JP2012245010A - Psma抗体およびタンパク質マルチマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、PSMAの細胞外ドメイン上のコンフォメーショナルエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、そのような抗体の1つもしくは組み合わせまたは抗体もしくは抗原結合性フラグメントを含む組成物、抗体を産生するハイブリドーマ細胞株、および癌の診断および処置のための抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを使用する方法を含む。本発明はまた、PSMAタンパク質のオリゴマー形態、マルチマーを含む組成物、および選択的にマルチマーと結合する抗体を含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法119条下において、米国仮特許出願第60/335,215号(2001年10月23日出願)、米国仮特許出願第60/362,747号(2002年3月7日出願)、および米国仮特許出願第60/______号(2002年9月20日出願)の利益を主張し、これらの各々は本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一般に、癌に関連するポリペプチドおよびポリペプチド上のネイティブなエピトープを認識する抗体の分野に関する。特に、本発明は、PSMAの細胞外ドメイン上の構造的エピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、マルチマー型のPSMAタンパク質、マルチマーに選択的に結合する抗体、およびこのような抗体またはマルチマーを含む組成物に一部関する。
前立腺癌は、最も有病率の高い癌の型で、そして米国人男性における癌による死の二番目に主要な原因である(1999年における179,000件の症例と37,000件の死亡(非特許文献1)と見積もられる)。前立腺癌と診断された男性の数は、老人人口の増加そしてより高い疾速の認識が早期診断を導いた結果として、着実に増加している(非特許文献2)。男性にとって前立腺癌を発症する生涯罹患率(life time risk)は、白人で約5人に1人、アフリカ系米国人で6人に1人である。危険性の高い群は、前立腺癌に陽性の家族歴を持つ集団、またはアフリカ系米国人に代表される。
本発明は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の細胞外ドメインを特異的に結合する抗体およびその抗原結合性フラグメント、このような抗体またはその抗原結合性フラグメントの1つまたは組み合わせを含む組成物、この抗体を産生するハイブリドーマ細胞株、およびこの抗体またはその抗原結合性フラグメントを癌の診断および処置に使用する方法に関する。
(項目1)
前立腺特異膜抗原(PMSA)上のエピトープに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PMSA上の第2抗体の標的エピトープに対する第2抗体の特異的結合を競合的に阻害し、ここで該第2抗体は、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1であり、および
(a)配列番号2〜7に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号8〜13に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む抗体からなる群から選択される、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目2)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号2に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号8に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目3)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号3に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号9に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またその抗原結合性フラグメント。
(項目4)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号4に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号10に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目5)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号5に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号11に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目6)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号6に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号12に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目7)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号7に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号13に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目8)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA
7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1およびその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目9)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、
(a)配列番号2〜7に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の重鎖コード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号8〜13に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の軽鎖コード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む抗体およびその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目10)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号2に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号8に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目11)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号3に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号9に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目12)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号4に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号10に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目13)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号5に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号11に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目14)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号6に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号12に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目15)
項目9に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで前記第2抗体が、
(a)配列番号7に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖、および
(b)配列番号13に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目16)
前立腺特異膜抗原の細胞外ドメインに特異的に結合する単離された抗体であって、ここで該抗体が、項目9に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列と、少なくとも約90%同一なヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
(項目17)
項目16に記載の単離された抗体であって、ここで前記抗体が、少なくとも約95%同一なヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
(項目18)
項目16に記載の単離された抗体であって、ここで前記抗体が、少なくとも約97%同一のヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
(項目19)
項目16に記載の単離された抗体であって、ここで前記抗体が、少なくとも約98%同一のヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
(項目20)
項目16に記載の単離された抗体であって、ここで前記抗体が、少なくとも約99%同一のヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
(項目21)
項目9に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであり、
(a)配列番号14、18、22、26および30に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号16、20、24、28および32に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目22)
項目21に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号14に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号16に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目23)
項目21に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号18に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号20に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目24)
項目21に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号22に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号24に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目25)
項目21に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号26に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号28に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目26)
項目21に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号30に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖の可変領域、および
(b)配列番号32に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目27)
項目9に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号15、19、23、27および31に示されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号17、21、25、29および33に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目28)
項目27に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号15に示されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号17に示されるアミノ酸を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目29)
項目27に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号21に示されるアミノ酸を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目30)
項目27に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号23に示されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号25に示されるアミノ酸を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目31)
項目27に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号27に示されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号29に示されるアミノ酸を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目32)
項目27に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域、および
(b)配列番号33に示されるアミノ酸を含む軽鎖の可変領域と、を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目33)
項目21または項目27に記載の抗原結合性フラグメントのCDRを含む、単離されたその抗原結合性フラグメント。
(項目34)
項目33に記載の単離された抗原結合性フラグメントであって、前記CDRがCDR3である、単離されたその抗原結合性フラグメント。
(項目35)
項目1〜34のうちのいずれか1つに記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目36)
配列番号2に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目37)
配列番号8に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目38)
配列番号2および配列番号8に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目39)
配列番号3に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−026の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目40)
配列番号9に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−026の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目41)
配列番号3および配列番号9に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−026の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目42)
配列番号4に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−051の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目43)
配列番号10に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−051の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目44)
配列番号4および配列番号10に示されるヌクレオチド配列のコード領域または領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−051の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目45)
配列番号5に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−069の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目46)
配列番号11に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−069の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目47)
配列番号5および配列番号11に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−069の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目48)
