパニ−（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルラビンリン酸塩、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−プラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ）ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンジャプリム、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワルノーラムベルトＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカーマイシン、アサヒケミカル（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、武田（Ｔａｋｅｄａ）ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾプリン、エルバーモン（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトラックセイト、チロシンキナーゼ阻害剤、タイホ（Ｔａｉｈｏ）ＵＦＴおよびウリシチンで構成されたグループの中から選択することがあるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍剤の第２群はアルキル化型抗腫瘍剤で行われる。
適切なアルキル化型抗腫瘍剤は塩野義（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）２５４−Ｓ、アルドーフォースファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、ワクナガ（Ｗａｋｕｎａｇａ）ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Ｃｈｉｎｏｉｎ）−１３９、キノイン−１５３、クロルアンブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｃｙａｎａｍｉｄ）ＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプルラテイト、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｄ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ビフェニルスピロムスチン、ジプラチヌム細胞増殖阻害剤、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外（Ｃｈｕｇａｉ）ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、エールバーモントＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸塩、ナトリウム、ポテムスチン、ウニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−パム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトルラクトル、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ）ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモ−ルで構成されるグループの中から選択になれるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍剤の第３軍は、抗生物質型抗腫瘍剤で構成される。適切な抗生物質型抗腫瘍剤は大韓民国公開特許公報第１０−２００８−０００４６１７号に開示された情報の抗生物質型抗腫瘍剤たちから選択されることがあるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍剤の第４軍は、ツブリン相互作用製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤とホルモン製剤をはじめ、その他の抗腫瘍剤部類で構成され、具体的な上記抗腫瘍剤は大韓民国公開特許公報第１０−２００８−０００４６１７号に開示された公知の化合物たちから選択されることがあるが、これらだけに限定されない。
代わりに、本発明の化合物はまた、次のような他の抗腫瘍剤と＜１７８＞併用−療法として使用することもある：アセマンナン、アルクルラルビシン、アルデスルキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリーン、アナグレライド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、アルセニクトリオキサイド、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベクサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモルキン、セットローレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニルキンジフチ−トクス、デスロレリン、デクスラゾキ酸、ジルラジェプ、ドセタクセル、ドコサノル、ドクセルカルシペロル、ドキシプルリジン、ドクソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナキンターフェロンα、ダウノルビシン、ドクソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エプロルニチン、エミーテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エクセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォールメスタン、ポテムスチン、ガリウムニットレート、ジェムシタビン、ジェムツジュマブジョガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフル配合物、グリコフィン、ゴセレリン、ヘプタプルラチン、人体育毛性ゴナドトロピン、人間の胎児のαペトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモドでは、インターフェロンα、インターフェロンα、天然のインターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα ｎ３、インターフェロンアルパコン−１、インターフェロンα、天然のインターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然のインターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグルラジン、ランレオタイド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レプルルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、ラバミソル＋フルオロウラシリアロゾール、ロバプルラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコル、メルラルソプロル、メトクロプラミド、ミペプリストン、ミルテポシン、ミリモスチム、ミスマッチされた二重鎖ＲＮＡ、ミトググアゾン、ミトラクトル、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激蛋白質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオタイド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ 、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、フィラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクロナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルピモナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレクセド、ラスブリカジェ、レニウムＲｅ１８６エテッドロネイト、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルタイド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シジョピラム、ソブゾキ酸、ソネルミン、ストロンチウム−８９塩化、スラミン、タソネルミン、タジャロテン、テガフォール、テモポルピン、テモゾロミド、テニホシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チムアルパシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミペン、トシツモロマブ−ヨオジン１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトラックセイト、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然ウベニマクス、膀胱ガンワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、ヴァルビシン、ベルテポルピン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマルラマーまたはゾールレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチ−ン、アンチセンスオリゴクヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクサミノグルルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、ペンレチニド、ピルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、プルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球大食細胞のコロニー刺激因子、ジヒドロ塩化ヒスタミン、イブリツモマブキウチセタン、イロルマスタト、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチーム、リンツジュマブ、ＣＡ１２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガンＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イジオチピク１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イジオチピクＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨオジン１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多態性上皮性ムシン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタート、メノガリル、ミツモマブ、メテクサピンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネルララビン、ノルラルトラックセド、Ｐ３０の蛋白質、ペグビソマント、ペメトレクセド、フォールピロマイシン、フリーノマスタート、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラテン、ナトリウムフェニル酢酸、スパルポス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデ−ト、タリブラスチン、トロムボポイエチン、柱石エチルエチオフールプリン、チラパザミン、ガンワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫の腫瘍溶解物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはワールスポーダル。
代わりに、本発明の化合物はまた、大韓民国公開特許公報第１０−２００８−０００４６１７号に開示された公知のＶＥＧＦＲ阻害剤とともに併用療法に使用することができる。次の特許及び特許出願に記載されたその他の化合物を併用療法に使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。
一部の実施形態では、配合物は１種以上の抗血管形成剤と併用して本発明の組成物を含んでいる。これらの製剤には、試験管内で合成製造された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種およびこれらの配合物との結合体が含まれるが、これらだけに限定されない。このような製剤は、作動薬、拮抗物質、他の桁立体性調節因子、毒素である可能性があるか、あるいはより一般的なこれらのターゲットを抑制または刺激（例えば、受容体や酵素の活性化や抑制）し、これにより、細胞の死滅を促進するか、細胞の成長を阻止する作用をすることができる。
抗腫瘍製剤の例としては、乳ガンおよび他の形態のガン治療に使用することができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態のガン治療に使用することができるＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＺＥＶＡＬＩＮＴＭ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、慢性骨髄性白血病および胃腸管基質性腫瘍の治療に使用することができるＧＬＥＥＶＡＣＴＭ、および非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができるＢＥＸＸＡＲＴＭ（ｉｏｄｉｎｅ１３１ ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）が含まれる。
抗血管形成剤の例としては、ＥＲＢＩＴＵＸＴＭ（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメインの受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ製剤（例えば、ＶＥＧＦ、または可溶性のＶＥＧＦ受容体またはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＡＶＡＳＴＩＮＴＭまたはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰＴＭ、および抗ＶＥＧＦ受容体製剤（例えば、抗体、またはこれに特異的に結合する抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、抗体またはこれに特異的に結合する抗原結合領域）、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＩＲＥＳＳＡＴＭ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、抗Ａｎｇｌおよび抗Ａｎｇ２製剤（例えば、抗体、またはこれにまたはその受容体に特異的に結合する抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）および抗 Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、抗体またはこれに特異的に結合する抗原結合領域）が含まれる。本発明の薬学的組成物はまた、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、分散因子でも公知される）の拮抗物質のように、成長因子の活性に特異的に結合し、その活性を抑制する１種以上の製剤（例：抗体、抗原結合領域、または可溶性の受容体）およびその受容体”ｃ−Ｍｅｔ”に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むことができる。
その他の抗血管形成製剤としては、カムパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗物質［Ｃｅｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，米国公開公報第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ製剤（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗物質；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号参照）、インテグリンのこのリガンドとの結合を拮抗するＡＤＡＭジスキンテグリンドメイン［Ｆａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，米国公開公報第２００２／００４２３６８号］、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エプリン抗体や抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；第５，７２８，８１３号；第５，９６９，１１０号；第６，５９６，８５２号；第６，２３２，４４７号；第６，０５７，１２４号および同じ部類の特許）と抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗物質（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）だけでなく、ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、抗体またはこれに特異的に結合する抗原結合領域）が含まれる。
抗血管形成／抗腫瘍の製剤は、大韓民国公開特許公報第１０−２００８−０００４６１７号に開示された公知の製剤を追加で含まれている。
