JP2012072157A - 改良サポニンアジュバント組成物およびそれに関する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】イオン性多糖成分および免疫賦活複合体を含み、ここでイオン性多糖成分の免疫賦活複合体成分に対する質量比が50〜300の範囲であるアジュバント組成物で、該イオン性多糖成分が、DEAE‐デキストランのようなイオン性デキストランであり、免疫賦活複合体成分にはサポニン成分を含有するものであり、並びに免疫原として視床下部ホルモン黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)を含有する。
【選択図】なし
Description
例えば、広範囲の可溶性抗原があるが、単独で投与されたこのような抗原に対する免疫応答は非常に乏しく、多くの場合に2回の予防接種後でさえ検出しえない。このような抗原は、一定の免疫応答を促す上で、アジュバントの使用を要する。公知のアジュバントは免疫応答を促せるある範囲の能力を呈するが、免疫抗原に対する抗体応答の点で通常限定されることは、明らかであろう。
キャリアタンパク質にカップリングさせたハプテンの場合には、強力なアジュバントが必要とされることが広く認識されている。例えば、視床下部ペプチドホルモンLHRHは10アミノ酸ペプチドであって、それのみでは非免疫原性である。キャリアタンパク質、例えばジフテリアトキソイドまたはオボアルブミンへのLHRHのカップリングは、LHRHハプテンに対する免疫応答に必要なT細胞の介助をもたらす。他の大きな分子量および複合抗原の場合には、T細胞の介助はその分子自体内のT細胞エピトープにより通常もたらされる。
Quil
Aサポニンの免疫調節性、およびそれらが免疫賦活複合体中に組み込まれたときにこれらサポニンから派生する追加効果は、様々な文献、例えばCox and Coulter,1992;Dalsgaard,1974;Moreinらのオーストラリア特許明細書558258、589915、590904および632067で記載されている。
イヌ、ネコおよびウマのようなコンパニオンアニマル、並びに家畜、特に雄性ブタ、雄性および雌性ウシで、LHRH接合体ワクチンの予防接種による交尾行動のコントロールは、稔性のコントロールと同様に重要な目標として扱われてきた。
同様に、ヒトおよび動物双方の性腺および他の生殖器の障害、例えば睾丸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、前立腺肥大または子宮内膜症の抑制および治療も重要である。
明細書で言及されたヌクレオチドおよびアミノ酸配列に関する配列アイデンティティーナンバー(SEQ
ID No.)は文献目録後に掲載されている。SEQ
ID NO.の概要は例の後に掲載されている。
このようなアジュバント組成物は、低反応原性と共に高アジュバント活性を有することがわかった。他の公知アジュバントにはないこの組合せアジュバントの利点は:a)ある範囲の抗原に対して非常に強い免疫反応を発揮させる能力、およびb)同時に非常に低い反応原性または反応性を有することc)反応原性が、その組合せにおける、高反応原性成分のものよりも低いこと、およびd)アジュバント効果または免疫賦活効果がいずれのアジュバント成分単独のものよりも大きいことを含めて、性質の特異な組合せを有していることである。
更にもう1つの面では、イオン性多糖成分およびサポニン成分、特に無タンパク質免疫賦活複合体成分からなるアジュバント組成物が提供される。
本発明の別な面では、アジュバント組成物がイオン性高分子成分およびサポニン成分、特に免疫賦活複合体成分からなる、免疫原およびアジュバント組成物を含んだ免疫原性組成物が提供される。
本発明のもう1つの別な面では、アジュバント組成物がイオン性多糖成分およびサポニン成分、特に免疫賦活複合体成分からなる、免疫原およびアジュバント組成物を含んだ免疫原性組成物が提供される。