配列番号6に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−077の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目49)
配列番号12に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−077の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目50)
配列番号6および配列番号12に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−077の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目51)
配列番号7に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の重鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目52)
配列番号13に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目53)
配列番号7および配列番号13に示されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる、AB−PG1−XG1−006の重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目54)
項目35に記載の発現ベクターによって形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
(項目55)
項目1〜34のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを産生するプラスミド。
(項目56)
項目55に記載のプラスミドであって、ここで該プラスミドは:
AB−PG1−XG1−006重鎖(配列番号2)、AB−PG1−XG1−006軽鎖(配列番号8)、AB−PG1−XG1−026重鎖(配列番号3)、AB−PG1−XG1−026軽鎖(配列番号9)、AB−PG1−XG1−051重鎖(配列番号4)、AB−PG1−XG1−051軽鎖(配列番号10)、AB−PG1−XG1−069重鎖(配列番号5)、AB−PG1−XG1−069軽鎖(配列番号11)、AB−PG1−XG1−077重鎖(配列番号6)、AB−PG1−XG1−077軽鎖(配列番号12)、PSMA 10.3重鎖(配列番号7)、およびPSMA 10.3κ(配列番号13)からなる群から選択される、プラスミド。
(項目57)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生細胞へ結合する能力について選択される、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目58)
前記細胞が腫瘍細胞である、項目57に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目59)
前記腫瘍細胞が前立腺腫瘍細胞である、項目58に記載の単離された単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目60)
前記腫瘍細胞がLNCaP細胞である、項目59に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目61)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMAを発現する細胞の細胞溶解を媒介する、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目62)
PSMAを発現する細胞の細胞溶解が、エフェクター細胞によって媒介される、項目61に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目63)
PSMAを発現する細胞の細胞溶解が、エフェクター細胞の存在下で補体媒介される、項目61に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目64)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMAを発現する細胞の増殖を阻害する、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目65)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMA上のエピトープに結合するために細胞溶解を必要としない、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目66)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgEからなる群から選択されるか、あるいはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgDまたはIgEの免疫グロブリン定常ドメインおよび/または可変ドメインを有する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目67)
前記抗体が組換え抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目68)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目69)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目70)
前記抗体がヒト抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目71)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目70に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目72)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目70に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目73)
前記抗体が、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、項目70に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目74)
前記抗体がキメラ抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目75)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目74に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目76)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目74に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目77)
前記抗体が、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、項目74に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目78)
前記抗体がヒト抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目79)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目78に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目80)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目78に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目81)
前記抗体が、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、項目78に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目82)
前記抗体が、二重特異的(bispecific)抗体または多重特異的(multispecific)抗体である、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目83)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該単離された抗原結合性フラグメントが、Fabフラグメント、aF(ab’) 2 フラグメント、およびFvフラグメントCDR3からなる群から選択される、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目84)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体が、PSMA 3.7(PTA−3257)、PSMA 3.8、PSMA 3.9(PTA−3258)、PSMA 3.11(PTA−3269)、PSMA 5.4(PTA−3268)、PSMA 7.1(PTA−3292)、PSMA 7.3(PTA−3293)、PSMA 10.3(PTA−3247)、PSMA 1.8.3(PTA−3906)、PSMA A3.1.3(PTA−3904)、PSMA A3.3.1(PTA−3905)、Abgenix 4.248.2(PTA−4427)、Abgenix 4.360.3(PTA−4428)、Abgenix 4.7.1(PTA−4429)、Abgenix 4.4.1(PTA−4556)、Abgenix 4.177.3(PTA−4557)、Abgenix 4.16.1(PTA−4357)、Abgenix 4.22.3(PTA−4358)、Abgenix 4.28.3(PTA−4359)、Abgenix 4.40.2(PTA−4360)、Abgenix 4.48.3(PTA−4361)、Abgenix 4.49.1(PTA−4362)、Abgenix 4.209.3(PTA−4365)、Abgenix 4.219.3(PTA−4366)、Abgenix 4.288.1(PTA−4367)、Abgenix 4.333.1(PTA−4368)、Abgenix 4.54.1(PTA−4363)、Abgenix 4.153.1(PTA−4388)、Abgenix 4.232.3(PTA−4389)、Abgenix 4.292.3(PTA−4390)、Abgenix 4.304.1(PTA−4391)、Abgenix 4.78.1(PTA−4652)、およびAbgenix 4.152.1.(PTA−4653)からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株によって産生されるモノクローナル抗体である、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目85)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、立体配座エピトープに結合する、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目86)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、前立腺特異膜抗原とともに細胞内に内在化され、項目1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目87)
PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
(項目88)
項目87に記載のハイブリドーマ細胞株であって、該ハイブリドーマ細胞株が、PSMA
3.7(PTA−3257)、PSMA 3.8、PSMA 3.9(PTA−3258)、PSMA 3.11(PTA−3269)、PSMA 5.4(PTA−3268)、PSMA 7.1(PTA−3292)、PSMA 7.3(PTA−3293)、PSMA 10.3(PTA−3247)、PSMA 1.8.3(PTA−3906)、PSMA A3.1.3(PTA−3904)、PSMA A3.3.1(PTA−3905)、Abgenix 4.248.2(PTA−4427)、Abgenix 4.360.3(PTA−4428)、Abgenix 4.7.1(PTA−4429)、Abgenix 4.4.1(PTA−4556)、Abgenix 4.177.3(PTA−4557)、Abgenix 4.16.1(PTA−4357)、Abgenix 4.22.3(PTA−4358)、Abgenix 4.28.3(PTA−4359)、Abgenix 4.40.2(PTA−4360)、Abgenix 4.48.3(PTA−4361)、Abgenix 4.49.1(PTA−4362)、Abgenix 4.209.3(PTA−4365)、Abgenix 4.219.3(PTA−4366)、Abgenix 4.288.1(PTA−4367)、Abgenix 4.333.1(PTA−4368)、Abgenix 4.54.1(PTA−4363)、Abgenix 4.153.1(PTA−4388)、Abgenix 4.232.3(PTA−4389)、Abgenix 4.292.3(PTA−4390)、Abgenix 4.304.1(PTA−4391)、Abgenix 4.78.1(PTA−4652)、およびAbgenix 4.152.1.(PTA−4653)からなる群から選択される、ハイブリドーマ細胞株。
(項目89)
項目1〜34のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤を含む、組成物。
(項目90)
抗腫瘍剤、免疫刺激剤、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目89に記載の組成物。
(項目91)
前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性薬剤、腫瘍血管新生に作用する薬剤、またはそれらの組み合わせである、項目90に記載の組成物。
(項目92)
前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−αまたはそれらの組み合わせである、項目90に記載の組成物。
(項目93)
前記免疫刺激剤が、インターロイキン−2、免疫刺激オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせである、項目90に記載の組成物。
(項目94)
項目1〜34のいずれかの1項に記載の、2つ以上の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能キャリア、賦形剤、または安定剤の組み合わせを含む、組成物。
(項目95)
抗腫瘍剤、免疫刺激剤、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目94に記載の組成物。
(項目96)
前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性薬剤、腫瘍血管新生に作用する薬剤、またはそれらの組み合わせである、項目95に記載の組成物。
(項目97)
前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−αまたはそれらの組み合わせである、項目95に記載の組成物。
(項目98)
前記免疫刺激剤が、インターロイキン−2、免疫刺激オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせである、項目95に記載の組成物。
(項目99)
標識に結合された、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。(項目100)
項目99に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記標識が、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光標識、および発色団標識からなる群から選択される、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目101)
項目99に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能キャリア、賦形剤、または安定剤を含む、組成物。
(項目102)
項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、約1×10 −9 M未満の結合親和性で細胞表面PSMAおよび/またはrsPSMAに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目103)
前記結合親和性が約1×10 −10 M未満である、項目102に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目104)
前記結合親和性が約1×10 −11 M未満である、項目103に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目105)
前記結合親和性が約5×10 −10 Mより小さい、項目102に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目106)
少なくとも1つの治療的部分と結合した、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目107)
項目106に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、約1×10 −10 Mより小さいIC 50 で、該抗体またはその抗原結合性フラグメントがPSMA発現細胞の特異的細胞殺傷を媒介する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目108)
前記IC 50 が約1×10 −11 Mより小さい、項目107に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目109)
前記IC 50 が約1×10 −12 Mより小さい、項目108に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目110)
前記IC 50 が約1.5×10 −11 Mより小さい、項目107に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目111)