代わりに、本発明の化合物はまた、他の抗腫瘍製剤、例えばＶＥＧＦ拮抗物質、ｐ３８阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥＧＦ阻害薬、およびＣＤＫ阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックス蛋白質分解酵素阻害剤（ＭＭＰ）、セロコシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓまたはαｖβ３阻害剤との併用−療法に使用することもある。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、経口用途に適した形、例えば錠剤、口内錠、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシルである可能性ができる。経口使用のために意図された組成物は、薬学的組成物の製造のために当業界に公知された任意の方法に従い製造されることができ、これらの組成物は、製薬学的に優雅で、口に合う製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤や防腐剤で構成される群から選択された１種以上の製剤を含有されることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性製薬学的に許容可能な賦形剤と混合し、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒剤および分解剤、たとえば微結晶セルロース、ナトリウムのクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアおよび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである可能性がある。錠剤は非コーティングされたり、薬物の不快な味を隠したり、胃腸管からの分解や吸収を遅延させ、長期にわたって持続する作用を提供するように公知された技術でコーティングできる。例えば、水溶性の味隠しの物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延の物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートが使用できる。また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混在された硬質ゼラチンカプセル、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールまたは油の媒質、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして存在することができる。
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して構成する。これらの賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤、または湿潤剤は、天然発生的フォースパテッド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステレート、またはエルチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルレン−オキシセタンオル、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオールレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートである場合もある。また、水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルタムを含有することができる。
油性の懸濁液は、活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油または鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることにより製剤化することができる。油性の懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば、上記に記載されたものおよび香味剤を添加し、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化されたヒドロキシアニソールまたはαトコフェノールの添加により保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末と顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記の記載されたことを例に挙げることができる。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤がまた存在することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビリン酸の添加により保存することができる。また、本発明の薬学的組成物は、水中油エマルジョンになる場合がある。油性相は植物油、例えばオリーブ油またはアラキス油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然−発生的フォースパテッド、例えば、大豆レシチンおよびエステルまたは脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステル、例えば、ソルビタン、モノオレエート、および上記の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレエートである場合もある。
また、エマルジョンは甘味剤、香味剤、防腐剤、酸化防止剤を含有されることができる。
シロップとエリキシルジェは、甘味剤、例えばグリセロ−ル、プロピレングリコール、ソルビト−ル、またはスクロースで製剤化することができる。これらの製剤はまた、弛緩薬、防腐剤、香味剤および着色剤および酸化防止剤を含有することができる。薬学的組成物は、無菌注射可能な水溶液になる場合がある。使用できる適切なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
無菌注射可能な製剤はまた、活性成分を油性上に溶解されている無菌注射可能な水中油マイクロエマルジョンであることができる。例えば、活性成分は、まず、大豆油とレシチンの混合物に溶解されることができる。その後、オイル溶液を水とグリセロ−ルの混合物に導入し、加工してマイクロエマルジョンを形成する。注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボルルス注射により患者の血流中に導入することができる。
もう１つの方法として、本発明の化合物の規則的な循環の濃度を維持するために、これらの方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有益である場合もある。このような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内伝達装置を使用することができる。これらのデバイスの例としては、デルテク（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプがある。
本発明の薬学的組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌注射可能な水性または油脂性懸濁液になる場合がある。これらの懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用し、公知された技術に基づいて製剤化することができる。また、無菌注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に−許容可能な希釈剤または溶媒のうち、無菌注射可能な溶液または懸濁液である場合がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質として、一般的に使用することができる。このような目的のために、合成モノまたはジグリセリドを始め、任意の低刺激性の固定油が使用される場合がある。また、脂肪酸、例えばオレイン酸の注射可能な物質の製剤に使用することができることを発見した。
本発明の化学式１の化合物はまた、薬物の直腸投与のための座薬の形で投与することができる。これらの組成物は、薬物を通常の温度では固形ですが、職場の温度では、液体なので、職場で溶融されて薬物を放出させる最適な非刺激性の賦形剤と混合することにより製造することができる。これらの物質は、ココアバター、グリセリン化されたゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを挙げることができる。
局所的な用途のために、化学式１の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（これらの用途の目的のために、局所的な用途は、口腔洗浄液、およびうがい液を含まなければならない）。
本発明のための化合物は、適切なビネビヒクルおよび伝達装置の局所使用によりビネ形で、または当業者に広く公表された経皮皮膚パッチ型を使用する経皮的経路を介して投与することができる。経皮伝達システムの形で投与するために、投与量投与はもちろん、投与量療法を通じ、断続的よりは連続的である。本発明の還合物はまた、塩基、例えば、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物と、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを使用し、座薬として提供することができる。
本発明に係る化合物が人間対象体に投与されるときに、一日の投与量は、通常一般的に、個々の患者の年齢、体重、性別、および反応だけでなく、患者の症状の重症度に応じ、様々な投与量で医師の処方により決定される。固定された投与量で製剤化される場合、これらの組み合わせ生成物は、上記記載された投与量の範囲内で、本発明の化合物およびその承認された投与量の範囲内で他の製薬学的活性製剤または治療を使用する。また、化学式１の化合物は、組み合わせ製剤が不適合させる場合、公知された抗ガン剤または細胞毒性剤と順番に投与することができる。本発明は、投与の順序に限定されず、化学式Ｉの化合物は、公知の抗ガン剤または細胞毒性剤（複数）の投与前または後に投与することができる。
本願で使用される用語を下記のように定義する：
“血管形成”は、組織の管流を有利にする既存の血管上の変化または新しい血管構造の形成と定義される。ここには、既存の血管からの内皮細胞を発生させることによる新しい血管の形成、またはサイズ、開発度、方向または流動特性を変化させ、組織の血液管流を改善するため、既存の血管の改造が含まれる。
本願で使用されたように、“ＨＧＦ”は、肝細胞成長因子／分散因子を指す。ここには、精製された幹細胞成長因子／分散因子、肝細胞成長因子／分散因子短編、化学的に合成された幹細胞成長因子／分散因子の短編、肝細胞成長因子／分散因子の誘導体または突然変異が変形体、および幹細胞成長因子／分散因子と他の蛋白質を含んでいる融合蛋白質が含まれている。本願で使用される“ＨＧＦ”には、人体以外に、他の種から分離した幹細胞成長因子／分散因子も含まれる。
本願で使用されたように、“ｃ−Ｍｅｔ”は、ＨＧＦの受容体を指す。ここには、精製された受容体は、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異変形体、および受容体と他の蛋白質を含んでいる融合蛋白質が含まれている。本願で使用された“ｃ−Ｍｅｔ”には、人体以外に、他の種から分離したＨＧＦ受容体も含まれる。
本願で使用されたように、“ＨＧＦ”は、肝細胞成長因子／分散因子を指す。ここには、精製された幹細胞成長因子／分散因子、肝細胞成長因子／分散因子短編、化学的に合成された幹細胞成長因子／分散因子の短編、肝細胞成長因子／分散因子の誘導体または突然変異変形体、および幹細胞成長因子／分散因子と他の蛋白質を含んでいる融合蛋白質が含まれている。本願で使用される”ＨＧＦ”には、人体以外に、他の種から分離した幹細胞成長因子／分散因子も含まれる。
本願で使用されたように、“ｃ−Ｍｅｔ”は、ＨＧＦの受容体を指す。ここには、精製された受容体は、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異変形体、および受容体と他の蛋白質を含んでいる融合蛋白質が含まれている。本願で使用された“ｃ−Ｍｅｔ”には、人体以外に、他の種から分離したＨＧＦ受容体も含まれる。
本願で使用されたように、用語“幹細胞成長因子”および”ＨＧＦ”は、一般的に６個のドメイン（ｆｉｎｇｅｒ、Ｋｒｉｎｇｌｅ１、Ｋｒｉｎｇｌｅ２、Ｋｒｉｎｇｌｅ３、Ｋｒｉｎｇｌｅ４およびセリンプロテア−ゼドメイン）を持つ構造の成長因子を指す。ＨＧＦの断片は、少数のドメインを持つＨＧＦで構成され、ＨＧＦの変形体は、繰り返されたＨＧＦのドメインの一部を持つことができる；これら両者とも、ＨＧＦ受容体に結合することができる個別の能力を保有している場合に含まれる。用語“幹細胞成長因子”および”ＨＧＦ”は、人体（“ｈｕＨＧＦ”）と人体外哺乳動物の種、および特にラットＨＧＦからの幹細胞成長因子を含んでいる。本願で使用された用語には、天然の供給源から精製されるか、化学的に合成または組換えの方法で生成された成熟な形態、前形態、前代用形態および代替形態が含まれる。人体ＨＧＦは、文献［Ｍｉｙａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．（１９８９），上記参照、またはＮａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９８９），上記参照］で説明されたｃＤＮＡ配列によりコードされる。宮沢らと中村らにより報告された配列は、１４個のアミノ酸が異なっている。異なる理由は、全く明らかにされていないが、多態性またはクロ−ニングの人工物にその可能性がある。
両方の序列も具体的には、上記の用語内に含まれる。各個体のアミノ酸配列から１つ以上のアミノ酸の違いが表示されることにより証明されたように、個体の中に、天然の対立遺伝子が存在し、発生する可能性のあるものと理解される。用語“幹細胞成長因子”と“ＨＧＦ”は、具体的にはデルタ５ｈｕＨＧＦを含んでいる［参照：Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．，上記文献］。
本願で使用する用語“ＨＧＦ受容体”と“ｃ−Ｍｅｔ”は、通常的に細胞外ドメイン、硬膜ドメインおよび細胞内ドメインを含む、ＨＧＦに対する細胞の受容体だけでなく、ＨＧＦに結合することができる能力を保有したこれらの変形体および短編を指す。用語“ＨＧＦ受容体”および“ｃ−Ｍｅｔ”は、ｐ１９０． ｓｕｐ． ＭＥＴで多様に公知された遺伝子によりコードされた全長の、元のアミノ酸配列を含むポリペプチドの分子を含んでいる。この定義は、具体的に可溶性の形のＨＧＦ受容体および天然の供給源から修得したり、合成により生体外で製造するか、ＤＮＡ組換え技術の方法をはじめとする遺伝学的操作により修得したＨＧＦ受容体を包括する。ＨＧＦの受容体変形体または断片は、文献［Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １１：２９６２−２９７０（１９９１）； Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４：６３７９−６３８３（１９８７）；またはＰｏｎｚｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ６：５５３−５５９（１９９１）］に記載された人体ｃ−Ｍｅｔのアミノ酸配列の任意のドメインおよび好ましくは少なくとも約６５％の配列相同性を、さらに好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。
本願で使用される用語“作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）”および“作用性（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）”は、直接的または間接的にＨＧＦの生物学的活性またはＨＧＦ受容体活性化を実質的に誘導、促進または強化させることができる分子のことを意味する。
本願で使用される用語の“ガン”と“ガン性”は、哺乳動物では一般的に調節されていない細胞の成長を特徴とする生理学的状態を指すか、または記述する。ガンの例としては、ガン腫、リンパ腫、肉腫、母細胞腫および白血病が含まれるが、これらだけに限定されない。このようなガンのより具体的な一例としては、扁平細胞ガン腫、肺ガン、膵ガン、子宮頸部ガン、膀胱ガン、肝臓ガン、乳ガン、結腸ガン腫や頭頸部ガンが含まれる。本願で使用される用語の“ガン”がどのような特定の型の疾患に限定されるわけではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＨＧＦの数値、またはｃ−Ｍｅｔ発現の増加を伴うことが明らかになったガンに特に効果的なものと見られる。
本願で使用される用語“治療する”および“治療”は、治療的処置、予防的処置および予備的処置を指す。
本願で使用する用語“哺乳動物”は、人体、牛、馬、犬や猫などの哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物は人間である。
高血圧、動脈硬化症、心筋梗塞やリウマチ性関節炎で、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦの数値の上昇が観察されている場合に、核酸リガンドは、これらの疾患の有用な治療薬としての役割を担う。
用語“治療”は治療学的な処置だけでなく、予防的な処置（固体からの障害の開始を妨害したり、障害の前臨床的に明らかな段階の開始の遅延）を含んでいる。
“薬学的に許容可能な誘導体”は、本発明化合物の塩、エステル、または患者に投与する場合に、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供できる他の化合物、または血管の形成を抑制することができる能力を特徴とする代謝産物またはその残基を意味する。
用語“治療有効量”とは、各製剤自体の処置の間、疾患の重症度および発症頻度を向上させるための目的を達成するが、通常、他の治療法に関連された有害な副作用は避ける各製剤の量を意味する。例えば、効果的な腫瘍の治療剤とは、患者の生存期間を延長させたり、腫瘍と関連し、急速に増殖する細胞の成長を抑制するか、または腫瘍の退行に効果を示す。
本発明は、化学式１の化合物を製造する方法を含んでいる。また、化学式１の化合物群には、この薬学的に許容可能な塩が含まれる。用語“薬学的に許容可能な塩”は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含んでいる。これらの塩の特性は重要ではないが、薬学的に許容可能でなければならない。化学式１の化合物について、適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、ブロム化水素酸、ヨウ素化水素酸、窒酸、炭酸、硫酸、およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシル酸およびスルホニル酸類の有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、ブチル酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルルコン酸、ラクト酸、リンゴ酸、タルタル酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルルクロン酸、マルレ酸、プマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ベンゾ酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシベンゾ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンジェンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カムポル酸、カムポルスルホン酸、ジグルルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタノ酸、グリセロポスポン酸、ヘプタノ酸、ヘキサノ酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタルレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、ポスルプル酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、タルタルサン、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガルラクツロン酸である。化学式１の化合物について、適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造された塩、または１次、２次または３次アミン、環状アミンをはじめ置換アミンを含む有機塩基、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから製造された塩が含まれている。これらの塩はすべて、適切な酸または塩基を化学式１の化合物と反応させることのような通常の方法により、本発明の対応する化合物から製造することができる。塩基性のグループおよび酸性のグループが同じ分子内に存在する場合、化学式１の化合物はまた、内部塩を形成することもできる。