本発明の更にもう1つの別な面では、アジュバント組成物がイオン性多糖成分およびサポニン成分、特に無タンパク質免疫賦活複合体成分からなる、免疫原およびアジュバント組成物を含んだ免疫原性組成物が提供される。
本発明のもう1つの面は、有効な免疫応答を動物で働かせる方法に関し、その方法は広く前記されたような免疫原性組成物の有効量を上記動物に投与することからなる。
更にもう1つの面において、本発明は、動物で有効な免疫応答を働かせるための組成物の製造に関する、広く前記されたようなアジュバント組成物の使用を提供する。
このように、本発明の1つの好ましい面は、LHRHに対して有効な免疫を働かせる上で有用な免疫原性組成物に関し、その組成物はLHRH‐ジフテリアトキソイド接合体およびアジュバント組成物からなり、アジュバント組成物はイオン性多糖または他のイオン性高分子成分およびサポニン成分、特に免疫賦活複合体成分からなる。
本発明によるアジュバント組成物中に配合される免疫賦活複合体(またはIscomsTM)は、Cox and Coulter,1992およびMoreinらのオーストラリア特許明細書558258、589915、590904および632067の文献(それらの開示は参考のためここに組み込まれる)で詳細に記載されている当業者に周知の技術により製造してもよい。
ここで言及された質量比は、デキストランが約三番目毎のグルコース残基で置換されたDEAE‐デキストラン、および5:1:1のQuil A:コレステロール:リン脂質比を有する無タンパク質免疫賦活複合体からなる、好ましいアジュバント組成物に関するものである。
“誘導体、相当物およびアナログ”とは、融合タンパク質をはじめ、天然、合成または組換え源からの断片、一部、部分、化学的相当物、変異体、ホモログおよびアナログを含めて理解すべきである。例えば、LHRHについて、そのLHRHには、実質的にSEQ
ID NO:1、SEQ
ID NO:2、SEQ
ID NO:3またはSEQ
ID NO:4で示されるようなアミノ酸の配列からなるか、あるいはそれと少くとも50%の類似性を有したペプチドを含める。SEQ
ID NO:1、2および3で規定される分子はヒト由来であって、すべての哺乳動物で保存されている。SEQ
ID NO:4はSEQ
ID NO:2の誘導体であって、スペーサーがN末端に導入されている。LHRHの化学的相当物はLHRHの機能性アナログとして作用しうる。化学的相当物は必ずしもLHRHから誘導しなくてよいが、ある類似性を有している。一方、化学的相当物はLHRHのある生理化学的性質を模倣するように特別にデザインしてもよい。化学的相当物は化学的に合成しても、または例えば天然物スクリーニングで検出してもよい。
ここで考えられるLHRHのホモログには、鳥、魚、爬虫類および無脊椎動物を含めた、異なる門に由来するLHRHがあるが、それらに限定されない。
表 1
アミノ酸置換に適した残基
元の残基 例示置換
Ala
Ser
*Arg
Lys
Asn
Gln;His
Asp
Glu
Cys
Ser
Gln
Asn
*Glu
Ala
*Gly
Pro
*His
Asn;Gln
Ile
Leu;Val
*Leu
Ile;Val
Lys
Arg;Gln;Glu
Met
Leu;Ile
Phe
Met;Leu;Tyr
*Ser
Thr
Thr
Ser
*Trp
Tyr
*Tyr
Trp;Phe
Val
Ile;Leu
注記:アステリスクで示されたアミノ酸残基は、哺乳動物LHRH配列に存在する残基を示している。
非天然アミノ酸の例には上記アミノ酸のD異性体があるが、それに限定されない。アミノ酸配列への“付加”には、他のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質との融合を含む。
ジフテリアトキソイドとは、すべての形のジフテリアトキソイドおよびその誘導体に関すると理解すべきである。“誘導体”という用語は前記と同様の意味を有している。誘導体には、例えば、ジフテリアトキソイドT細胞エピトープまたは分離してそのT細胞エピトープを含んだ分子がある。