前記治療的部分が薬剤である、項目106に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目112)
前記治療的部分が複製選択性ウイルスである、項目106に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目113)
前記薬剤が細胞傷害性の薬剤である、項目111に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目114)
項目113に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記細胞傷害性薬剤が、カリケアマイシン(calicheamicin)、エスペラマイシン(esperamicin)、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、ARA−C、ビンデシン、マイトマイシン C、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン、5−フルオロウラシル、エストラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドラスタチン(dolastatin)10、アウリスタチンE(auristatin E)およびアウリスタチンPHE、からなる群から選択される、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目115)
前記治療的部分が毒素またはそのフラグメントである、項目106に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目116)
前記治療的部分が酵素またはそのフラグメントである、項目106に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目117)
前記治療的部分が免疫刺激剤または免疫調節剤である、項目106に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目118)
項目117に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記免疫刺激剤または免疫調節剤が、サイトカイン、ケモカインおよびアジュバンドからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目119)
項目106に記載の抗体または抗原結合性フラグメントと、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と、を含む組成物。
(項目120)
放射性同位体に結合された、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目121)
項目120に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記放射性同位体がα放射線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目122)
項目120に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記放射性同位体がβ放射線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目123)
項目120に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記放射性同位体がγ放射線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目124)
項目120に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記放射性同位体が、 225 Ac、 211 At、 212 Bi、 213 Bi、 186 Rh、 188 Rh、 177 Lu、 90 Y、 131 I、 67 Cu、 125 I、 123 I、 77 Br、 153 Sm、 166 Ho、 64 Cu、 212 Pb、 224 Raおよび 223 Raからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目125)
項目120に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントと、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と、を含む組成物。
(項目126)
診断、予後またはモニタリングのために前立腺癌を検出するためのキットであって、
項目99に記載の単離され標識された抗体またはその抗原結合性フラグメント、および該標識を検出するための1つ以上の化合物、を含む、キット。
(項目127)
項目126に記載のキットであって、前記標識は、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光標識、および発色団標識からなる群から選択される、キット。
(項目128)
凍結乾燥形態でパッケージされた、項目1、99、106または120のうちのいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目129)
水性媒体中にパッケージされた、項目1、99、106または120のうちのいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目130)
前立腺特異膜抗原(PSMA)上のエピトープに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA
3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA B3.1.3、PSMA B3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1、ならびに
(a)配列番号2〜7として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖と
(b)配列番号8〜13として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と
を含む抗体からなる群から選択される抗体によって定義される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目131)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA
3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA B3.1.3、PSMA B3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1およびその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目132)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、
(a)配列番号2〜7として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の重鎖コード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖と、
(b)配列番号8〜13として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の軽鎖コード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖と
を含む抗体、およびその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目133)
前立腺特異膜抗原上のエピトープに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は、項目132に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列と少なくとも約90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、抗体。
(項目134)
項目133に記載の単離された抗体であって、該抗体は、少なくとも約95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、抗体。
(項目135)
項目133に記載の単離された抗体であって、該抗体は、少なくとも約97%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、抗体。
(項目136)
項目133に記載の単離された抗体であって、該抗体は、少なくとも約98%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、抗体。
(項目137)
項目133に記載の単離された抗体であって、該抗体は、少なくとも約99%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされる、抗体。
(項目138)
項目132に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号14、18、22、26および30として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる重鎖可変領域、および
(b)配列番号16、20、24、28および32として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列のコード領域を含む核酸分子によってコードされる軽鎖可変領域、
を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目139)
項目132に記載の単離された抗体の抗原結合性フラグメントであって、
(a)配列番号15、19、23、27および31として示されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号17、21、25、29および33として示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、抗原結合性フラグメント。
(項目140)
項目138または項目139に記載の抗原結合性フラグメントのCDRを含む、単離された抗原結合性フラグメント。
(項目141)
CDRがCDR3である、項目140に記載の単離された抗原結合性フラグメント。
(項目142)
項目130〜138のうちのいずれか1つに記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする、単離された核酸分子を含む発現ベクター。
(項目143)
項目142に記載の発現ベクターによって形質転換またはトランスフェクトされた、宿主細胞。
(項目144)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、生細胞に結合する能力について選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目145)
項目144に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記細胞が腫瘍細胞である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目146)
項目145に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記腫瘍細胞が前立腺腫瘍細胞である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目147)
項目146に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記腫瘍細胞がLNCaP細胞である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目148)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMAを発現している細胞の細胞溶解を媒介する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目149)
PSMAを発現している細胞の細胞溶解がエフェクター細胞によって媒介される、項目148に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目150)
PSMAを発現している細胞の細胞溶解が、エフェクター細胞の存在下で補体媒介される、項目148に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目151)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、PSMAを発現している細胞の増殖を抑制する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目152)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、PSMA上のエピトープに結合するために細胞溶解を必要としない、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目153)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgEからなる群から選択されるか、またはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgAもしくかIgEの免疫グロブリン定常ドメインおよび/または免疫グロブリン可変ドメインを有する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目154)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体が組み換え抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目155)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体がポリクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目156)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体がモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目157)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はヒト化された抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目158)
項目157に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目159)
項目157に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はポリクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目160)
項目157に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体は、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目161)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はキメラ抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目162)
項目161に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目163)
項目161に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はポリクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目164)
項目161に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体は、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目165)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はヒト抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目166)
項目165に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目167)
項目165に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体はポリクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目168)