合成過程
本発明の化学式１の特定の化合物は、一般的に下記の反応式に基づいて製造することができる。化合物は、当業者に公知された合成方法を使用し容易に合成される。化学式１の化合物の好変異性質体および溶媒化合物（例えば、水和物）また、本発明の範囲内に含まれている。溶媒化の方法は、一般的に当業界に告知されている。したがって、本発明の化合物は、遊離または水和物形態である場合があり、下記の反応式で例示された方法により修得されることができる。下記の反応式において、置換基は、追加の記載がない場合は、化学式１について上記で定義した通りである。
本願明細書全体にわたって、次の略語が使用される：
ＨＢＴＵ：０−ベンゾトリアゾール１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：０−（７−アザベンゾトリアゾール１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール１−イル−オキシトリピロリジノーポスポニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルポスピノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＥＡＣ：ビス（テトラ−エチルアンモニウム）カルボ−ネイト
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ、［５．４．０］ウンデ−７−センＤＩＢＡＬ−ジイソブチルアルルミニウムハイドライド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシルレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルヒドロ塩化カルボジイミド
ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：牛胎児血清
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ：メタークロロファ−ベンゾ酸
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−塩化メチレン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ／Ｃ：炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ（ＯＨ）２：パラジウムヒドロキシド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキストリフェニルポスピン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１−ビス（ジフェニルポスピノ）フェロセン塩化パラジウム
ＰＢＳ：リン酸塩緩衝塩水
ＲＴ：室温
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ（３次−ブチル）ポスフィン
一般的に、目的の化学式１の複素環化合物は、反応式１ないし３に図示された合成経路を使用し製造することができる。
［反応式１］
上記の反応式１において、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、化学式１に対して定義されたものと同じである。
具体的には、本発明の化学式１において、Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり、Ｑが
である化合物は、下記の反応式２により製造することができる。
反応式２
上記の反応式２において、化合物１０（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン）をシリル化させて化合物１１を得る。ジメチルスルホキシドの中、混合物１１の溶液に水、３−Ｘ−４−フルオロニトロベンゼン誘導体と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−オンデク−７−エン（ＤＢＵ）を順番に添加し反応させ化合物１２を得る。化合物１２をブロム化し化合物１３を修得し、得られた化合物１３のうちのニトロ基を亜鉛粉末および塩化アンモニウムを使用し、アミノ基に還元し化合物１４を修得する。得られた化合物１４とピラゾール４−カルボキシ酸誘導体（化合物１５）をＤＭＦに溶解させた後、ＨＡＴＵおよびトリエチルアミンを順番に添加し反応させ化合物１６を修得する。得られた化合物１６の置換基Ｒ４−含有ボロン酸［Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２］をジオキサンに溶かした溶液に炭酸カリウム水溶液を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加して反応させることで目的化合物１７を修得する。
具体的には、本発明の化学式１において、Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり、Ｑがある化合物は、下記の反応式３により製造することができる：
（反応式）
上記の反応式３において、窒素大気下で４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１８）をテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却させた後、４０％ＮａＨを添加し撹拌後、ＳＥＭ−Ｃｌを添加し、８０℃に加熱し反応させ、中間体化合物１９を収得する。窒素大気下で化合物１９をヨウ素化し、化合物２０を修得する。ジオキサンに化合物２０と置換基Ｒ４を含んでいるボロン酸［Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２］を溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、上記反応液に炭酸カリウム水溶液を添加し、８０℃で撹拌して反応させて化合物２１を修得する。窒素大気下で化合物２１と（３−Ｘ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミク酸ｔ−ブチルエステル（化合物２２）を無水トルエンに溶解させ、ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰＨＯＳ）とＰｄ２ｄｂａ３、炭酸カリウムを添加し反応させ、化合物２３を修得する。メタノール中の混合物２３の溶液に塩酸中のメタノールの比率が１：１である溶液を添加し、室温で撹拌し反応させ、化合物２４を修得する。化合物２４と１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボンキシ酸（化合物２５）およびＨＡＴＵをジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミンを添加した後、５０℃で加熱し反応させることで目的化合物２６を修得する。
上記の反応式に規定された出発化合物で、また、官能基は必要に応じて、保護された形で、および／または塩形成の群が存在し、塩の形でも反応が可能な場合には、塩の形で存在することができる。
目的によっては、１つの化学式１の化合物は、他の化学式１の化合物またはこのＮ−酸化物に切り替えることができ；化学式１の化合物は、塩でも切り替えることができ；化学式１の化合物の塩は、遊離の化合物または他の塩に切り替えることができ；および／または化学式１の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離することができる。
Ｎ−酸化物は、化学式１の化合物を不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）、水およびアルコール（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）の混合物中、約−１０ないし３５℃、例えば、約０℃から室温の温度で過酸化水素、オキソンまたは過酸（例えば、ｍＣＰＢＡ）と反応させる公知の方法で修得できる。
１つ以上の他の官能基、例えばカルボキシメチル、ヒドロキシ、アミノまたはモカプトが存在するか、または化学式１の化合物または化学式１の化合物の製造から保護される必要がある場合、これは反応に関与していないため、ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンとペニシリンだけでなく、核酸誘導体、および糖の合成に通常使用されるようなグループである。
保護基は、前駆体に存在することもでき、不要な２次反応、例えば、アシル化反応、エーテル化反応、エステル化反応、酸化反応、可溶媒分解および類似反応に対し、関連した官能基を保護しなければならない。保護基は、簡単に、つまり目的してない２次反応なしで、一般的に可溶媒分解、還元反応、光分解により、または酵素活性により、例えば、生理条件と同じような条件の下で除去され、最終生成物には存在しないことがその特徴である。当該技術分野の熟練者なら、上記および下記の反応に適切な保護基を認識しているか、容易に設定することができる。
これらの保護基による官能基の保護、保護基自体およびこの除去反応は、例えば次のような標準的な参考資料に記述されている［ＪＦＷＭｃＯｍｉｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）， ｉｎ ＴＷＧｒｅｅｎｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）， ｉｎ”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”， Ｖｏｌｕｍｅ３， Ｅ．ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ． Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）， ｉｎ”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌｕｍｅ１５／１，ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）， ｉｎ Ｈ．−Ｄ． Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ， “Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ， Ｐｅｐｔｉｄｅ， Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）， Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ， ａｎｄ Ｂａｓｅｌ（１９８２）， ａｎｄ ｉｎ Ｊｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ， “Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ” （Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）］。
追加のプロセスステップで、目的どおりに実行された、反応に関与していない出発化合物の官能基は保護されていない形で存在するか、または例えば、“保護基”の下に、上記に記載された複数の保護基で保護することができる。その後、保護基は、記載の方法中のいずれかに応じて、全部または一部を削除する。
塩形成グループを持つ化学式１の化合物の塩は、自体公知された方法で製造することができる。したがって、化学式１の化合物の酸の付加塩は、酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することにより修得することができる。２つの酸の分子を持つ塩（例えば、化学式１の化合物のジハロゲニド）はまた化合物当たり１つの酸の分子を持つ塩（例えば、モノハロゲニド）に転換することができ；これは、加熱により溶融物として、または例えば高真空および昇温、例えば１３０ないし１７０℃の温度下で固体であり、加熱により化学式１の化合物の分子当たり１つの酸の分子が放出されるようにすることにより行うことができる。
塩は、通常、例えば、適切な塩基性化合物製剤、例示すると、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、通常的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離の混合物に転換させることができる。
本願に記載されたすべてのプロセスステップは、公知の反応条件の下で、好ましくは、具体的に記載された条件の下で、好ましくは、使用する試薬に不活性であるか、またはこれを溶解させることができるような溶媒または希釈剤の不在、または通常の溶媒または希釈剤の存在下で、例えば、反応型および／または反応物によっては、触媒、縮合剤または中性化剤、例えばイオン交換剤、一般的にカチオン交換剤（例えば、Ｈ＋の形で）の存在または不在下で、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃のカテゴリ以内の減温、常温、または昇温では、例示すると、約−８０℃ないし約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃または使用溶媒の沸点で、大気圧下、または閉鎖された容器内で、適切な場合、加圧の下で、および／または不活性大気中で、例えば、アルゴンまたは窒素の下で行うことができる。
塩はすべての出発化合物および中間の物質で、これらの塩形成グループを含有する場合、存在することができる。塩はまた、これらの化合物の反応の中にも存在することができるが、ただこれにより反応が妨害されてはならない。
特定の場合に、一般的に水素化工程においては、例えば、個々の異性体の容易な回収を可能にする立体選択的反応を達成することも可能である。
当該反応に最適なのは、次の溶媒の中から選ぶことができる：例えば、水、エステル、一般的に低級アルキル−低級アルカノエ−ト（例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル、一般的に脂肪族エーテル（例、Ｅｔ２Ｏ）、または環式エーテル（例えば、ＴＨＦ）、液状の芳香族炭化水素、通常的にベンゼンまたはトルエン、アルコール、通常、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、通常的にＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、通常的にＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、通常的にＤＭＦ、塩基、一般的に複素環窒素塩基（例えば、ピリジン）、カルボキシ酸、一般的に低級のアルカンカルボキシ酸（例、ＡｃＯＨ）、カルボキシ酸無水物、一般的に低級アルカン酸無水物（例えば、酢酸無水物）、環状、直鎖形または側鎖形炭化水素、通常のサイクルでヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物（例えば、水溶液）。このような溶媒混合物は工程、例えばクロマトグラフィーでも使用することができる。
本発明はまた、１つの物質が、任意の段階で、一時的な物質として、修得可能な化合物から出発し、省略された手順を実行したり、任意の段階で、工程を停止するか、または反応条件下での出発物質を形成するか、または上記の出発物質の反応性誘導体または塩の形で使用するか、または本発明による方法で修得可能な化合物を生成し、これらの化合物を同一系内で実行する方法の型に関するものである。好ましい実施形態において、１つの物質は、望ましいことで前述したことがある化合物を誘導して出す出発物質から出発する。
化学式１の化合物は、この塩を含め、また、荷物の形でも修得可能であり、これらの決定は、例えば、結晶化に使用された溶媒を含むことができる（溶媒化合物として存在する）。
新規の出発物質および／または中間体だけでなく、この製造方法はまた同じように、本発明の主題である。好ましい実施形態では、これらの出発物質を使用し、好ましい化合物を修得することができるように、反応条件を選択する。
本発明の出発物質は、公知されたものであるか、市販されていることであるか、あるいは、当該技術分野で公知の方法と同様に、またはそれに応じて合成することができる。
出発物質の製造において、反応に関与していない既存の官能基は、必要に応じて、保護しなければならない。
好ましい保護基、これらの導入および除去は、上記および後述される実施例に記載されている。
すべての残留する出発物質は、公知のものであるか、または、公知の方法に応じて製造することができるか、または購入可能なもの；特に、これらの実施例に記載された方法を使用して製造することができる。
本発明の化合物は、通常、１つ以上の非対称炭素原子を保有することができ、これにより、光学異性体の形だけでなく、ラセミ体またはその非ラセミ体混合物の形で存在することができる。光学異性体はラセミ体混合物を通常の方法に応じて分解することにより、例えば光学活性酸または塩基で処理し部分立体異性体塩を形成させることで修得することができる。適切な酸の例としては、タルタル酸、ジアセチルタルタル酸、ジベンゾイルタルタル酸、ジトルルオイルタルタル酸およびカムポルスルホン酸があり、その後の結晶化において光学活性塩基をこの塩から遊離させることで部分立体異性体の混合物を分離する。光学異性体の分離のため、他の方法としては、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーのカラムを使用することができる。もう１つの利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネ−トと反応させ共有結合された部分立体異性体分子を合成することである。合成された部分立体異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化や昇華などの通常の方法により分離した後、加水分解し、鏡像異性体上での純粋な化合物を修得する。光学的に活性である本発明の化合物は、同様に、光学的に活性である出発物質を使用し修得することができる。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基、エステルまたは塩の形である場合がある。