C末端断片からなる。更に好ましくは、上記のLHRHは、全長LHRH、またはSEQ
ID NO:1で実質的に示されるようなアミノ酸配列からなる“LHRH1‐10形”である。更に一層好ましくは、上記のLHRHはSEQ
ID NO:2で実質的に示されるようなアミノ酸配列からなり、そのアミノ酸配列のカルボキシル末端はアミド化されている。その好ましいLHRHは“LHRH2‐10形”とここでは称される。
もう1つの態様では、LHRH2‐10形‐ジフテリアトキソイド接合体およびアジュバント組成物(そのアジュバント組成物はイオン性多糖成分(好ましくはDEAE‐デキストラン成分)およびサポニン成分、特に無タンパク質免疫賦活複合体成分からなる)からなる、LHRHに対して有効な免疫応答を働かせる上で有用な組成物が提供される。
本発明による使用に適したLHRH‐接合体製剤では、好ましくは、イオン性多糖(例えばDEAE‐デキストラン)5〜500mg/免疫賦活複合体(例えばIscomatrixTM)4〜400μg中にLHRH‐ジフテリアトキソイド接合体5〜500μgを含んでいる。
処方物は、フリーズドライまたは凍結乾燥により、あるいはスプレードライまたは他の形の乾燥により凍結または乾燥された、固体として貯蔵される。
LHRH接合体調製物の製造
LHRH接合体は、キャリアタンパク質にカップリングされた合成2‐10形の黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)ペプチドをベースにしている。そのペプチド自体は小さすぎて抗原性がないため、そのペプチドがハプテンとして作用して、免疫がLHRHに対して誘導されるためには、キャリアタンパク質にカップリングされることが必要である。キャリアタンパク質はジフテリア‐トキソイドである。
そのペプチドをFmoc化学により合成し、得られた2‐10形LHRHペプチドをジフテリアトキソイドにカップリングさせる。カップリングはLaddら,1990またはBonneauら,1994で記載されたように行い、ペプチドおよびジフテリアトキソイドで得られた接合体は未結合ペプチドおよび接合体の他の副産物を含まないようにプロセッシングしてもよい。このようなプロセッシングは慣用的な透析または限外濾過により行える。
得られたLHRH‐キャリアタンパク質調製物は、アジュバントと一緒のまたはその中への処方による投与用の組成物を製造するために用いてよい。活性成分およびアジュバントのレベルは、標的とされる種および反応原性の欠如(即ち、組織適合性)に一部依存しており、要求される免疫応答の望ましいレベルおよび期間を得られるように選択される。
A.無タンパク質免疫賦活複合体(Iscomatrix TM )の製造
20%Mega10洗剤中Quil A(Superfos,Denmark)溶液(無菌)およびジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)/コレステロール溶液を、Quil A:DPPC:コレステロールについて5:1:1(重量)の出発割合をもたらすように計算された量で、無菌温度制御反応容器中GMP条件下で無菌的に混合する。反応後に、調製物を限外濾過して、未組込み出発物質および遊離Mega10洗剤を除去する。IscomatrixTMとして知られるこの調製物は、本質的に無タンパク質免疫賦活複合体粒子からなる前形成アジュバントである。
DEAE‐デキストラン(Pharmacia、MW範囲500,000〜1,500,000)は、最初に水に溶解し、pHをNaOHで7.5に調整し、容量を調整して所要濃度にし、その後濾過滅菌することにより、20%w/v溶液として単に調製する。
次いでIscomatrixTMおよびDEAE‐デキストラン+抗原を適切な比率で混ぜ、その後希釈物を加えて最終容量に調整し、ワクチンのすべての成分について正しい濃度にする。