項目165に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体は、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体の混合物である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目169)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体は、二重特異的抗体または多重特異的抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目170)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該単離された抗原結合性フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、およびFvフラグメントCDR3からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目171)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体は、PSMA 3.7(PTA−3257)、PSMA 3.8、PSMA 3.9(PTA−3258)、PSMA 3.11(PTA−3269)、PSMA 5.4(PTA−3268)、PSMA 7.1(PTA−3292)、PSMA 7.3(PTA−3293)、PSMA 10.3(PTA−3247)、PSMA 1.8.3(PTA−3906)、PSMA B3.1.3(PTA−3904)、PSMA B3.3.1(PTA−3905)、Abgenix 4.248.2(PTA−4427)、Abgenix 4.360.3(PTA−4428)、Abgenix 4.7.1(PTA−4429)、Abgenix 4.4.1(PTA−4556)、Abgenix 4.177.3(PTA−4557)、Abgenix 4.16.1(PTA−4357)、Abgenix 4.22.3(PTA−4358)、Abgenix 4.28.3(PTA−4359)、Abgenix 4.40.2(PTA−4360)、Abgenix 4.48.3(PTA−4361)、Abgenix 4.49.1(PTA−4362)、Abgenix 4.209.3(PTA−4365)、Abgenix 4.219.3(PTA−4366)、Abgenix 4.288.1(PTA−4367)、Abgenix 4.333.1(PTA−4368)、Abgenix 4.54.1(PTA−4363)、Abgenix 4.153.1(PTA−4388)、Abgenix 4.232.3(PTA−4389)、Abgenix 4.292.3(PTA−4390)、Abgenix 4.304.1(PTA−4391)、Abgenix 4.78.1(PTA−4652)、およびAbgenix 4.152.1.(PTA−4653)からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株によって産生されるモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目172)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンフォメーショナルエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目173)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、前記前立腺特異的膜抗原を有する細胞中に内部移行されている、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目174)
PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA3.11、PSMA
5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA B3.1.3、PSMA B3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
(項目175)
項目174に記載のハイブリドーマ細胞株であって、該ハイブリドーマ細胞株は、PSMA 3.7(PTA−3257)、PSMA 3.8、PSMA 3.9(PTA−3258)、PSMA 3.11(PTA−3269)、PSMA 5.4(PTA−3268)、PSMA 7.1(PTA−3292)、PSMA 7.3(PTA−3293)、PSMA 10.3(PTA−3247)、PSMA 1.8.3(PTA−3906)、PSMA B3.1.3(PTA−3904)、PSMA B3.3.1(PTA−3905)、Abgenix 4.248.2(PTA−4427)、Abgenix 4.360.3(PTA−4428)、Abgenix 4.7.1(PTA−4429)、Abgenix 4.4.1(PTA−4556)、Abgenix 4.177.3(PTA−4557)、Abgenix 4.16.1(PTA−4357)、Abgenix 4.22.3(PTA−4358)、Abgenix 4.28.3(PTA−4359)、Abgenix 4.40.2(PTA−4360)、Abgenix 4.48.3(PTA−4361)、Abgenix 4.49.1(PTA−4362)、Abgenix 4.209.3(PTA−4365)、Abgenix 4.219.3(PTA−4366)、Abgenix 4.288.1(PTA−4367)、Abgenix 4.333.1(PTA−4368)、Abgenix 4.54.1(PTA−4363)、Abgenix 4.153.1(PTA−4388)、Abgenix 4.232.3(PTA−4389)、Abgenix4.292.3(PTA−4390)、Abgenix 4.304.1(PTA−4391)、Abgenix 4.78.1(PTA−4652)、およびAbgenix 4.152.1.(PTA−4653)からなる群から選択される、ハイブリドーマ細胞株。
(項目176)
項目130〜141のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と、を含む組成物。
(項目177)
項目176に記載の組成物であって、抗腫瘍剤、免疫刺激剤、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、組成物。
(項目178)
項目177に記載の組成物であって、前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性薬剤であるか、腫瘍新生血管系に対して作用する薬剤であるか、またはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目179)
項目177に記載の組成物であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−αまたはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目180)
項目177に記載の組成物であって、前記免疫刺激剤が、インターロイキン−2、免疫刺激オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目181)
2つ以上の項目130〜141のいずれかの1項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの組み合わせと、薬学的に受容可能キャリア、賦形剤、または安定剤と、を含む組成物。
(項目182)
項目181に記載の組成物であって、抗腫瘍剤、免疫刺激剤、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、組成物。
(項目183)
項目182に記載の組成物であって、前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性薬剤であるか、腫瘍新生血管系に対して作用する薬剤であるか、またはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目184)
項目182に記載の組成物であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−αまたはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目185)
項目182に記載の組成物であって、前記免疫刺激剤が、インターロイキン−2、免疫刺激オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせである、組成物。
(項目186)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、標識に結合する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目187)
項目186に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記標識が、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光性標識、および発色団標識からなる群から選択される、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目188)
以下:
項目186に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤、
を含む組成物。
(項目189)
項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、約1X10 −9 M以下の結合親和性で細胞表面PSMAおよび/またはrsPSMAに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目190)
項目189に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記結合親和性が約1X10 −10 M未満である、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目191)
項目189に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記結合親和性が約1X10 −11 M以下である、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目192)
項目189に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記結合親和性が約5X10 −10 M未満である、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目193)
少なくとも1つの治療的部分と結合される、項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目194)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、約1X10 −10 M未満のIC 50 でPSMA発現細胞の特異的細胞殺傷を媒介する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目195)
項目194に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記IC 50 が約1X10 −11 M未満である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目196)
項目195に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記IC 50 が約1X10 −12 M未満である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目197)
項目194に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記IC 50 が約1.5x10 −11 M未満である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目198)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記治療的部分が薬物である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目199)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記治療的部分が複製選択的ウイルスである、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目200)
項目198に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記薬剤が細胞傷害性薬剤である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目201)
項目200に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記細胞傷害性薬剤が、以下:カリケアマイシン、エスペラマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、ARA−C、ビンデシン、マイトマイシン C、シスプラチンム、エトポシド、ブレオマイシン、5−フルオラウラシル、エストラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、バクリタキセル、ドセタキセル、ドラスタチン10、アウリスタチンEおよびアウリスタチンPHE、からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目202)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記治療的部分が毒素またはそのフラグメントである、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目203)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記治療的部分が酵素またはそのフラグメントである、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目204)
項目193に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記治療的部分が免疫刺激剤または免疫調節剤である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目205)
項目204に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記免疫刺激剤または免疫調節剤が、以下:サイトカイン、ケモカインおよびアジュバントからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目206)
以下:
項目193に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤
を含む組成物。
(項目207)
放射性同位体に結合される、項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目208)
項目207に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記放射性同位体がα線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目209)
項目207に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記放射性同位体がβ線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目210)
項目207に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記放射性同位体がγ放射線を放射する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目211)
項目207に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、前記放射性同位体が 225 Ac、 211 At、 212 Bi、 213 Bi、 186 Rh、 188 Rh、 177 Lu、 90 Y、 131 I、 67 Cu、 125 I、 123 I、 77 Br、 153 Sm、 166 Ho、 64 Cu、 212 Pb、 224 Raおよび 223 Raからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目212)
項目207に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤を含む組成物。
(項目213)
診断、予後またはモニタリングのために前立腺癌を検出するためのキットであり、以下:
項目186に記載の単離され標識された抗体またはその抗原結合性フラグメント、および該標識を検出するための1つ以上の化合物、
を含む、キット。
(項目214)
項目213に記載のキットであり、前記標識は蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光標識、および発色団標識からなる群から選択される、キット。
(項目215)
凍結乾燥形態でパッケージされる項目130、186、193または207に記載のうちのいずれかである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目216)
水性培地中でパッケージされる、項目130、186、193または207のいずれか1項に記載の、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目217)
サンプル中のPSMAの存在、またはPSMAを発現する細胞を検出するための方法であり、以下:
抗体またはその抗原結合性フラグメントとPSMAとの間の複合体の形成を可能にするのに十分な時間、該サンプルと、項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントとを接触させる工程、および
該PSMA−抗体複合体または該PSMA−抗原結合性フラグメント複合体を検出する工程、
を包含し、ここで、該サンプル中の複合体の存在が、PSMAまたはPSMAを発現する細胞のサンプル中の存在を示す、方法。
(項目218)
被験体におけるPSMA媒介疾患を診断するための方法であり、以下:
PSMA媒介疾患を有すると疑われるか、または以前にPSMA媒介疾患に罹患すると診断された被験体に、単独量の項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与する工程、
該抗体またはその抗原結合性フラグメントとPSMAとの間での複合体形成を可能にする工程、
前記標的エピトープとの該PSMA−抗体複合体または該PSMA−抗原結合性フラグメント複合体の形成を検出する工程、
を包含し、ここで、PSMA媒介疾患を有すると疑われるか、または以前にPSMA媒介疾患に罹患すると診断された被験体における複合体の存在が、PSMA媒介疾患の存在を示す、方法。
(項目219)
項目218に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が前立腺癌である、方法。
(項目220)
項目218に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が非前立腺癌である、方法。
(項目221)
項目220に記載の方法であり、前記非前立腺癌が、移行細胞癌腫を含む膀胱癌;膵管癌腫を含む膵臓癌;非小細胞肺癌腫を含む肺癌;通常腎細胞癌腫を含む腎臓癌;軟部組織肉腫を含む肉腫;乳癌腫を含む乳癌;多形グリア芽腫を含む脳癌;神経内分泌性癌;結腸癌腫を含む結腸癌;精巣胎生期癌腫を含む精巣癌;および悪性黒色腫を含む黒色腫からなる群から選択される、方法。
(項目222)
項目217または項目218に記載の方法であり、前記抗体または前記抗原結合性フラグメントが標識される、方法。
(項目223)
項目217または項目218に記載の方法であり、第2抗体が、前記第1抗体またはその抗原結合性フラグメントを検出するために投与される、方法。