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含有しており、これによりラセミ体とラセミ体化合物、スカルレミク（ｓｃａｌｅｍｉｃ）の混合物、単一の鏡像異性体、個々の部分立体異性体および部分立体異性体混合物として発生することができる。これらの化合物のこのような異性体は、すべて本発明内に明白に含まれている。本発明は、本願に記載された化合物のすべての好変異性体の形態も明らかに含まれている。化合物はまた、シス−またはトランス−またはＥ−またはＺ−二重結合異性体の形で表示される場合もある。これらの化合物のすべての異性体の形態も本発明内に明白に含まれている。本願に記載された化合物のすべての結晶の形態も本発明内に明白に含まれている。
環成分の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、特定の原子に付着されることができ、これらが特定の原子に固定されることを意味するか、または特定の原子に付着されていない可能な任意の原子にも付着されることを意味する。
本発明の化合物は、他の環系に付着された複素環系を含有することもできる。このような複素環系は環系内の炭素原子またはヘテロ原子を介して付着することができる。
代わりに、本願に記載されたどのような化学式の化合物も本願に説明されている方法に応じて合成することができる。
本願で説明する方法において、ステップは、交代の順に実行することができ、必要に応じて追加的な保護／脱保護の段階により先行または後行されることができる。これらの方法は、不活性溶媒、追加の試薬、例えば、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、および上記の塩型を含む適切な反応条件を使用することを含むことができる。中間体は、精製過程が伴うまたは伴わず、分離するか、または同一系内で行うことができる。精製方法は、当該技術分野で公知されているものにすることができ、これらがＨ（水素）以外の原子によりまだ置換で、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液状および気体状など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが含まれる。温度、時間、圧力、雰囲気（不活性ガス、周辺の環境）などの反応条件は、当該技術分野に公知されており、反応に応じて適切に調節することができる。
当該分野の熟練者なら、認知できるように、上記の合成反応式が、本出願に記述され請求された化合物を合成することができるすべての手段の包括的なリストを含むことを意図するわけではない。当該技術分野の熟練者なら、他の追加の方法を知ることができるだろう。また、上記の様々な合成の手順は、交代の順序または順番に基づいて行われ、目的の化合物を修得することができる。
本願に記載された阻害剤化合物を合成するのに有用な合成的化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知されているもので、例えば次の文献に記載されたバ−を含んでいる［Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）； ＴＷｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， “Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）； Ａ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ． Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ， “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）； Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ａ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， “Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）； Ｊ． Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ， “Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）； ａｎｄ Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄｉｔｏｒ， “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）］。
本発明の化合物は、適切な官能基を付着することにより、変形させ選択的な生物学的特性を向上させることができる。これらの変形は、当該技術分野で公知されているもので、特定の生物学的な区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）での生物学的な浸透を増大させ、経口の利用可能性を増大させ、注射による投与が可能になるよう溶解度を増大させ、物質代謝を変更させ、分泌率を変化させることも含まれる。
これらの詳細な説明は、当該カテゴリ内に属し、本発明の一部を形成する上記の一般的な合成手順を例示するためである。これらの詳細な説明は、ただの例示的な目的のために提案されたものであり、本発明のカテゴリを制限することを意図しない。
次の実施例と製法は、本発明を製造し使用する方法、および方法を記述し、これらの実施例は例示的なものであり、本発明は、これらの実施例により制限されない。本発明の趣旨および範囲内に含まれる他の実施様態が存在することができるということを理解しなければならない。
他の式で規定されている場合を除いて、すべての物質は、通常の供給者から修得しており、追加的に精製せずに使用している。
化合物の分析において、すべての１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ベリアン（Ｖａｒｉａｎ）社Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ４００ Ｓｅｒｉｅｓを使用して測定し、質量スペクトルたち（Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ）は、島津（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）社のＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ Ｓｅｒｉｅｓを使用して測定した。
ＬＣＭＳ分析は、島津（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）社のＬＣＭＳ−２０１０のＥＶを使用して測定しており、条件は下記の通りである：
脱気装置（ｄｅｇａｓｓｅｒ）：ＤＧＵ−２０Ａ
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ
自動サンプラ−：ＳＩＬ−２０Ａ
ＵＶ／Ｖｉｓ検出器：ＳＰＤ−２０Ａ
カラムオ−ブン：ＣＴＯ−２０Ａ
溶媒：９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）ｉｎ Ｈ２Ｏ
波長：２５４ｎｍ
注入体積（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ）：５ｕｌ
カラム：ＸＤＢ Ｃ１８５μｍ４．５ｘ１５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
［製造例１］
１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸：
本発明の化合物の合成時に使用される中間体化合物の中の１つである１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸は、下記の反応式により製造された：
ブチルアルコールのうち１−ベンジル−５−メチル−３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルブアルデヒド（１ｇ， ４．６２４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮａＣｌＯ３（１．２５４ｇ， １３．８７３ｍｍｏｌ）水溶液とリン酸カリウム１水和物（３．１４６ｇ， ２３．１２ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりと添加し反応混合物を形成した。上記反応混合物の温度を室温で徐々に上げて１０時間撹拌した。途中で反応を検査し、ＮａＣｌＯ３（１ｇ）をさらに添加した。上記塩化ナトリウムを添加し撹拌された反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を修得している。上記の残留物を少量のヘキサンのうち２０％酢酸エチル溶液で洗浄し、白い固体として、見出しの化合物を修得している。（８０８ｍｇ， ３．４８ｍｍｏｌ， ７５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
［製造例２］
２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸：
本発明の化合物の合成時に使用される中間体化合物のうちの１つである２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール３（２Ｈ）−オン：
（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩化ヒドロ（２０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を、
トリエチルアミン（２０．５ｍｌ）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶かした溶液に添加し、ここにメタノール（５０ｍｌ）に溶かしたエチルアセトアセテート（１６．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を形成した。その後、上記の反応混合物を４時間還流撹拌し、ジクロロメタンおよび塩化ナトリウム水溶液で抽出し、水層をジクロロメタンで再抽出した。すべての有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、ろ液を濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）で精製し、見出しの化合物を修得している。（２１．０ｇ、８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９３（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏの正確な質量計算値：１９２．０７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．０９７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ２）ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート：
２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール３（２Ｈ）−オン（２０．３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）と水酸化カルシウム（１７．２ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を形成し、５０℃で２０分間加熱した。加熱された懸濁液を１０℃に冷却し、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かしたベンジルクロロポメイト（１４．９ｍｌ、０．１０５ｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を形成した。上記の反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応がすべて進行した後、上記の反応混合物を０℃で徐々に冷却させた後、冷却された反応混合物に１Ｍ塩酸を添加した後、室温で一晩中撹拌した。その後、生成された固体をろ過して集め、冷やしたエタノールとエーテルで洗浄した後、真空で乾燥し、見出しの化合物を修得している。（２２．８８ｇ、６６％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２７（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３の正確な質量計算値：３２６．１１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ５Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ２Ｈ）、５．３０（ｓ１Ｈ）、５．１９（ｓ１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ３）ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート：
ジクロロメタン（８０ｍｌ）のうちベンジル２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（８．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）溶液にメチルトリフルオロメタンスルホネイト（４．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌し、混合物を形成した。上記の混合物をジクロロメタンと飽和重曹水で抽出し、層分離した後、水層をジクロロメタンで再抽出した。すべての有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製し、見出しの化合物を修得している。（２．６９ｇ、３２％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４１（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の正確な質量計算値：３４０．１２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ４）２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸：
メタノール（２５ｍｌ）のうちベンジル２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（２．６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、水素ガスを吹いてあげ８時間撹拌し、反応混合物を形成した。上記の反応混合物をセルライトパッドに通してろ過し、そのろ液を減圧濃縮して、見出しの化合物を修得している。（１．８ｇ、９４％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５１（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３の正確な質量計算値：２５０．０８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
上記の反応式を、段階ごとに具体的に説明すると、次のとおりである。
（ステップ１）、Ｎ−アミノフタルイミド：
エタノール（４１５ｍｌ）のヒドラジンの１水和物（２８．９ｍｌ、４６２．４ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド粉末を加えている。上記フタルイミド粉末を添加した溶液を室温で２分間撹拌した後、８分間還流撹拌し、混合物を形成した。上記の混合物を氷水に添加し、固体を析出させ、上記の固体をろ過して集めた後、少量の水で洗浄し、真空乾燥し、白い固体として、見出しの化合物を修得した（２９．５ｇ、１８２．１ｍｍｏｌ、４２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（ステップ２）１−フタルイミドピロル：
無水ジオキサン（２９０ｍｌ）のＮ−アミノフタルイミド（２９．０ｇ、１７８．８ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロピュラン（２４．２ｍｌ、１８７．８ｍｍｏｌ）を添加した溶液を還流撹拌した。上記の溶液が黄色になるときに加熱を維持しながら、５Ｎ−塩酸溶液をゆっくり添加し、混合物を形成した。上記の混合物を室温で自然冷却し、生成された固体をろ過した後、ジオキサン−水１：３の溶液で洗浄し、白色の固体として、見出しの化合物を修得した（３４．９ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、９２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．３７−６．３５（ｍ、２Ｈ）。
（ステップ３）Ｎ−アミノピロル：
メタノール（５００ｍｌ）のうち１−フタルイミドピロル（２５．６ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジンの１水和物（８．８ｍｌ、１４４．８ｍｍｏｌ）を添加した反応物を１時間還流撹拌した。撹拌された上記の反応物を室温に冷却し、酢酸を慎重に加えて、１５分間還流撹拌し、溶液を形成した。上記の溶液をろ過し、メタノールを蒸留して除去することにより、残渣を修得している。上記の残渣に４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。それ以降の抽出物を濃縮し、残りの残渣を真空蒸留方法で精製し、見出しの化合物を修得した（６．５ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、６６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７０−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．０５−６．０３（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（ステップ４）エチル４−オキソ１，４−ジヒドロピロル［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート：
Ｎ−アミノピロル（６．２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネイト（１８．２ｍｌ、９０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２時間の間加熱し、ジエチル−２−（（１Ｈ−ピロル−１−イルアミノ）メチレン）マロネイト中間体を形成させ、上記中間体にジフェニルエーテル（２２ｍｌ）を添加し反応物を形成した。上記の反応物を窒素大気下で、２２０℃で２時間の間加熱し、反応中に生成されるエタノールは、蒸留して除去した。上記のエタノールが除去された反応物を室温に冷却し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、見出しの化合物を修得している。（１１．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７１％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１２．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ、１Ｈ）。