適量のDEAE‐デキストランを、適切な攪拌装置を備えた無菌混合容器に最初に加える。2L以下の容量の場合には、磁気攪拌棒が適切である。次いで適量のIscomatrixTM(〜2mg/ml)、その後適量の抗原、次いで希釈物を加えて、物質を正しい容量にする。最終処方物全体を適切な等張度にすることで、高張度または生理的オスモル濃度よりも高いことに起因する注射時の痛みを避けられるように、選択される希釈物は低イオン強度のものである。注射に起因するひどい痛みは高度に望ましくなく、処方全体を不適切にすることから、これはワクチン処方業界で特に重要である。イヌ用ワクチンに適することがわかった希釈物は注射用無菌水、即ち無発熱物質蒸留水である。
A.イヌ試験用ワクチンの製造
a.DEAE‐デキストランアジュバント単独
この試みで試験するために必要な処方物は、無菌リン酸緩衝液中に、保存剤としてチメロサール(0.01%)を加えた、DEAE‐デキストラン50mg、LHRH‐ジフテリアトキソイド接合体200μgを含有する1ml容量であった。
このワクチン用のアジュバントは、DEAE‐デキストランを蒸留水に溶解して、水酸化ナトリウムでpHを7.5に調整することにより調製する。DEAE‐デキストランの最終濃度をpH調整後に蒸留水の添加で20%w/vに調整する。次いで溶液を濾過滅菌する。LHRHペプチド(2‐10LHRH)を例1で記載されたようにジフテリアトキソイドへ接合させる。その接合体調製物を濾過滅菌し、タンパク質濃度を標準法、例えばBCAタンパク質アッセイで調べる。この研究で用いられる調製物は5.7mgタンパク質/mlであった。
この試みで試験するために必要な処方物は、無菌リン酸緩衝液中に、保存剤としてチメロサール(0.01%)を加えた、IscomatrixTM60μg、LHRH‐ジフテリアトキソイド接合体200μgを含有する1ml容量であった。
このワクチン用のアジュバントIscomatrixTMは、コレステロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)および洗剤としてMega10と一緒に、サポニン誘導体としてQuil Aを用いて、例2Aで記載されたように調製する。そのプロセスは、添加前にすべての成分を滅菌して、無菌条件下で行う。Quil A濃度は2.24mg/mlとわかった。
LHRHペプチド(2‐10LHRH)を例1で記載されたようにジフテリアトキソイドへ接合させる。接合体調製物を濾過滅菌し、タンパク質濃度を標準法、例えばBCAタンパク質アッセイで調べる。この研究で用いられる調製物は5.7mgタンパク質/mlであった。
この試みで試験するために必要な処方物は、無菌リン酸緩衝液中に、保存剤としてチメロサール(0.01%)を加えた、IscomatrixTM60μg+DEAE‐デキストラン10mg、LHRH‐ジフテリアトキソイド接合体200μgを含有する1ml容量であった。
このワクチン用のアジュバントは、適切な割合のIscomatrixTMおよびDEAE‐デキストランを混合して得られる、複合アジュバントである。IscomatrixTMは例2で記載されたように製造する。DEAE‐デキストランは上記のように製造する。
LHRHペプチド(2‐10LHRH)を例1で記載されたようにジフテリアトキソイドへ接合させる。接合体調製物を濾過滅菌し、タンパク質濃度を標準法、例えばBCAタンパク質アッセイで調べる。この研究で用いられる調製物は4.9mgタンパク質/mlであった。
すべての試みを同一に行った。
6〜12月齢で両性のイヌを、自由に屋外へ出られる屋内オリで飼育した。それらに市販のバランスのとれた食餌を与えた。
イヌ(7匹のグループ)に1ml用量のワクチンで0および4週目に首筋で皮下予防接種した。すべてのワクチンは23ゲージ針装備2mlシリンジから投与した。
イヌから規則的間隔で採血して、LHRHに対する抗体レベルをモニターした。ワクチンの反応原性は、予防接種後にイヌの綿密な試験により調べた。
試験はワクチン部位および周辺領域の視覚検査および丁寧な手触診によるものであった。
部位反応は、注射部位および周辺領域の綿密な視覚試験および身体触診により評点した。反応は次のように評点した:
0 目に見えるまたは検出しうる反応なし
1 触診で検出しうるのみの反応
2 触診せずに検出しうる目視反応
3 重度の膿瘍反応
反応原性のより定量的な指標を示すために、部位反応の概算容量を幅×長さ×高さとしてcmで測定した。上記表から追加免疫後(PB)1および2週目の結果が以下で示されている。部位反応容量はIscomatrixTMワクチン処方物グループで示されていないが、それは部位反応が検出されなかったからである。
これらの結果は、反応の大きさで示されるように、反応原性の程度がDEAE‐デキストラン処方物単独の場合よりもIscomatrixTM+DEAE‐デキストラン処方物でかなり少ないことを示している。
DEAE‐デキストランおよびIscomatrixの比率を変えたイヌの予防接種
Beagle
foxhound雑種イヌ(8または13匹のグループ)を、DTへ接合された2‐10LHRHの処方物で予防接種した。活性成分をDEAE‐デキストラン単独、Iscomatrix単独または組合せアジュバントDEAE‐デキストラン+Iscomatrix中で処方した。
A)DEAE‐デキストランワクチン:各用量は、DEAE‐デキストラン10または50mgおよび2‐10LHRH‐DT接合体200μgを含有するように処方して、1mlの容量中に含有させた。
B)Iscomatrix:各用量は、Iscomatrix60または150μgおよび2‐10LHRH‐DT接合体200μgで1ml中に処方した。
C)組合せアジュバント:各用量は、2‐10LHRH‐DT接合体200μgと共に下記比率でDEAE‐デキストランおよびIscomatrixを含有するように処方して、1mlの容量中に含有させた。
組合せアジュバントは以下を含有していた:
1.DEAE‐デキストラン10mgおよびIscomatrix60μg‐10/60ワクチンと称される
2.DEAE‐デキストラン12.5mgおよびIscomatrix60μg‐12.5/60ワクチンと称される
3.DEAE‐デキストラン10mgおよびIscomatrix80μg‐10/80ワクチンと称される
予防接種スケジュール:
これらの処方物は0および4週目に皮下注射でイヌに投与した。血液サンプルを2回目予防接種後2週目に採取し、LHRHに対する抗体についてアッセイした。
部位反応は1週間隔で注射部位および周辺組織の慎重な触診により調べた。得られた部位反応データは追加免疫予防接種後(PB)のものである。予防接種に対する反応はある状況下のとき予防接種の継続で増し、そのため追加免疫後の反応原性は一次予防接種後よりも厳密な試験とみなせる。
部位反応評点
部位反応は、下記スケールの評点で、綿密な検査および触診により評点する。
0 目に見えるまたは検出しうる反応なし
1 触診で検出しうるのみの反応
2 触診せずに検出しうる目視反応
3 重度の膿瘍反応
容量は触診で調べた部位反応の測定サイズから計算し、容量はmlで表示されている。この測定値は部位反応の重篤度の良い指標を与える。
2‐10LHRHジフテリアトキソイド接合体を用いたイヌでのこれらデータは、DEAE‐デキストラン対Iscomatrixの比率を変えた組合せアジュバントが様々な程度の反応原性を有することを示している。様々な処方物の部位反応原性の比較では、デキストランと比較して、DEAE‐デキストラン12.5mg対Iscomatrix60μgの比率で処方された組合せアジュバントが同用量のDEAE‐デキストラン単独とせいぜい同程度の反応原性であることを示している。これは208の質量比である。
逆に、DEAE‐デキストラン10mgおよびIscomatrix80μgを含有した処方物はDEAE‐デキストラン単独または12.5/60処方物よりも有意に低い反応性を有している。この処方物は注射後のいかなる時点でも目に見える反応を示さず、反応容量の比較では、注射後のすべての時点で、10/80処方物では反応がかなり少なく、生じたわずかなものでも2週間後にイヌ13匹中3匹というのがピークであり、許容しうるものであって、期間が短いことを示している。これは125の質量比である。