(項目224)
PSMA媒介疾患に罹患する被験体の予後を評価するための方法であり:
PSMA媒介疾患を有すると疑われるか、または以前にPSMA媒介疾患に罹患すると診断された被験体に、有効量の項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与する工程、
該抗体またはその抗原結合性フラグメントとPSMAとの間での複合体形成を可能にする工程、
標的エピトープとの該複合体の形成を検出する工程、
を包含し、ここで、PSMA媒介疾患を有すると疑われるか、または以前にPSMA媒介疾患に罹患すると診断された被験体における該複合体の量が、予後を示す、方法。
(項目225)
PSMA媒介疾患に罹患する被験体の処置の効果を評価する方法であり、以下:
PSMA媒介疾患を有すると疑われる被験体に、有効量の項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与する工程;
該抗体またはその抗原結合性フラグメントとPSMAとの間での複合体形成を可能にする工程、
標的エピトープとの該複合体の形成を検出する工程、
を包含し、ここで、PSMA媒介疾患を有すると疑われるか、または以前にPSMA媒介疾患に罹患すると診断された被験体における該複合体の量が、処置の有効性を示す、方法。
(項目226)
項目224または項目225に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が前立腺癌である、方法。
(項目227)
項目224または項目225に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が非前立腺癌である、方法。
(項目228)
項目227に記載の方法であり、前記非前立腺癌が、移行細胞癌腫を含む膀胱癌;膵管癌腫を含む膵臓癌;非小細胞肺癌腫を含む肺癌;通常腎細胞癌腫を含む腎臓癌;軟部組織肉腫を含む肉腫;乳癌腫を含む乳癌;多形グリア芽腫を含む脳癌;神経内分泌性癌;結腸癌腫を含む結腸癌;精巣胎生期癌を含む精巣癌;および悪性黒色腫を含む黒色腫からなる群から選択される、方法。
(項目229)
項目224または項目225に記載の方法であり、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが標識される、方法。
(項目230)
項目224または項目225に記載の方法であり、第2抗体が第1抗体またはその抗原結合性フラグメントを検出するために投与される、方法。
(項目231)
PSMAを発現する細胞の増殖を阻害する方法であり、以下:
PSMAを発現する細胞と、該PSMAを発現する細胞の増殖を抑制するために有効な量のPSMAの細胞外ドメインに特異的に結合する項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントとを接触させる工程、
を包含する、方法。
(項目232)
PSMAを発現する細胞溶解を誘導する方法であり、以下:
PSMAを発現する細胞と、該PSMAを発現する細胞の細胞溶解を誘導するために有効な量のPSMAの細胞外ドメインに特異的に結合する項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントとを接触させる工程、
を包含する、方法。
(項目233)
項目232に記載の方法で、前記細胞溶解がエフェクター細胞の存在下で生じる、方法。
(項目234)
項目232に記載の方法で、前記細胞溶解が補完媒介される、方法。
(項目235)
PSMA媒介疾患を処置または防止する方法であり、以下:
PSMA媒介疾患を有するか、またはPSMA媒介疾患を有する危険性のある被験体に、項目1または130に記載の有効量の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与して、PSMA媒介疾患を処置または予防する工程
を包含する、方法。
(項目236)
項目235に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が癌である、方法。
(項目237)
項目236に記載の方法であり、前記癌が前立腺癌である、方法。
(項目238)
項目236に記載の方法であり、前記癌が非前立腺癌である、方法。
(項目239)
PSMA媒介疾患を処置または予防する方法であり、以下:
PSMA媒介疾患を有するか、またはPSMA媒介疾患を有する危険性のある被験体に、PSMA媒介疾患を処置または予防するために有効な量の項目1または130に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与する工程、
を包含する、方法。
(項目240)
項目239に記載の方法であり、前記PSMA媒介疾患が、癌である、方法。
(項目241)
項目240に記載の方法であり、前記癌が、前立腺癌である、方法。
(項目242)
項目240に記載の方法であり、前記癌が、非前立腺癌である、方法。
(項目243)
項目242に記載の方法であり、前記非前立腺癌が、移行細胞癌腫を含む膀胱癌;膵管癌腫を含む膵臓癌;非小細胞肺癌腫を含む肺癌;通常腎細胞癌腫を含む腎臓癌;軟部組織肉腫を含む肉腫;乳癌腫を含む乳癌;多形グリア芽腫を含む脳癌;神経内分泌性癌;結腸癌腫を含む結腸癌;精巣胎生期癌腫を含む精巣癌;および悪性黒色腫を含む黒色腫からなる群から選択される、方法。
(項目244)
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与の前、その間またはその後の任意の時において、別の治療薬剤を投与して、前記PSMA媒介疾患を処置または予防する工程をさらに包含する、項目239に記載の方法。
(項目245)
項目244に記載の方法であり、前記治療薬剤がワクチンである、方法。
(項目246)
項目245に記載の方法であり、前記ワクチンが、PSMAに対して前記被験体を免疫する、方法。
(項目247)
項目244に記載の方法であり、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、少なくとも1つの治療的部分に結合される、方法。
(項目248)
項目247に記載の方法であり、前記治療的部分が細胞傷害性薬剤、腫瘍新生血管に対して作用する薬物、およびそれらの組み合わせである、方法。
(項目249)
項目248に記載の方法であり、前記細胞傷害性薬剤が、以下:カリケアマイシン、エスペラマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、ARA−C、ビンデシン、マイトマイシン C、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン、5−フルオラウラシル、エストラムスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドラスタチン10、アウリスタチンEおよびアウリスタチンPHE、からなる群から選択される、方法。
(項目250)
項目247に記載の方法であり、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが放射性同位体に結合され、ここで、該放射性同位体によって放射される放射線がα線、β線およびγ線からなる群から選択される、方法。
(項目251)
項目250に記載の方法であり、前記放射性同位体が、 225 Ac、 211 At、 212 Bi、 213 Bi、 186 Rh、 188 Rh、 177 Lu、 90 Y、 131 I、 67 Cu、 125 I、 123 I、 77 Br、 153 Sm、 166 Ho、 64 Cu、 212 Pb、 224 Raおよび 223 Raからなる群から選択される、方法。
(項目252)
フォレートヒドロラーゼ活性を阻害する方法であり、以下:
前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントが該フォレートヒドロラーゼ活性を阻害する条件下で、フォレートヒドロラーゼポリペプチドと、項目1または項目130に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントの量とを、接触させる工程、
を包含する、方法。
(項目253)
項目252に記載の方法であり、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが単離される、方法。
(項目254)
項目252に記載の方法であり、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが、細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目255)
項目252に記載の方法であり、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが、生物中に含まれる、方法。
(項目256)
項目255に記載される方法であり、前記生物が動物である、方法。
(項目257)
項目256に記載される方法であり、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目258)
フォレートヒドロラーゼ活性を増強するための方法であり、以下:
フォレートヒドロラーゼポリペプチドと、項目1または項目130に記載の、一定量の単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントとを、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがフォレートヒドロラーゼ活性を増強する条件下で接触させる工程
を包含する、方法。
(項目259)
項目258に記載の方法で、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが単離される、方法。
(項目260)
項目258に記載の方法で、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目261)
項目258に記載の方法で、前記フォレートヒドロラーゼポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目262)
項目261に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目263)
項目262に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目264)
Nアセチル化α連結酸性ジペプチダーゼ(NAALADase)活性を抑制する方法であり、
項目1または項目130に記載の単離された前記抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがNAALADase活性を抑制する条件下で、NAALADaseポリペプチドと、該一定量の単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程を包含する、方法。
(項目265)
項目264に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが単離された、方法。
(項目266)
項目264に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目267)
項目264に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目268)
項目267に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目269)
項目268に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目270)
Nアセチル化α連結酸性ジペプチダーゼ(NAALADase)活性を増強する方法であり、以下:
項目1または項目130に記載の、単離された前記抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがNAALADase活性を増強する条件下で、NAALADaseポリペプチドと、一定量の、該単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程
を包含する、方法。
(項目271)
項目270に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが単離された、方法。
(項目272)
項目270に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目273)
項目270に記載の方法で、前記NAALADaseポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目274)
項目273に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目275)
項目274に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目276)
ジペプチジルジペプチダーゼIV活性を抑制する方法であり、
項目1または項目130に記載の、単離された前記抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがジペプチジルジペプチダーゼIV活性を抑制する条件下で、ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドと、一定量の、該単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程
を包含する、方法。
(項目277)
項目276に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが単離された、方法。
(項目278)
項目276に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目279)
項目276に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目280)
項目279に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目281)
項目280に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目282)
ジペプチジルジペプチダーゼIV活性を阻害する方法であり、
項目1または項目130に記載の、単離された前記抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがジペプチジルジペプチダーゼIV活性を増強する条件下で、ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドと、一定量の、該単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程
を包含する、方法。
(項目283)
項目282に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが単離された、方法。
(項目284)
項目282に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目285)
項目282に記載の方法で、前記ジペプチジルジペプチダーゼIVポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目286)
項目285に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目287)
項目286に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目288)
γ−グルタミル加水分解酵素活性を抑制する方法であり、
項目1または項目130に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがγ−グルタミル加水分解酵素活性を阻害する条件下で、γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドと、一定量の、該単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程
を包含する、方法。
(項目289)
項目288に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが単離された、方法。
(項目290)
項目288に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目291)
項目288に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目292)
項目291に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目293)
項目292に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目294)
γ−グルタミル加水分解酵素活性を増強する方法であり、
項目1または項目130に記載の、単離された前記抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントがγ−グルタミル加水分解酵素活性を阻害する条件下で、γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドと、一定量の、該単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを接触させる工程
を包含する、方法。
(項目295)
項目294に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが単離された、方法。
(項目296)
項目294に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが細胞、細胞ホモジネート、組織、または組織ホモジネートからなる群から選択されるサンプル中に含まれる、方法。
(項目297)
項目294に記載の方法で、前記γ−グルタミル加水分解酵素ポリペプチドが生物中に含まれる、方法。
(項目298)
項目297に記載の方法で、前記生物が動物である、方法。
(項目299)
項目298に記載の方法で、前記動物が哺乳動物である、方法。
(項目300)
少なくとも1つの治療薬剤のPSMA発現細胞への特異的送達の方法であり、以下:
少なくとも1つの治療薬剤と結合した、項目1または130に記載の、有効量の抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを投与する工程
を包含する、方法。
(項目301)
項目300に記載の方法で、前記治療薬剤が核酸分子である、方法。
(項目302)
項目300に記載の方法で、前記治療薬剤が抗腫瘍剤である、方法。
(項目303)