（ステップ５）４−オキソ１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシ酸：
エタノール（１６５ｍｌ）の中、エチル４−オキソ１，４−ジヒドロピロロ［１，２、ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの懸濁液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、１００℃で一晩中撹拌し反応物を形成した。上記の反応物を室温に冷やし、減圧蒸留して濃縮した後、濃塩酸をｐＨ２以下になるまで添加した。その後、生成された固体をろ過し、水で洗浄した後、真空乾燥して、見出しの化合物を修得し、別途の精製過程なしで、次の反応を行った。
（ステップ６）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン：
４−オキソ１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシ酸のジメチルスルホキシド（１１０ｍｌ）に溶解させ、１５０℃で１時間加熱した。溶媒は、減圧蒸留して除去し、生成された残渣は、シリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン中５％酢酸エチル）で精製し、見出しの化合物を修得している。（５．３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、７４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ７）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン：
窒素大気下でピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びｔ−塩化ブチルジメチルシリル（２．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を無水トルエンに溶解させ、トリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した後、１時間還流撹拌した。反応後、生成された固体をろ過し、少量のトルエンで洗浄した後、ろ液を減圧蒸留し濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣は、別途の精製過程なしで、次の反応を行った。
（ステップ８）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン：
ジメチルスルホキシド（５５ｍｌ）のうち４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの溶液に水（０．０５ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．６５ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ、［５，４，０］−オンデク−７−エン（０．２７ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を順番に添加し混合物を形成した。上記の混合物を８０℃に加熱し、３，４−ジフルオロニトロベンゼンが消えるまで撹拌した。反応がすべて進行すると、上記の混合物をジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧蒸留し濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣は、シリカゲルのクロマトグラフ（ｎ−ヘキサンのうちの１０％酢酸エチル）で精製し、黄色固体として、見出しの化合物を修得している。（２．６５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、６５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１９−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ９）５−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン：
無水クロロホルム（７０ｍｌ）のうち４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスキシンイミド（１．４９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４時間撹拌して混合物を形成した。反応が完了すると、上記の混合物に水を加えて洗浄し、有機層を分離した後の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧蒸留して濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣は、シリカゲルのクロマトグラフ（ｎ−ヘキサンのうちの１０％酢酸エチル）で精製し、黄色固体として、見出しの化合物を修得している。（８４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１９−８．１２（ｍ、８Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ１０）４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン：
テトラヒドロフラン（４．７ｍｌ）のうちの５−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１．２ｍｌ）に続いて亜鉛粉末（３００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１３０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１．５時間の間加熱して反応物を形成した。反応が十分に進めば、上記の反応物を室温に冷却し、セルライトパッドを通過してろ過し、ろ液を減圧して濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタンのうち１−６％酢酸エチル）で精製し、見出しの化合物を修得している。（５７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、９３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（ステップ１１）Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（５７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び製造例１により得られた１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（１２４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした溶液にＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７１１ｍｍｏｌ）を順に添加した後、５０℃で一晩撹拌して反応物を形成した。上記の反応物を減圧して濃縮し、生成された残渣をジクロロメタンと水で抽出した。ここで、有機層は分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧して濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）で精製して白い固体として目的化合物を修得している。（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、６３％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６、５３８（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ１９Ｂｒ７９・０ＦＮ５Ｏ３の正確な質量計算値：５３５、Ｃ２５Ｈ１９Ｂｒ８１．０ＦＮ５Ｏ３の精密質量計算値：５３７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１の化合物であるＮ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍｌ）に溶かした溶液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加して反応物を形成した。上記の反応物を８０℃で２時間撹拌して混合物を形成した。上記の混合物をジクロロメタンと水で抽出し、有機層は、分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧して濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）で精製し、黄色固体として目的化合物を修得している。（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、７２％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の正確な質量計算値：５３３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２でフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸（０．３７３ｍｍｏｌ）を使用していることを除いては、実施例２と同じ方法で、目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２でフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸（０．３７３ｍｍｏｌ）を使用していることを除いては、実施例２と同じ方法で、目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６４（ＭＨ＋）。Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の正確な質量計算値：５６３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２でフェニルボロン酸の代わりに３−プルルオロフェニルボロン酸（０．３７３ｍｍｏｌ）を使用していることを除いては、実施例２と同じ方法で、目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２でフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸（０．３７３ｍｍｏｌ）を使用していることを除いては、実施例２と同じ方法で、目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６４（ＭＨ＋）。Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の正確な質量計算値：５６３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１のステップ１１で使用される１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸の代わりに製造例２で得られた２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸を使用することを除いて、実施例１と同じ方法で製造し、目的の化合物であるＮ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを修得している。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同じ方法で、目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド：
３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）と１，５−ジメニル−３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（３２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした溶液にＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を順番に入れ、５０℃で７時間の間加熱して混合物を形成した。上記の混合物を濃縮して生成された残渣をジクロロメタンと水で抽出した。ここで、有機層は、層分離した後、再び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２５％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｂｒ Ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５８（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の精密質量計算値：４５７．１６。
１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）４−クロロ−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
窒素大気下で４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、４０％ＮａＨ（３０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を形成した。上記の反応混合物を１５分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１８５ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間の間加熱した。加熱された上記反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水で抽出し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。すべての有機層を硫酸マグネシウムに乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色オイルとして見出しの化合物を修得している。（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、７４％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１ Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０７（ｓ、９Ｈ）。
（ステップ２）４−クロロ−２−アイオド−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
窒素大気下で４−クロロ−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチリチウム（０．６７５ｍｌ、１．０８０ｍｍｏｌ、１．６ Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと摘加し、混合物を形成した。上記の混合物を１時間撹拌させた後、上記の混合物にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させたヨウ素（２５３ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、温度を徐々に室温まで上げた。１時間後に上記の混合物をジクロロメタンと水で抽出し、有機層は塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウムに乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、黄色オイルとして見出しの化合物を修得している。（３３９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９７％収率）
（ステップ３）４−クロロ−２−フェニル−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ジオキサンエ４−クロロ−２−アイオド−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し反応物を形成した。上記の反応物の１ Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．６１ｍｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌し反応混合物を形成した。上記の反応混合物をジクロロメタンと水で抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、黄色オイルとして見出しの化合物を修得している。（１８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６３％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。
（ステップ４）３−フルオロ−４−［２−フェニル−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル−カルバミク酸ｔ−ブチルエステル：
窒素大気下で４−クロロ−２−フェニル−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミク酸ｔ−ブチルエステル（３３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に溶解させてジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムを添加した後、１１０℃で一晩中加熱して反応混合物を形成した。上記の反応混合物を室温に冷却し、セルライトパッドを通過させろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（４０４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、８４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７４１（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２ Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
（ステップ５）３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン：