上記表の力価は、10/80ワクチン(質量比125)が組合せアジュバント12.5/60ワクチン(質量比208)またはDEAE‐デキストラン10mg単独アジュバントワクチンよりも強い免疫賦活剤であることを示している。
応答性が最低のイヌで最少力価を上昇させたという点で、10/80ワクチンの有効性が特に注目される。ワクチン効力は多くの場合に試験群のうち割合の少ない無効応答により減少するが、試験群の割合からみて最大有効応答によっては通常左右されない。
双方の組合せアジュバントワクチンとも、DEAE‐デキストラン単独処方物またはIscomatrixベースワクチンよりも有効である。組合せアジュバントの応答は相加効果よりも大きく、そのため2種成分は相乗的に作用していると判断される。125の質量比は低応答イヌを増やす上で有効である。
組合せアジュバントでウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)によるヒツジの予防接種
1.ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)の増殖および不活化:
ウイルス抗原の増殖:
オーストラリアで感染牛から単離されたBVDVウイルス2株TrangleおよびBegaを用いた。用いられた増殖培地は、非必須アミノ酸シングルストレンクスおよび3%重炭酸塩、2%HEPESおよび2%成熟牛血清を含有したEagles最少必須培地であった。
1×1700cm2ローラーボトルを0.1の感染多重度(MOI)でTrangle(AJ050)で接種した。そのボトルを37℃で5日間にわたりローリングしてインキュベートし、その後凍結した。1×1700cm2ローラーボトルを1.0のMOIでBega(WVSp3)で接種し、37℃で5日間にわたりローリングしてインキュベートし、その後凍結した。ローラーボトルを解凍し、抗原の内容を抗原特異的ELISAアッセイにより試べた。ワクチン処方物で用いられた調製物の特徴は次の通りである:
Trangle:E2(表面糖タンパク質)レベル=1/8
NS3(非構造タンパク質)レベル=1/8
Bega: E2レベル=1/8
NS3レベル=1/4
各ウイルス50mlを500mlボトル中に入れ、2.8%重炭酸ナトリウム50ml/L=5mlを加え、1M HEPES緩衝液20ml/L=2.1mlを加え、β‐プロピオラクトン(BPL)1ml/L=107μLを加える。
内容物を磁気スターラーを入れた新しい500mlボトルへ移し、2〜8℃で21時間攪拌した。不活化物質を37℃にし、更に3時間攪拌して、残留BPLを加水分解させた。
組合せアジュバント:各用量は不活化ウイルス2mlおよび組合せアジュバント1mlからなっていた。
バルクワクチンは次のように処方した:
不活化BegaおよびTrangie30ml
組合せアジュバント15ml(ml当たりDEAE‐デキストラン111mg
およびIscomatrix880μg、125の質量比に相当)
保存剤としてチメロサール450μL
IscomTMアジュバント:各用量は、2mlの全容量中で、双方のウイルス株 およびQuil A相当物としてIscomTM2mgからなっていた。
ワクチンは、攪拌および反転で混合してからバルクプラスチックピローパック中に分配し、2〜8℃で貯蔵した。
双方のワクチンを下記のように投与した:
0日目:ヒツジに、組合せアジュバントワクチン各3mlまたはIscomTM ワクチン2mlで、首に皮下投与した
28日目:各動物に上記のように2回目のワクチン投与を行った
グループ:ヒツジ10匹をIscomTMアジュバントワクチンで予防接種した。
ヒツジ4匹を組合せアジュバントワクチンで予防接種した。
組合せアジュバント:ヒツジを一次および二次予防接種後に7日間隔で試験した。ヒツジ4匹中1匹は、一次予防接種後に、評点1の部位反応(目に見えないが、触診しうる小さな腫脹)を呈した。これは予防接種後2週間で消失した。
IscomTM:ヒツジを追加免疫後6日目に試験した。ヒツジ10匹中7匹は注射部位で大きな反応を呈した。