項目302に記載の方法で、前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性薬剤、腫瘍で新生血管系を活発化させる薬剤、またはそれらの組み合わせである、方法。
(項目304)
項目303に記載の方法で、前記細胞傷害性薬剤が、カリケアマイシン、エスペラマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、ARA−C、ビンデシン、マイトマイシン C、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン、5−フルオラウラシル、エストラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドラスタチン10、アウリスタチンEおよびアウリスタチンPHE、からなる群から選択される、方法。
(項目305)
項目300に記載の方法で、前記治療的部分が毒素またはフラグメントである、方法。
(項目306)
項目300に記載の方法で、前記治療的部分が酵素またはフラグメントである、方法。
(項目307)
項目300に記載の方法で、前記治療的部分が複製選択性ウイルス
ある、方法。
(項目308)
項目300に記載の方法で、前記治療的部分が免疫刺激剤または免疫調節剤である、方法。
(項目309)
項目308に記載の方法で、前記免疫刺激剤または免疫調節剤が、以下:サイトカイン、ケモカインおよびアジュバントからなる群から選択される、方法。
(項目310)
PSMAタンパク質マルチマーと選択的に結合する単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目311)
項目310に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記PSMAタンパク質マルチマーがダイマーである、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目312)
項目311に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記マルチマーを形成するPSMAタンパク質のうちの少なくとも1つが組み換えの可溶性PSMA(rsPSMA)ポリペプチドである、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目313)
項目312に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記rsPSMAポリペプチドが本質的に配列番号1のアミノ酸44〜750からなる、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目314)
PSMAタンパク質マルチマーと選択的に結合する、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、該単離された抗体が少なくとも1つのPSMAタンパク質マルチマーの酵素活性を阻害する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目315)
項目314に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記酵素活性がフォレートヒドロラーゼ活性、NAALADase活性、ジペプチジルジペプチダーゼIV活性、γ−グルタミル加水分解酵素活性およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目316)
項目314に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記酵素活性がPSMA分子の細胞外ドメインに存在する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目317)
項目314に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、該抗体または該抗原結合性フラグメントがPSMAの細胞外ドメインに特異的に結合する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目318)
PSMAタンパク質マルチマーと特異的に結合する、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、該単離された抗体が少なくとも1つのPSMAタンパク質マルチマーの酵素活性を増強する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目319)
項目318に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記酵素活性が、フォレートヒドロラーゼ活性、NAALADase活性、ジペプチジルジペプチダーゼIV活性、γ−グルタミル加水分解酵素活性およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目320)
項目318に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、前記酵素活性がPSMA分子の細胞外ドメインに存在する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目321)
項目318に記載の、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントであり、該抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントが特異的にPSMAの細胞外ドメインに結合する、抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目322)
項目310〜321のいずれかに記載の単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント、および免疫調節性オリゴヌクレオチドを含む組成物。
(項目323)
項目310〜321のいずれかに記載の単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント、およびサイトカインを含む組成物。
(項目324)
項目323に記載の、組成物で、前記サイトカインがIL−2、IL−12、IL−18およびGM−CSFからなる群から選択される、組成物。
(項目325)
項目322〜324のいずれかに記載の組成物であり、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項目326)
免疫応答を誘導する方法であり、そのような処置を必要とする被験体に、項目310〜325のいずれかに記載の、単離された抗体または組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目327)
選択的にPSMAタンパク質マルチマーと結合しそして少なくとも1つのPSMAの酵素活性を阻害する、単離された抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント。
(項目328)
項目327に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記酵素は、ヒドロラーゼおよびペプチダーゼからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目329)
項目328に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記ヒドロラーゼは、フォレートヒドロラーゼおよびγ−グルタミルヒドロラーゼからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目330)
項目329に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記ヒドロラーゼは、フォレートヒドロラーゼであり、そして該抗体は、mAb5.4またはmAb3.9である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目331)
項目328に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記ペプチダーゼは、NAALADaseおよびジペプチジルジペプチダーゼIVからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目332)
項目327に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記酵素は、癌細胞において活性であり、かつ癌細胞においてよりも正常細胞においてより少ない活性を有するか、または正常細胞において活性を有さない、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目333)
項目332に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記癌細胞は、前立腺癌細胞である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目334)
選択的にPSMAタンパク質マルチマーに結合し、そして少なくとも1つのPSMA酵素活性を増強する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目335)
項目334に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記酵素は、ヒドロラーゼおよびペプチダーゼからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目336)
項目335に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記ヒドロラーゼは、フォレートヒドロラーゼおよびγ−グルタミルヒドロラーゼからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目337)
項目335に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記ペプチダーゼは、NAALADaseおよびジペプチジルジペプチダーゼIVからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目338)
項目334に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記酵素は、正常細胞において活性であり、かつ正常細胞においてよりも癌細胞においてより少ない活性を有するか、または癌細胞において活性を有さない、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目339)
項目338に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記癌細胞は、前立腺癌細胞である、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目340)
選択的にPSMAタンパク質マルチマーに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該単離された抗体は、動物のPSMAタンパク質マルチマーを含む調製物での免疫によって惹起される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
(項目341)
項目327〜340に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
(項目342)
単離されたPSMAタンパク質マルチマーを含む組成物。
(項目343)
項目342に記載の組成物であって、前記PSMAタンパク質マルチマーはダイマーである、組成物。
(項目344)
項目342に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約10%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目345)
項目344に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約20%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目346)
項目345に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約30%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目347)
項目346に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約40%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目348)
項目347に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約50%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目349)
項目348に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約75%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目350)
項目349に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約90%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目351)
項目350に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも約95%のPSMAタンパク質マルチマーを含む、組成物。
(項目352)
項目342に記載の組成物であって、前記PSMAタンパク質マルチマーは、非共有結合的に会合するPSMAタンパク質を含む、組成物。
(項目353)
項目352に記載の組成物であって、前記PSMAタンパク質マルチマーは、非変性条件下で非共有結合的に会合する、組成物。
(項目354)
項目342〜353のうちのいずれかに記載の組成物であって、マルチマーを形成するPSMAタンパク質のうちの少なくとも1つは、組み換え可溶性PSMA(rsPSMA)ポリペプチドである、組成物。
(項目355)
項目342に記載の組成物であって、前記PSMAタンパク質は、特異的にPSMAを認識するコンフォメーション特異的抗体と反応性を有する、組成物。
(項目356)
項目342に記載の組成物であって、前記PSMAタンパク質マルチマーは、ネイティブなコンフォメーションのPSMAタンパク質を含む、組成物。
(項目357)
項目342に記載の組成物であって、前記PSMAマルチマーは、酵素的に活性である、組成物。
(項目358)
項目357に記載の組成物であって、前記酵素活性は、ヒドロラーゼ活性、NAALADase活性、ジペプチジルジペプチダーゼIV活性、γ−グルタミルヒドロラーゼ活性およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物。
(項目359)
項目342〜358のうちのいずれかに記載の組成物であって、さらにアジュバントを含む、組成物。
(項目360)
項目342〜358のうちのいずれかに記載の組成物であって、さらにサイトカインを含む、組成物。
(項目361)
項目360に記載の組成物であって、前記サイトカインは、IL−2、IL−12、IL−18およびGM−CSFからなる群から選択される、組成物。
(項目362)
項目342〜361のうちのいずれかに記載の組成物であって、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項目363)
被験体に、そのような処置の必要に応じて、有効量の項目342〜362のうちのいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、免疫応答を誘導するための方法。
(項目364)
単離された組み換え可溶性PSMA(rsPSMA)タンパク質マルチマー。
(項目365)
単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目366)
項目365に記載の単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーであって、該ダイマーは、非共有結合的に会合するrsPSMAタンパク質を含む、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目367)
項目366に記載の単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーであって、該rsPSMAタンパク質は、非変性条件下で非共有結合的に会合する、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目368)
項目365に記載の単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーであって、該単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーは、特異的にPSMAを認識するコンフォメーション特異的抗体と反応性を有する、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目369)
項目365に記載の、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーであって、該単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーは、酵素的に活性である、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目370)
項目369に記載の単離されたrsPSMAタンパク質のダイマーであって、前記酵素活性は、フォレートヒドロラーゼ活性、NAALADase活性、ジペプチジルジペプチダーゼIV活性、γ−グルタミルヒドロラーゼ活性およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、単離されたrsPSMAタンパク質のダイマー。
(項目371)
PSMAの酵素の少なくとも1つの酵素活性を阻害する候補薬剤をスクリーニングする方法であって、以下:
a)該候補薬剤と単離されたPSMAタンパク質マルチマーを混合して、反応混合物を形成する工程、引き続いて
b)該PSMAのための基質を該反応混合物に添加する工程、および
c)該PSMA酵素による該基質から形成される産物の量を決定する工程であって、ここで対照と比較して、該形成された産物の量における減少は、該PSMA酵素の少なくとも1つの酵素活性を阻害することができる薬剤を示す、
方法。