メタノールのうち３−フルオロ−４−［２−フェニル−１−（２−トリメチルシルラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル−カルバミク酸ｔ−ブチルエステルの溶液に塩酸中のメタノールの比率が１：１の溶液（１０ｍｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し反応混合物を形成した。上記の反応混合物を減圧濃縮し、生成された残渣にエーテルを添加して２時間撹拌し、固体をろ過して集めた。修得した塩酸塩を水に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨが８程度になるように中和させて混合物を形成した。上記の混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。上記有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４０％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）。
（ステップ６）１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド：
３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃で７時間の間加熱して反応混合物を形成した。上記の反応混合物をジクロロメタンと水で抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムに乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、９％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝５．６、１ Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ。ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４、Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の精密質量計算値：５３３．５５。
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド：
上記の化合物は、実施例１０の手順６で１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（０．３１ｍｍｏｌ）の代わりに１，５−ジメチル３−オキソ２−３−フルオロフェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（０．３１ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、上記の実施例１０と同じ方法で、見出しの化合物を修得している。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸［３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド：
実施例１０と同様の方法で見出しの化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２（ＭＨ＋）、Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の精密質量計算値：：５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．３０（ｍ、９Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１、５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）メチル１−アミノ１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレート：
０℃、窒素大気下でＮａＨ（６０％、４．１ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に懸濁させた混合物にメチルピロロ−１−Ｈ−２−カルボキシレート（８．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を３０分間ゆっくりと分けて加え、１時間の間撹拌した後、２，４−ジニトロペノルアミン（１９．１ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かした溶液を３０分間摘加し反応物を形成した。上記の反応物を０℃で２．５時間撹拌してチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加して反応を終了させた混合物を修得している。上記の混合物を酢酸エチルで抽出して、すべての有機層を１０％塩化リチウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮することで、茶色の残渣を修得している。上記の茶色の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（核酸のうちの１０％酢酸エチル）で精製し、液状の見出しの化合物を修得している。（７．５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、８４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．９６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ２）ピロロ［１，２−ｆ］１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
メチル１Ｈ−ピロル−２−カルボキシレート（７．５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、１７０℃で１時間加熱した後、１９０℃で２時間加熱して反応混合物を形成した。上記の反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を酢酸エチルで再結晶して白い固体に見出し化合物を修得している。（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、６９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ３）４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
窒素大気下でピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３７．５ｍｌ）に溶かした溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてオキシ塩化リン（５．１ｍｌ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間１００℃に加熱して反応混合物を形成した。上記の反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムビカソネ−ト水溶液をゆっくりと添加した後、室温で３０分間撹拌して水層を形成している。上記水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムに乾燥した後、ろ液を真空で濃縮して黄色固体生成物を得て、別途の精製過程なしで、次の反応を行った。（２．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、８１％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ、２Ｈ））。
（ステップ４）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
窒素充填下で無水Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．３０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．２８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびカリウムポリカーボネ−ト（７．７４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した溶液を６０℃で１時間２０分間加熱して混合物を形成した。上記の混合物を室温で自然冷却させ、酢酸エチルで抽出し、修得した抽出物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製することで、白い固体の化合物を修得している。（５．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、７２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ５）３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）アニリン：
テトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）およびメタノール（０．８ｍｌ）に４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間の間、７０℃で還流撹拌し、混合物を形成した。上記の混合物を室温で自然冷却させ、セルライトでろ過した後、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロメタンのうち１−６％酢酸エチル）で精製することで、アイボリ色の固体としての見出し化合物を修得している。（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（ステップ６）Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）アニリン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）に溶かした溶液にＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を順に添加した後、５０℃で一晩撹拌して反応物を形成した。上記の反応物を減圧して濃縮し、生成された残渣を酢酸エチルと水で抽出した。上記の反応物の有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧して濃縮し、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９９％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７７（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：４７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１３と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｎｅｇ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５７（ＭＨ−）。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３の正確な質量計算値：４５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）メチル１−アミノ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレート：
０℃、窒素大気下でＮａＨ（６０％、０．４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に懸濁させた混合物にメチル４−クロロ−１−Ｈ−ピロル−２−カルボキシレート（１．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を３０分間ゆっくりと分けて加え、０℃で１時間撹拌した後、２，４−ジニトロペノルアミン（１．８７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした溶液を３０分間摘加して、反応物を形成した。上記の反応物を０℃で２．５時間撹拌してチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加して反応を終了させて混合物を形成した。上記の混合物を酢酸エチルで抽出して、すべての有機層を１０％塩化リチウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮することで、茶色の残渣を修得している。上記の茶色の残渣は、シリカゲルのクロマトグラフ（核酸のうちの１０％酢酸エチル）で精製し、液状の見出しの化合物を修得している。（９３０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、８５％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ２）６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
メチル１−アミノ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３．６ｍｌ）に溶かし、１７０℃で１時間加熱した後、１９０℃で２時間加熱して、反応混合物を形成した。上記の反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を酢酸エチルで再結晶して白い固体に見出し化合物を修得している。（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ３）４，６−ジクロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
窒素大気下で６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（７．５ｍｌ）に溶かした溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてオキシ塩化リン（０．８ｍｌ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間１００℃に加熱して反応混合物を形成した。上記の反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムビカソネ−ト水溶液をゆっくりと添加した後、室温で３０分間撹拌し水層を形成している。上記水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ液を真空で濃縮して黄色固体生成物を修得し、別途の精製過なしで、次の反応を行った。（５１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、９２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ４）６−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
無水Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍｌ）に４，６−ジメチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）およびカリウムポリカーボネ−ト（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素充填下で上記の溶液を６０℃で１時間２０分間加熱して混合物を形成した。上記の混合物を室温で自然冷却させ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を修得している。上記の抽出物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製して白い固体の化合物を修得している。（２０３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、８３％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（ステップ５）４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン：
テトラヒドロフラン（１３．３ｍｌ）およびメタノール（３．３ｍｌ）に６−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．４５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間１０分の間、７０℃で還流撹拌し、混合物を形成した。上記の混合物を室温で自然冷却させ、セルライトでろ過した後、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、アイボリ色の固体としての見出し化合物を修得している。（１５３ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、８５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（ステップ６）３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２、−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）アニリン：
パラジウムアセテート（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに窒素充填下で０．５ｍｌ ｔ−ブタノールを添加した後、撹拌して化合物を形成した。上記の化合物を８０℃で１０時間の間加熱して反応物を形成した。反応がすべて行われた後、上記の反応物を室温に冷却し、セルライトにジクロロメタンで洗いながらろ過することにより、ろ液を修得している。上記ろ液を濃縮させた後、酢酸エチルと水を使用して抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧して濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色固体として、見出しの化合物を修得した（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５６％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２１（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏの正確な質量計算値：３２０．１１。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）。