(項目372)
項目371に記載のスクリーニング方法であって、前記PSMA酵素が、NAALADase、フォレートヒドロラーゼ、ジペプジルジペプチダーゼIVおよびγ−グルタミルヒドロラーゼからなる群から選択される、方法。
(項目373)
項目371に記載のスクリーニング方法であって、前記PSMAマルチマーは、組み換え可溶性PSMAを含む、方法。
(項目374)
項目371に記載のスクリーニング方法であって、前記候補薬剤は、抗体、低分子有機化合物、またはペプチドからなる群から選択される、方法。
(項目375)
項目371に記載の方法によって同定されるPSMAの少なくとも1つの酵素活性を阻害する候補薬剤。
(項目376)
項目375に記載の候補薬剤であって、該薬剤は、コンビナトリアル抗体ライブラリー、コンビナトリアルタンパク質ライブラリー、または低有機分子ライブラリーから選択される、候補薬剤。
(項目377)
PSMAの酵素の少なくとも1つの酵素活性を増強する候補薬剤をスクリーニングする方法であって、以下:
a)該候補薬剤と単離されたPSMAタンパク質マルチマーを混合して、反応混合物を形成する工程、引き続いて
b)該PSMAのための基質を該反応混合物に添加する工程、および
c)該PSMA酵素による該基質から形成される産物の量を決定する工程であって、ここで対照と比較して、該形成された産物の量における増加は、該PSMA酵素の少なくとも1つの酵素活性を増強することができる薬剤を示す、
方法。
(項目378)
項目377に記載のスクリーニング方法であって、該PSMA酵素は、NAALADase、フォレートヒドロラーゼ、ジペプジルジペプチダーゼIVおよびγ−グルタミルヒドロラーゼからなる群から選択される、方法。
(項目379)
項目377に記載のスクリーニング方法であって、該PSMAマルチマーが、組み換え可溶性PSMAを含む、方法。
(項目380)
項目377に記載のスクリーニング方法であって、該候補薬剤が、抗体、低分子有機化合物、またはペプチドからなる群から選択される、方法。
(項目381)
項目377に記載の方法によって同定されるPSMAの少なくとも1つの酵素活性を増強する候補薬剤。
(項目382)
項目381に記載の候補薬剤であって、該薬剤は、コンビナトリアル抗体ライブラリー、コンビナトリアルタンパク質ライブラリー、または低有機分子ライブラリーから選択される、候補薬剤。
(項目383)
PSMAダイマーの解離を促進する化合物を同定する方法であって、以下:
該化合物の非存在下で該PSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、PSMAダイマーと化合物を接触させる工程;
PSMAモノマーの量を測定する工程;および
該化合物の存在下で測定されるPSMAモノマーの量と該化合物の非存在下で観察される量とを比較する工程;
を包含し、ここで該化合物の存在下で測定されるPSMAモノマーの量の増加は、該化合物が、PSMAダイマーの解離を促進することができることを示す、
方法。
(項目384)
PSMAダイマーの解離を促進する化合物を同定するための方法であって、以下:
該化合物の非存在下で該PSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、PSMAダイマーと化合物を接触させる工程;
PSMAダイマーの量を測定する工程;および
該化合物の存在下で測定されるPSMAダイマーの量と該化合物の非存在下で観察される量とを比較する工程;
を包含し、ここで該化合物の存在下で測定されるPSMAダイマーの量の増加は、該化合物が、PSMAダイマーの解離を促進することができることを示す、
方法。
(項目385)
PSMAダイマーの解離を促進する化合物を同定するための方法であって、以下:
該化合物の非存在下で該PSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、該PSMAダイマーと化合物を接触させる工程;
PSMAモノマーおよび該PSMAダイマーの量を測定する工程;
該PSMAモノマー 対 該PSMAダイマーの比を計算する工程;および
該化合物の存在下で観察される比と該化合物の非存在下で観察される比とを比較する工程;
を包含し、ここで該化合物の存在下で測定される比の増加は、該化合物が、PSMAダイマーの解離を促進することができることを示す、
方法。
本発明は、PSMAの細胞外ドメイン上のコンフォメーショナルエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、このような1つの抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはこれらの組み合わせを含む組成物、抗体を産生するハイブリドーマ細胞株、および癌の診断または処置のために抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用する方法を提供する。
4.49.1(PTA−4362)、Abgenix 4.209.3(PTA−4365)、Abgenix 4.219.3(PTA−4366)、Abgenix 4.288.1(PTA−4367)、Abgenix 4.333.1(PTA−4368)、Abgenix 4.54.1(PTA−4363)、Abgenix 4.153.1(PTA−4388)、Abgenix 4.232.3(PTA−4389)、Abgenix 4.292.3(PTA−4390)、Abgenix 4.304.1(PTA−4391)、Abgenix 4.78.1(PTA−4652)、およびAbgenix 4.152.1(PTA−4653)。これらのハイブリドーマは、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関する、ブダペスト条約の要件に従い、かつこれを満たし、国際寄託当局であるAmerican Type Culture Collection(「ATCC」)に寄託され、上の表1において示した特許寄託指定を与えられた。
1)PSMAを発現している生細胞への結合;
2)PSMAへの高い結合親和性;
3)PSMA上の独特なエピトープへの結合(組み合わせにおいて使用した場合に、相補的な活性を有する抗体が同じエピトープへの結合に競合する可能性を排除する);
4)PSMA発現細胞のオプソニン作用;
5)効果細胞存在下での増殖阻害の媒介、PSMA発現細胞の食作用および/または細胞殺傷;
6)NAALADase、フォレートヒドロラーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIVおよび/またはγ−グルタミルヒドロラーゼの活性の調節(阻害または増大);
7)効果細胞非存在下での増殖阻害、細胞周期阻止、および/または細胞傷害性;
8)PSMAのインターナリゼーション;
9)PSMA上のコンフォメーショナルエピトープへの結合;
10)PSMAを発現しない細胞または組織に対する最小限の交叉反応性;および
11)単量体形態のPSMAよりダイマー形態のPSMAへの優先的な結合。
Harbor,New York(1989)またはCurrent Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubelら,eds.,John Wiley & Sons,Inc.,New York)において、見出し得る)に従って、調製され得る。模範的なPSMAポリペプチド機能的等価物は、配列番号1または組換え可溶性PSMAポリペプチドのようなそのフラグメント(配列番号1のアミノ酸44〜750)の保存的アミノ酸置換を含む。アミノ酸の保存的置換は、以下の群の範囲内のアミノ酸の間に作られる置換を含む:(a)M、I、L、V;(b)F、Y、W;(c)K、R、H;(d)A、G;(e)S、T;(f)Q、N;および(g)E、D。
DNA構造物。全ての選択されたPSMA構造物を、Dr.W.D.W.Hestonにより提供されたヒトPSMAクローンp55A(Israeliら,Cancer Res.53:227−230(1993))から得た。この構成物を、哺乳類細胞においての高レベル発現および分泌のため、発現ベクターPPI4(Trkolaら,Nature 384:184−187(1996))へサブクローニングした。組換え可溶性PSMA(rsPSMA)は、PSMAの細胞外ドメイン全体と一致する(配列番号1(GenBank protein加入番号AAA60209)のアミノ酸44〜750)。
(PSMA上のコンフォメーショナルエピトープに対する一群のモノクローナル抗体(mAbs)の生成)
治療のための有力な候補を代表する一群の抗PSMA mAbを、作製した。簡潔には、mAbを以下のように生成した:BALB/cマウスを、およそ3週間の間隔で、組換えPSMAで皮下的に免疫した。計4回の注射の後マウスを屠殺し、そして脾臓細胞を、ハイブリドーマを作製するための標準的技術を使用して、骨髄腫細胞株と融合させた。個々のハイブリドーマ上清を、ELISAにより、LNCaPヒト前立腺腫瘍細胞または全長ヒトPSMAを発現するように操作された3T3細胞(3T3−PSMA細胞)のいずれかに由来のPSMAとの反応性について、スクリーニングした。陽性クローンを、完全な3T3−PSMA細胞およびLNCaP細胞との特異的反応性について、フローサイトメトリーにより、二次的にスクリーニングし、これにより、ネイティブの細胞表面PSMAを認識し、従って、最大の治療可能性を有する抗体を選択した。
Res.59:3192−3198(1999);Murphy,G.P.ら J Urology 160:2396−2401(1998)を参照のこと)が、PSMAの酵素活性を阻害したmAbはなく、PSMA上のコンフォメーショナル抗原決定基を認識したmAbは殆どなかった。
(抗PSMA mAbの産生)
これらのmAbの治療能力を正確かつ量的に査定するため、mAbを、広範囲のインビトロおよびインビボでの特徴付けに適する量および質で、産生させる。簡潔には、mAb分泌ハイブリドーマを、ローラー瓶(roller bottle)内で、ウシIgGを除去した10% FBS(Life Technologies)を加えたDMEM/F12培地中で培養する。培養の産生期の間、週に2回の培地交換により、細胞を、約5×106細胞/mlに保つ。回収した培地を0.22ミクロンフィルターを通した濾過により浄化し、そして精製まで−95℃で保存した。約25mg/Lの平均抗体発現レベルを与えるには、精製における損失を許容するため、抗体それぞれにおよそ3Lのローラー瓶上清が必要である。
(インビトロにおける非標識mAbの治療能力の評価)
精製mAbを、治療学的に関連した特徴(親和性、特異性、酵素阻害活性およびエフェクター機能を含む)について、一連のアッセイにおいて試験する。理想的な産物候補は、ナノモル濃度以下の濃度で、PSMAに結合してPSMA活性を阻害し、そしてFc関連エフェクター機能を通して、強力な細胞殺傷を媒介する。
BSA、1% FBSおよび0.5% Tween20を含有するPBS緩衝液)において、濃度の範囲で、室温で二時間加えた。プレートを洗浄し、マウスIgGに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗体を、室温で1時間加える。再びプレートを洗浄し、そして、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン ジヒドロクロリド(TMB)基質(Pierce,Rockford,IL)を、ELISAプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用した450nmにおける比色定量の読み出しのために加える。
(mAb交叉競合結合アッセイ)
与えられた群のmAbが、PSMA上の別個のエピトープを認識するか、あるいは重複したエピトープを認識するかを同定するため、交叉競合結合アッセイを行う(Liu,H.ら Cancer Res 57:3629−3634(1997))。このフローサイトメトリアッセイにおいて、ビオチン化試験mAbを、種々の濃度の非標識競合mAbの存在下および非存在下で、上に記載したように、3T3−PSMA細胞と共にインキュベートする。洗浄工程に続き、結合ビオチン化mAbの量を決定するために、フィコエリトリン結合ストレプトアビジンを加える。阻害の百分率は、非関連特異性のアイソタイプ適合mAb存在下で観察される阻害に対して(0%阻害)および過剰の非標識試験mAbを使用して観察される阻害に対して(100%阻害)、規定される。
(PSMA酵素活性におけるmAbの効果)
PSMAは、フォレートヒドロラーゼおよびN−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ(NAALADase)の両方の酵素活性(腫瘍細胞の増殖と悪性化に影響し得る)を保有することが示されている(Heston,W.D.W.Prostate:Basic
and Clinical Aspects(R.K.Naz,ed.).CRC Press,New York:219−243(1997))。上で記載したmAbの幾つか(mAb 3.9、mAb 5.4およびmAb 7.3)およびmAb J591(ATCC#HB−12126)を、PSMA酵素活性を測定するための以前記載したアッセイを使用して、フォレートヒドロラーゼ調節活性について試験した(Pinto,J.T.ら Clinical Cancer Res 2:1445−1451(1996))。
(免疫組織化学による正常ヒト組織および悪性のヒト組織との反応性)
抗PSMA mAbを、免疫組織化学により、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ方法(Silver,D.A.ら,Clin Cancer Res 3:81−85(1997))を使用して、正常ヒト組織および悪性のヒト組織との反応性について、試験する。凍結組織またはパラフィン包埋組織を、使用し得る。パラフィン包埋組織切片を、脱パラフィンし、そして1% H2O2との15分間のインキュベーションにより、内在性ペルオキシダーゼ活性を、ブロックする。切片を、2% PBS−BSA(Sigma Chemical,St Louis,MO)中の1:10希釈ウマ血清で、30分ブロックし、その後、2% PBS−BSA中の2μg/ml抗PSMA mAbと一晩インキュベーションする。洗浄後、切片をビオチン化二次抗体と共にインキュベートし、洗浄し、そしてアビジン:ビオチンペルオキシダーゼ複合体(Vector Laboratories,Burlingame,CA)(PBS中1:25希釈)と共に30分間インキュベートする。洗浄後、切片を、0.05% ジアミノベンジジンテトラクロライド、0.01% H2O2、および0.5% Triton X−100を含有するPBSにおける液浸により可視化する。ネガティブコントロール切片を、非関連特異性のアイソタイプ適合mAbと共にインキュベートする。ポジティブコントロールとして、7E11(Cytogen、Princeton,NJ)(よく特徴付けられた抗PSMA mAb)を使用する。
(抗体依存性細胞性細胞傷害性(ADCC))
ADCCアッセイにおいて、mAbを、連続希釈し、51Cr標識3T3−PSMA細胞またはヒトPSMAを発現するように操作されたヒト前立腺PC−3細胞(PC−3−PSMA細胞)と合わせる。NKエフェクター細胞を、NK微小ビーズ(Miltenyi Biotec)を使用して、リンパ節または脾臓から精製する。血清、NKエフェクター細胞、および51Cr荷標的細胞(51Cr−loaded target cell)を、エフェクター細胞:標的細胞が10:1、20:1、および40:1であるような比率で、共インキュベーションする。これをそれぞれの条件について、3連で行う。細胞を4〜5時間、37℃でインキュベートし、その後、上清を回収し、γ計数により51Cr放出の測定を行う。特異的溶解の百分率は、アイソタイプ適合非特異的mAbの存在下で観察される阻害に対して(0%溶解)および10%のドデシル硫酸ナトリウムを使用して観察される阻害に対して(100%溶解)、決定される。
(補体媒介溶解(CML))
CMLのために、51Cr荷3T3−PSMA細胞またはPC−3−PSMA細胞を、標的細胞として供する。mAbの連続希釈を、ウサギ補体および標的細胞と、4〜5時間37℃で共インキュベートし、それぞれの条件を3連で行う。次に、上清を、回収し、そしてγカウンターで計数する。特異的溶解を、以前にASCCアッセイデータについて行ったように、電算処理する。
(抗増殖効果)
これらの抗体の抗増殖効果を試験するため、抗PSMA mAbを、連続希釈し、LNCaP、PC−3−PSMAおよび親PC−3細胞と共に、対数増殖期において、インキュベートする。4時間、24時間、および72時間の間隔で、細胞を、除去し、そして密度および生存率(トリパンブルー染色およびWST−1アッセイ(Roche Biochemicals)により)について、分析する。
(キレート化および放射性標識手順の最適化)
上の実施例において記載した手順を使用して同定した最も有望なmAbを、動物における評価の前の標識後に、生化学的および生物学的な安定性および活性について最適化する。インビトロ実験における成功は、非標識のまたは同様に標識したアイソタイプコントロールmAbよりも>10倍低い濃度で、PSMA発現腫瘍細胞を特異的に殺傷する、放射性標識mAbの同定として、定義される。
いったん放射性標識した構築物を得、精製し、そして生化学的純度および放射化学的純度をアッセイするならば、生物学的活性が決定される。放射性構築物(radioconstruct)の結合活性を、以前に記載されたような(Scheinberg,D.A.ら Leukemia 3:440〜445(1991))全LNCaPおよび3T3−PSMA細胞および/または膜分画を使用して得られた結合データのスキャッチャード分析によって実行する。
放射性標識したmAbの活性を、その内在率によって有意に調節し得る。細胞表面抗体抗原複合体の内在化を、111In放射性標識した抗体構築物(Caron,P.C.ら、Cancer Res 52:6761〜6767,1992)を使用して測定する。簡単には、5×105の3T3−PSMA細胞を様々な時間で37°Cで111In放射性標識した抗体と共に培養する。細胞をPBSで洗浄し、そして細胞表面に結合した放射性標識構築物を1mlの50mMグリシン/150mM NaCl(pH=2.8)で除去する。総細胞関連放射能および酸耐性(内在化した)放射能を、内在化の速度を確認するためにγ計数によって決定する。PSMAを発現しない親の3T3細胞を、非特異的な結合を決定するためのコントロールとして使用する。他の群(Smith−Jones P.M.ら Cancer Res 60:5237〜5243,2000)による以前の結果を基にして、1つ以上のmAb構築物との結合後のPSMAの有意な内在化を予想する。
いったん放射性免疫結合体の免疫反応性が確立されたならば、α標識したmAbのインビトロ細胞傷害性の評価にとりかかった。およそ50,000の標的細胞(LNCaPまたは3T3−PSMA細胞のいずれか)を96ウェルプレート中で処理し、そして24〜96時間後に分析した。225Ac標識した構築物(または213Bi)に起因する細胞死の定量化は、生存細胞による3H−チミジンの取り込みを決定(Nikula,T.K.ら J.Nucl.Med.40:166〜176,1999)によって達成した。特異性を、コントロール細胞(PSMA陰性ヒト前立腺細胞株PC−3およびDU−145、ならびにコントロール3T3細胞)、過剰な非標識抗体でのブロッキング、およびコントロール放射性結合体の使用によって決定した。