（ステップ７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）アニリン（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボンキシ酸（４２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶かした溶液にＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を順に添加した後、５０℃で一晩撹拌して反応物を形成した。上記の反応物を減圧して濃縮し、生成された残渣を酢酸エチルと水で抽出した。ここで、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧して濃縮することにより、残渣を修得した。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ｎ−ヘキサンのうちの５０％酢酸エチル）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（３８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５５２．１７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、８Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１５と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５１０．１０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ６ ２ｄｒｏｐｓ）：１０．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１５と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（６−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ３の正確な質量計算値：４９２．１１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１５と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の正確な質量計算値：５３４．１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２、３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）１，２−ジメチル５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３（２Ｈ）−オン
水酸化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を水（３２ｍｌ）に溶かした水溶液に１，２−ジメチルヒドラジン２−塩化水素化合物（２．７７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を入れて、１０分間撹拌した後、酢酸ベンゾイルエチル（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．８９ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃で一晩還流撹拌して反応物を形成した。上記の反応物を室温に冷却し、酢酸エチル、１０：１ジクロロメタン／メタノール、再度酢酸エチルで抽出して、すべての有機層はまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した後、ろ液を濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣をシリカゲルのクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で分離して、見出しの化合物を修得している。（４２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２１％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８９（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏの正確な質量計算値：１８８．２３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ２）１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カバアルデヒド：
窒素大気下でフラスコにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却された後、オキシ塩化リン（１．４のｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加して反応物を形成した。上記の反応物を室温で５０分間撹拌した後、撹拌された上記の反応物を１，２−ジメチル５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３（２Ｈ）−オン（８２０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．９ｍｌ）に溶かした溶液が入った反応フラスコに移し入れた。上記の反応フラスコをあらかじめ暖めて置いたオイルバス（１２０℃）に浸して１２分間撹拌した後、室温に冷却した。冷却された反応物に５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、氷水で希釈後、クロロホルムで抽出した。すべての有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を濃縮して残渣を修得している。上記の残渣に残っているＤＭＦをクロロホルムで希釈した後、水で洗浄して再水層をクロロホルムで再抽出した。すべての有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を濃縮した。濃縮された残渣に別途の精製過程で、次の反応を行った。
（ステップ３）１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸：
１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カバアルデヒドをｔ−ブチルアルコール（２３．５ｍｌ）に溶解させ、０℃で２−メチル−２−ブテン（８．３ｍｌ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加して反応物を形成した。上記の反応物に水（１０ｍｌ）に溶かしたナトリウムクロリト（８０％ｔｅｃｈ、０．９５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）水溶液および水（２３．５ｍｌ）のうちリン酸カリウムモノベーシック（３．４４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した後、室温で、１０時間撹拌した。撹拌された反応物に水を加えて、この水層を酢酸エチル、ジクロロメタン、１０：１ジクロロメタン／メタノールで抽出した後、すべての有機物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を濃縮することにより、残渣を修得している。上記の残渣を少量の酢酸エチルで洗浄して、白い固体の見出しの化合物を修得している。（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３５％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３３（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の正確な質量計算値：２３２．２４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１のステップ１１で、１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシ酸（０．５３４ｍｍｏｌ）の代わりに実施例１９のステップ３の１、２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボンキシ酸（０．５３４ｍｍｏｌ）を使用して、手順１２までを実行することを除いては実施例１と同じ方法で目的とする化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２−ジメチル３−オキソ５−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の正確な質量計算値：５３３．５５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ、８Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１−ピラゾール４−カルボキシアミド：
窒素大気下で、Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．４ｍＬ）に懸濁させて２−（トライブチルステニル）ピリジンを添加した後、７時間還流撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチルで希釈した後、セルライトでろ過した。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロメタンのうちの５０％酢酸エチル）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、４８％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５５２．５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５８（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５５７．５７。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．１４（ｍ、８Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の混合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ３の正確な質量計算値：５５３．５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、２Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．９３ （ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２０と同様の方法で見出しの化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５５８．５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ、７Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２０と同様の方法で見出しの化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ３の正確な質量計算値：５５３．５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５５８．５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４ （ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８１（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５５２．５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．０８（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５５２．５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５８（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５５７．５７。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ４の正確な質量計算値：５７０．５５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５６６．５６。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキシ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３の正確な質量計算値：５６６．５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
上記の化合物は、下記の反応式により製造された：
（ステップ１）１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）エタノン：
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６０ｍｌ）に溶かした溶液にＡｌＣｌ３（１．４６ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、塩化アセチル（０．１７ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間の間、より多く撹拌して反応物を形成した。上記の反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合物を修得し、上記の混合物をセルライトろ過した後、ろ液を層分離した。以来、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロメタンのうち１−６％酢酸エチル）で精製して白い固体として、見出しの化合物を修得している。（６４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、９３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２４−８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｓ、３Ｈ）。
（ステップ２）１−（４−（２−フルオロ−４−アミノフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）エタノン：
実施例１３のステップ５の反応条件と同様の方法で目的の化合物１−（４−（２−フルオロ−４−アミノフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）エタノンを製造した。
（ステップ３）Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１３の手順６と同様の方法で、このステップ２で得られた水を使用して、目的の化合物Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
（ステップ４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
窒素の大気の下でＮ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を添加した懸濁液ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間撹拌して反応物を形成した。上記の反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮した。その後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロメタンのうちの１０％酢酸エチル）で精製して白い固体としての見出し化合物を修得している。（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３２％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４２（ＭＮａ＋）。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４の正確な質量の計算値：５１９．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例３２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１８（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４の正確な質量計算値：５１７．４８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２、３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例３２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の正確な質量計算値：４９９．４９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシメチルアミド：
実施例３２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−アセチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２４（ＭＮａ＋）。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の正確な質量計算値：５０１．５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）７．５９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。１．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−チアゾール２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２０と同様の方法で見出しの化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５４０．５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１、５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の正確な質量計算値：５３４．５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５０３．５０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例９と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：４７５．４５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例２と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１、５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の正確な質量計算値：５３４．５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピリダゾール４−カルボキシアミド：