前述のアッセイにおいて試験に成功した抗体は、それらが治療用途に関して有用であることを示唆する有意な特異性および機能的特性を証明する。これらの放射性標識したmAb構築物および「裸の」mAb構築物のうちで最も有望なものを、前立腺癌の最も利用可能なマウスモデルにおいて評価する。この研究では、確立された異種移植片モデルを使用し、LNCaPヒト前立腺腫瘍細胞株を免疫無防備状態にあるヌードマウスに注射し、そして固形腫瘍を形成させ(Ellis,W.J.ら Clin Cancer Res 2:1039〜1048(1996))、次いでこの固形腫瘍を、放射性標識および非標識の抗PSMA mAb構築物の両方で処置する。フォローオン研究でもまた、マウス異種移植片モデル、CWR22(ヒト前立腺癌の多くの重要な生物学的特徴を再産生する)を利用する。
高親和性および高特異性を示す構築物を、生体分布分析および薬物動態分析のために、LNCaP腫瘍細胞異種移植片インビボモデル内へ取り込む。その好都合なキレート化学、放射能の半減期および追跡可能なγ放出に起因して、111In標識された抗PSMA抗体をこれらの研究のために使用する。213Bi、225Ac、177Luおよび90Y(治療的に関心のある核種である)の半減期に適切なように、時間点を評価する。標識された放射性構築物(1〜5μg)をヌードマウス(正常および腫瘍を有する)に静脈注射し、そしてこのマウスを、注射から5分後、15分後、30分後、60分後、2時間後、4時間後、18時間後、および24時間後に屠殺する。血液および主要な器官を動物から取り出し、重量を測定し、そして組織1グラムあたりに注射されたパーセント放射能を決定する(Nikula,T.K.ら,J.Nucl.Med.40:166〜176,1999)。過剰な非標識構築物の前注射によって、特異性を扱う。肉眼で見える腫瘍の容量および動物の生存率を実験の間中記録する。
非標識形態、毒素標識した形態および/または放射性同位元素標識した形態において最も有望な抗PSMAmAbsを、CWR22ヒト前立腺癌異種移植片マウスモデルにおいて試験する(Wainstein,M.A.ら,Cancer Res 54:6049〜6052(1994);Nagabhushan,M.ら Cancer Res 56:3042〜3046(1996);Pretlow,T.G.ら J Natl Cancer Inst 85:394〜398(1993))。このモデルは、アンドロゲン依存性、血清中のPSAの測定レベルと腫瘍サイズとの間の関係、およびPSMAの高レベル発現を含むヒトの状態における多くの特徴を有する。アンドロゲンの中止に引き続いて、PSAレベルは、検出限界レベル近くまで減少し、そして腫瘍容量が減少する。後に、腫瘍は、アンドロゲン非依存性の新生物として再成長し、初期にはPSA中での上昇によって、そして後には測定可能な腫瘍成長によって顕在化する。アンドロゲン中止後、腫瘍は、種々の時間で再成長する。
(LNCaPおよび3T3細胞の細胞表面からのPSMAの抽出)
LNCaPおよび3T3細胞を、コンフルエントまでT150細胞培養フラスコにおいて増殖させ、細胞解離液(Mediatech,Herndon,VA)を使用して剥離し、そして15mlの円錐形チューブに移した。この細胞を、PBSで2回洗浄し、そして2mlのM−PerTM哺乳動物タンパク質抽出試薬(Pierce,Rockford,IL)で再懸濁した。10分間4°Cでインキュベートした後、細胞破片および不溶性の凝集塊を15,000rpmで30分間4°Cでの遠心分離によって除去した。上清を低温バイアルに移し、そしてさらなる使用まで−80°Cで保存した。
PSMAの細胞外ドメイン(全長タンパク質(配列番号1)のアミノ酸44〜750))を、DXB11チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株(rsPSMA発現ベクターで安定にトランスフェクトした)から分泌されたタンパク質として回収した。この細胞を、タンパク質を含まない培地中でCelligen Plus 2.2L Packed Bed Bioreactor(New Brunswick Scientific,Edison,NJ)において増殖させた。Bioreactorを、灌流モードで運転し、そして上清を、4°Cに維持された回収バック内に無菌的に回収した。プロテアーゼインヒビター、アプロチニンを回収した上清(−90°Cでの保存前に25倍に濃縮した)に添加した。精製のために、この濃縮物を解凍し、そしてコンカナバリンAレクチンアフィニティクロマトグラフィーおよびブチルセファロース疎水的相互作用クロマトグラフィーの引き続く工程を使用して精製した。精製したタンパク質を、10mMリン酸カリウム(pH7.0)に対して透析した。精製したrsPSMAタンパク質はダイマーであり、そして公開された手順(Pintoら,Clinical Cancer Research 2:1445,1996)に従って試験される場合、フォレートヒドロラーゼ活性を有し、そしてコンフォメーション特異的モノクローナル抗体のパネルの各々と反応し、これはrsPSMAがネイティブコンフォメーションを採用することを示す。
各個々のPAGE分析のために、15μlの各細胞溶解物および5μlの精製したrsPSMAを使用した。
全長PSMAおよび組み換えの可溶性PSMA(rsPSMA)の両方が、約100kDaの分子量を有して還元性SDS−PAGEおよび非還元性SDS−PAGE上を移動する(図5)。全長PSMAについての結果は、以前の観察(Israeliら,米国特許第5,538,866号;Murphyら,米国特許第6,158,508号;Israeli,ら,Cancer Research 54:1807,1994;Troyerら,Int.J.Cancer 62:552,1995;Troyerら,The
Prostate 30:233,1997:Grauerら,Cancer Research 58:4787,1998)と一致する。これらの報告の各々において、全長のPSMAは、報告(米国特許第6,158,508号;Troyerら,1995;Troyerら,1997)のサブセットにおいて観察される重要でない180〜200kDaのバンド(代表的には総PSMAタンパク質の5%未満)を伴って、100〜120kDaの主要なバンドとして移動した。Troyerら(1995)は、SDS界面活性剤の濃度の増加で粉砕され得るPSMAダイマーと非共有結合的に関連するとして、180〜200kDaの種について記載する。
PSMAは、推定の亜鉛メタロプロテアーゼ(metalloprotease)であり、そして亜鉛結合に関係するアミノ酸の部位特異的変異誘発は、酵素活性の著しい消失を生じる(Spenoら,Molecular Pharmacology,55:179,1999)。これらのアミノ酸としては、His−377、Asp−387、Glu−425、Asp−453およびHis−553が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸(EDTA)は、Zn2+および他の2価陽イオンに対する強キレート剤であり、従ってPSMAからZn2+または他の同等な2価陽イオンを除去する可能性を有する。本発明者らは、EDTA処理がPSMAホモダイマーにモノマーサブユニットへの解離を引き起こさせることを決定づける。類似の結果が、エチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)(EGTA)のような類似のキレート特性を有する他の薬剤について予測され得る。
以下の工程を包含する方法を使用してPSMAダイマーの解離を促進する能力について、化合物をスクリーニングする:
(a)PSMAダイマーと化合物とを、この化合物の非存在下でPSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、接触させる工程;
(b)PSMAモノマーの量を測定する工程;および
(c)この化合物の存在下で測定したPSMAモノマーの量とこの化合物の非存在下で観察したPSMAモノマーの量とを比較する工程。
(a)PSMAダイマーと化合物とを、この化合物の非存在下で、PSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、接触させる工程;
(b)PSMAダイマーの量を測定する工程;および
(c)この化合物の存在下で測定されたPSMAダイマーの量とこの化合物の非存在下で観察したPSMAダイマーの量とを比較する工程。
(a)PSMAダイマーと化合物とを、この化合物の非存在下で、PSMAダイマーの解離を促進させない条件下で、接触させる工程;
(b)PSMAモノマーおよびPSMAダイマーの量を測定する工程;
(c)PSMAモノマー 対 PSMAダイマーの比を計算する工程;および
(d)(c)で得た比とこの化合物の非存在下で得た比とを比較する工程。
(フローサイトメトリー)
親の3T3細胞またはPSMA発現3T3細胞(1条件あたり2×105細胞)を、PBS中で洗浄し、そして非特異的な結合部位をブロックするためにヤギ血清(10% v/v)を含むPBSとともに20分間氷上でインキュベートした。抗PSMAモノクローナル抗体(上清中の未精製形態または精製したmAb)を、100μl PBS中の細胞に段階希釈して添加し、そして氷上で30分間インキュベートした。コントロールの抗ヒトIgG(Caltag,Burlingame,CA)を、バックグラウンド結合を確立するために使用した。PBS中での2回の洗浄後、細胞を、抗ヒトIgG(BD Pharmingen,San Diego,CA)とともに30分間氷上でインキュベートした。細胞を、PBS中で2回洗浄し、250μlのPBSにおいて再懸濁し、そしてFACScan装置(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)およびCellQuestソフトウエアを使用するフローサイトメトリによって分析した。生存細胞を、前方散乱パラメータおよび側方散乱パラメータによってゲートし、そして結合を、平均蛍光強度(MFI)レベルのヒストグラムプロットを使用して定量化した。
フローサイトメトリデータ(平均蛍光強度 対 抗体濃度)を移し、そしてExcelソフトウエア(Microsoft,Redmond,WA)を使用してプロットした。少なくとも3回の測定の典型的な実験からの結果を、図25A〜25Cに示す。結合を、Excel中のForecast機能を使用して、50%有効濃度(EC50)の計算によって比較した。EC50値は、最大値の半分の結合に必要とされる抗体濃度を示す。
PSMA−3T3、LNCaP、および/またはC4−2細胞(ならびに、PSMAを発現しないコントロール細胞株3T3およびPC3)を、96ウエルマイクロプレート(Falcon)中で2,500細胞/100μL/ウエルでプレートし、そして一晩37℃で5%CO2存在下でインキュベートした。PSMA3T3(および3T3)ならびにLNCaP(およびC4−2およびPC3)のために使用する培地は、それぞれ2mM L−グルタミン、10% FBS、および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEMまたはRPMI1640であった。培地中の50ng(50μLにおける)のMab−ZapまたはHum−ZAP(Advanced Targeting Systems,San Diego,CA)を各ウェルに添加した。Mab−ZapおよびHum−Zapは、サポリン(saporin)(植物Saponaria officinalisの種子由来の植物リボソーム不活性化タンパク質(RIP)のうちで最も効力のある)に共有結合したヤギ抗マウスIgG抗体またはヤギ抗ヒトIgG抗体である。サポリンはアポトーシスによる細胞死を誘導する(Bergamaschi,G.,Perfetti,V.,Tonon,L.,Novella,A.,Lucotti,C.,Danova,M.,Glennie,M.J.,Merlini,G.,Cazzola,M. Saporin,a ribosome−inactivating protein used to prepare immunotoxins,induces cell death via apoptosis.Br J Haematol 93,789〜94.(1996))。このMab−Zapは、適切な1次抗体の非存在下で細胞と結合しなかったまたは細胞内に内在しなかった。
PSMA−3T3、LNCaPおよびC4−2を、PSMA発現細胞株として使用し、そして3T3を、PSMAを発現しないコントロール細胞株として使用した。この細胞を、本アッセイにおける非特異的な結合を減少させるために、10%ヤギ血清を用いて氷上でブロックした。
mAbの所定の群がPSMA上の異なったエピトープまたは重複エピトープを認識するか否かを同定するために、競合結合アッセイを、In−111放射性標識した抗体を用いて実行した。2×105細胞(100μL)のPSMA−3T3を96ウェルマイクロプレートでプレーティングし、そして抗体4.40,4.304およびmJ591(100μL)を異なる濃度(段階希釈)で添加した。この細胞を0°Cで30分間インキュベートした。20μLのIn−111放射性標識したCHX−A“−DTPA抗体構築物を各ウェルに添加した。競合結合のための氷上での2時間のインキュベート後、この細胞を5回冷PBSを使用して洗浄した。In−111が結合した抗体を含むこの細胞を、マイクロプレートから試験チューブに回収し、そしてγ計数器で計数した。
(実施例22:Biacore 3000を使用する結合親和性)
抗体の動態および親和性を測定するために、粗上清中の抗体、精製した形態の抗体および二官能性のキレートで変性した形態の抗体を、Biacore 3000機器(Biacore Inc.,Piscataway,NJ)を使用して分析した。Biacore 3000は、十分に自動化された表面プラスモン共鳴(surface plasmon resonance)(SPR)ベースのバイオセンサーシステム(タグまたは生物分子学的相互作用に関する化合物の標識を必要としないアッセイ形式から、リアルタイムの動態データを提供するために設計される)である。これは、粗上清をスクリーニングするための理想である。
In−111標識した抗PSMA抗体3.9を使用するスキャッチャード分析から生じる結果を、図33に示す。トランスフェクトされたマウス3T3細胞は、1細胞あたり100万個より多いPSMAのコピーを発現し、LNCAP細胞(アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株)は、64万個のコピーを発現する一方で、C4−2細胞(アンドロゲン非依存性)は、1細胞あたり25万個のコピーを発現する。細胞表面PSMAに対する親和性3.9は、PSMA−3T3に関しては6.4nM、LNCAPに関しては4.0nM、およびC4−2に関しては3.3nM(4.6nMがこれらのデータの平均である)である。
Ac−225標識した抗PSMA抗体のインビトロでの細胞傷害性を、実施例19において使用したものと類似の方法論を使用して決定した。前立腺癌細胞(2×104細胞/mLの濃度での100μLのC4−2、LNCaP、およびPC3細胞)を、96ウェルマイクロプレートの分離ウェル中に配置した。一晩のインキュベート後、この細胞を、異なる濃度のAc−225標識したヒト抗PSMA 4.40抗体を用いて4日にわたって処理した。細胞の細胞傷害性を、Alamar Blue(Biosource International,Camarillo,CA)を使用して定量した。
国立癌センター由来の無胸腺症ヌードマウスに、経皮的に2×106PSMA−3T3細胞を移植した。測定可能な腫瘍が移植後7日目に出現した後、マウスを単一の250μCi用量のヒト抗PSMA抗体4.40またはLu−177(University of Missouri Research Reactor)で標識した4.304のいずれかの注射によって処置するか、もしくはコントロールとして緩衝剤のみを注射した。個々の動物の腫瘍サイズを、電子カリパスを使用して測定した。図35は、経時的にそれぞれの群における平均腫瘍サイズのプロットを示す。腫瘍の成長は、引き続いて、コントロール群と比較してLu−177抗体処置した群において減少した。
(免疫)
BALB/cマウスに、0日目、7日目、14日目、および42日目に5μgの臨床的rsPSMAロット番号4019−C001(75%ダイマー/25%モノマー)または5μgのrsPSMAバッチ番号TD045−003ラン(run)1/ピーク2(100%モノマー)のいずれかの皮下注射によって免疫し、そして、単回用量あたり50μgのアルヒドロゲル(alhydrogel)で補強した。血清を4回目の免疫から10日後に採取し、そして酵素結合免疫測定法(EIA)およびフローサイトメトリーによって分析した。
rsPSMAロット番号4019−C001またはrsPSMAバッチ番号TD045−003ラン1/ピーク2を、96ウエルマイクロタイタープレートに受動的に吸着させた。プレート上に残存した結合部位を、PBS/カゼイン/Tween 20緩衝液でブロックした。段階希釈したマウス血清またはコントロールを添加し、そして結合した抗体を、アルカリホスファターゼに結合体化したヤギ抗マウスIgG抗体を使用して検出した。このEIAを、結合した抗PSMA抗体の量と正比例する色素変化を産生する基質pNPPで発色させた。吸光度を、620nmの補正を有する405nmで読み込んだ。抗体価を、吸光度を0.1に補正したブランクを生じるマウス血清の最も高い希釈として定義した。公知の抗PSMA価を有する免疫マウス血清または抗PSMA反応性を有さない正常マウス血清を、コントロールとして使用した。
PSMA−3T3細胞を、200μLの免疫血清とともに0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS中での1/50の希釈で氷上で30分間インキュベートした。公知の抗PSMA価を有する免疫マウス血清または抗PSMA反応性を有さない正常マウス血清を、コントロールとして使用した。この細胞を、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBSで2回洗浄し、そして30分間氷上でFITC結合体化ヤギ抗マウスIgGとともにインキュベートした。細胞を1回洗浄し、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS中で再懸濁し、そしてFACScaliber(Becton Dickinson)でフローサイトメトリー分析に供した。
rsPSMAロット番号4019−C001を免疫した5/5マウスは、EIAによって抗PSMA抗体応答を示した。抗体価は、rsPSMAロット番号4019−C001(75%ダイマー/25%モノマー)で被膜したアッセイプレートおよびrsPSMAバッチ番号TD045−003ラン1/ピーク2(100%モノマー)で被膜したアッセイプレートについては類似していた。この群に関する中間の応答は、1/6400であった。
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