実施例１と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピリダゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の正確な質量計算値：５０９．８９。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２、３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドルル製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９２（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３の正確な質量計算値：４９１．９０。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１０と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５８（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５５７．５７。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１０と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５８（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５５７．５７。
実施例１０と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１．５−ジメチル３−オキソ２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４（ＭＨ＋）。Ｃ３２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４の正確な質量計算値：５８３．５８。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１０と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６（ＭＨ＋）。Ｃ３２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の正確な質量計算値：５６５．５９。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１０と同様の方法で目的の化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４０（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５３９．５８。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミド：
実施例１０と同様の方法で目的物Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル３−オキソ２−フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシアミドを製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４０（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓの正確な質量計算値：５３９．５８。
活性分析
本発明の混合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的分析により識別することができる。次の代表的な薬理学的分析は、本発明による化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩で実行された
ｃ−Ｍｅｔ ルシフェラーゼアッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ）
本発明の化合物がＨＧＦの受容体ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達システムに与える薬効を測定するために、ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔ ｔｒａｎｓｒｅｐｏｒｔｉｎｇシステム［ストラタジンクローニングシステム株式会社（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）製］を使用している。上記のストラタジン社のｐＦＲ−ＬｕｃとｐＦＡ２−Ｅｌｋ１プラスミドをＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｉａｎ）の細胞に感染させた後、Ｇ４１８を含んだ培地で育つ細胞を選択し、安定した細胞群を製造した。ＨＧＦのシグナル伝達によく反応するクロ−ンをルシフェラーゼアッセイシステム［Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）製］を使用し選択した。選択されたＣＨＯ細胞は、インビトロジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の２００μｇ／ｍｌｇ４１８を含有するＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）培地で保管維持させた。
ルシフェラーゼのアッセイは、次のように実行した。まず、０．５ｍｍ ＥＤＴを含有するＰＢＳを用いて細胞をはがし、沈殿させた後、その細胞を０．１％ＢＳＡ含有Ｆ１２培地に入れた。ウェル当たり４５０００個程度の細胞をポリＤ−リジンが処理された９６ウェル各板に入れて１６時間ほど培養した。ＨＧＦ［セルシグナル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ）社から購入する］をＦ１２−ＢＳＡ培地で希釈させ、１０ｍｌを各ウェルに入れて４〜６時間程度培養させた。ルシフェラーゼの活性を測定するために、ブライトグロ（ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ：プロメガ製造）を６０ｍｌ添加した後のビクター２（Ｖｉｃｔｏｒ２：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の製造）にルミネセンス（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を測定した。化合物の効能試験のためには、５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度でＨＧＦを使用した。Ｆ１２−ＢＳＡの培地を利用して化合物を希釈させ、各ウェルに１０μｌを入れて、１０分反応させた後、３５０ｎｇ／ｍｌのＨＧＦを１０μｌ添加した。４〜６時間培養後、ルシフェラーゼの活性を同様の方法で測定した。結果を分析するために、プリズム（Ｐｒｉｓｍ：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．製）プログラムを使用し、グラフを描画しＩＣ５０を測定した。
本発明の化合物は、０．００１〜２μＭの値でｃ−Ｍｅｔキナーゼを抑制する。好ましい化合物は、１．０μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満のＩＣ５０値を持つ。本発明のいくつかの化合物の活性の分析結果を下記表１に示した。
ｃＭｅｔ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙ
本発明の実施例化合物々にとってＨＧＦの受容体であるｃＭｅｔ信号（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に及ぼす効果を測定するために、人々のｃＭＥＴ受容体を発現している細胞株を用い、サンドイッチイライザ（Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ）を使用したアッセイを行った。Ａ５４９細胞株を９６ウェル各板にウェル当たり約５０，０００個ずつ敷いて一晩中育てた。翌日セラム（ＦＢＳ）が含まれていないアッセイ用培地（Ｆ−１２培地に０．１％ＢＳＡ含有）に変えて一晩育てた。翌日に化合物を希釈し準備した後、細胞に入れ、１０分間待った。ＨＧＦは、最終濃度を５００ｕｇ／ｍｌで１５分間反応させた。一回洗濯後にライシスバッファ［（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒは、プロテアーゼ（ｐｒｏｔｅａｓｅ）とホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）阻害剤配合、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ）］で細胞を破裂させた。
それ以降、あらかじめｃＭＥＴに対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ）でコーティングした後、防いで準備されたＥＬＩＳＡプレートに細胞抽出物（ｅｘｔｒａｃｔ）を入れた。洗浄後、リン酸化ｃＭＥＴ（ｐｈｏｓｐｈｏ ｃＭＥＴ）に対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ）を入れて反応させた後、ＨＲＰが付いた２次反応の抗体でインキュベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。リン酸化されたｃＭＥＴ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｃＭＥＴ）は、ＬｕｍｉＧｌｏ（ＫＰＬ）を入れて反応の程度を測定した。
本発明の実施例において、一部の化合物のＥＬＩＳＡ分析結果を下記表１に示した。
前述には、単に本発明を説明するためのもので、本発明の記載された化合物のみに限定しようと意図していない。当該技術分野の熟練者に明らかな変形や変化もまた、添付の請求項に記載された本発明の分類および特性内にある。
上記の記載から、当該技術分野の熟練者ならば、容易に本発明の重要な特徴を確認することができ、本発明の思想およびカテゴリを超えない範囲で、様々な用途および条件に適合するように、本発明を多様に変化および変形させることができる。
本発明の化合物を本発明に基づいて投与する場合には、どのような許可されていない毒性効果も予想されない。
記載されたすべての参照文献、特許、出願および公報は、当該記載されたように、全文が本明細書に参照として引用される。

Claims (25)

  1. 下記の化学式１の化合物、又はその薬学的で許容可能な塩又は立体異性質体。
    （上記式で、Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
    Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキルであり；
    Ｑは、窒素−含有５員不飽和へテロシクリルと窒素―含有６員不飽和へテロシクリルが融合された不飽和へテロシクリルであり；
    Ｘは、水素又はハロゲンであり；
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｚは、ＣＨ又はＮである。）
  2. 請求項１において、Ｑが下記構造式の中で選択される事である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
    （式中、Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、飽和又は不飽和へテロシクリル、置換された飽和又は不飽和へテロシクリル、飽和又は不飽和へテロシクリル−アルキル、置換された飽和又は不飽和へテロシクリル−アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立的にＣ１〜Ｃ６アルキルであり）である。）
  3. 請求項１において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１１単環式又は二環式へテロアリール、又は置換されたＣ５〜Ｃ１１単環式又は二環式へテロアリールである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  4. 請求項３において、Ｒ１がフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、アゼパニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドルリル、インダゾリル、インデニル、シクロプロピル、イソプロピル、フェニルエチル、アミノアルキル、ベンジル、アミドアルキル、モルホリン又はフラニルメチルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  5. 請求項４において、Ｒ１がフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  6. 請求項１において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  7. 請求項１において、Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩで構成された群で選択されるハロゲンである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  8. 請求項１において、Ｑが
    である化合物、
    又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  9. 請求項８において、Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩで構成された群で選択されるハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｎ、Ｓ、およびＯ原子で構成された群で選択されるヘテロ原子を一つ以上持つ３員ないし１０員飽和又は不飽和へテロシクリル、又は置換された上記３員ないし１０員飽和又は不飽和へテロシクリルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  10. 請求項９において、Ｒ４は、水素、上記ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、アゼパニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリル、エチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノアルキル、ベンジル、アミドアルキル、モルホリン、フラニルメチル、又は、ピペリジニルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  11. 請求項１０において、Ｒ４は、水素、上記ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、エチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、置換されたイソオキサゾリル、又は、ピペリジニルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  12. 請求項１１において、Ｒ４は、上記ハロゲン、フェニル、又はハロゲン又はアルコキシにより置換されたフェニルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  13. 請求項８において、Ｑが
    である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  14. 請求項１３において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジル、置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリル、エチル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、Ｎ、ＳおよびＯ原子で構成された群で選択されるヘテロ原子を一つ以上持つ５員ないし６員飽和又は不飽和へテロシクリル、又は、置換された上記５員ないし６員飽和又は不飽和へテロシクリルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  15. 請求項８において、Ｑが
    である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  16. 請求項１５において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、又はチオフェニルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体。
  17. 請求項１において、下記の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性質体：
    Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキソ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（４−（７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド。
  18. 治療的有効量の請求項１の化合物１種以上および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
  19. 請求項１８において、ＨＧＦ−媒介の疾患を治療するための 薬学的組成物。
  20. 請求項１８において、癌、喘息、アレルギー、アトピー皮膚疾患、乾せん、またはリウマチ性関節炎を治療するための薬学的組成物。
  21. 請求項２０において、癌が非小細胞肺癌、結腸直腸癌、校帽細胞腫、頭頚部癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、および卵巣癌で構成された群から選択される事である薬学的組成物。
  22. 請求項１８において、抗生物質、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤、および他の抗がん剤からなる群から選ばれた１種以上を追加で含む薬学的組成物。
  23. ＨＧＦ−媒介の疾患の患者に治療的有効量の請求項１による化合物を投与することを含むＨＧＦ−媒介性疾患の治療方法。
  24. 癌の治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項１による化合物を投与することを含む癌の治療方法。
  25. 請求項２３又は請求項２４において、上記の患者に抗生剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロン製剤および他の抗癌剤からなる群から選ばれた１種以上を投与することを追加に含む方法。
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