結論:組合せアジュバントは小さくてまれな部位反応を呈するだけであり、それが低レベルの反応原性を誘導することを示した。
組合せアジュバントでオボアルブミンによるマウスの予防接種
C57/Blk6マウス(n=3/グループ)に、下記で処方された鶏卵アルブミン(オボアルブミン、OVA)で皮下予防接種した:
1.DEAE‐デキストラン0.625mg
2.Iscomatrix5μg
3.DEAE‐デキストラン0.625mgおよびIscomatrix5μg。これは、質量比125の好ましい組合せアジュバントを含有したワクチンである。
上記ワクチンの各用量は100μL容量中にオボアルブミン12.5μgを含有しており、諸成分の容量および濃度を注射用無菌水で調整した。
マウスを1回だけ皮下予防接種して、血液サンプルを一次予防接種後14日目に安楽死させて採取した。こうして得られた血清をOVAに対するIgMおよびIgG応答についてアッセイした。
マウスを健康および全身反応原性の徴候についてモニターした。
DEAE‐デキストランおよび組合せアジュバントグループのマウスは、一次予防接種後も14日間にわたり健全なままであった。
しかしながら、Iscomatrixで予防接種されたマウス3匹中2匹は予防接種から8日間で死んだ。マウスに対するIscomTM、サポニンおよびIscomatrixの毒性は周知である。組合せアジュバントグループのマウスは健全なままであり、組合せアジュバントが全身的に低い反応原性であることを示した。
一次予防接種後14日目に得られた血清を、ELISAアッセイにより、オボアルブミンに対するIgGおよびIgM抗体力価についてアッセイした。
一次予防接種後14日目における、オボアルブミンに対するマウスIgM力価
全力価は1/200血清希釈度でELISA光学密度として示されている。
一次予防接種後14日目における、オボアルブミンに対するマウスIgG力価
全力価は1/200血清希釈度でELISA光学密度として示されている。
結 論:
上記データは、試験されたすべてのアジュバントで可溶性抗原OVAによるマウスの免疫が、単回予防接種後14日間で、IgMおよびIgG双方のイソタイプで抗体応答を誘導したことを示している。
組合せアジュバントおよびDEAE‐デキストラン単独の処方は、Iscomatrixアジュバントワクチンよりも高い抗体応答を呈した。
当業者であれば、アジュバントの存在下で可溶性抗原によるマウスの単回予防接種は主にIgM応答を生じると予想したであろう。
組合せアジュバントは、単回予防接種から14日間で、OVAで予防接種されたマウスで強いIgG応答を誘導した。この結果は、DEAE‐デキストランアジュバントが初期IgMからIgG応答への切換え期間を短縮して、初期段階で予防接種に対するIgG応答を増加させるという、以前に公表された結論(Houston et al.,1976)を支持している。これも組合せアジュバントの特性であるらしい。
組合せアジュバントで2‐10LHRH‐DTによるウシの予防接種
ワクチンおよび予防接種スケジュール:
未経産の若雌牛(雌性ウシ)に、2‐10LHRH接合体200μgおよび:
1.DEAE‐デキストラン(200mg/用量)‐ウシ50匹
2.組合せアジュバント(DEAE‐デキストラン150mgおよびIscomatrix500μg、質量比300)‐ウシ6匹
で処方されたワクチンを皮下注射で投与した。
すべてのワクチンを2ml用量として処方した。
ワクチンを0および4週目に投与し、追加免疫後2週目、即ち6週目に採血した。
部位反応を、半定量的な0〜3の評点で、追加免疫後2週目に評点した。
血液サンプルを追加免疫後2週目(6週目)に頚静脈または尾静脈の穿刺により採取した。血清は、それを凝固させ、遠心分離することにより、血液サンプルから得た。IgGイソタイプの血清力価をELISAによりLHRHに対してアッセイした。
部位反応評点を下記スケールでつけた:
0 目に見えるまたは検出しうる反応なし
1 触診で検出しうるのみの反応
2 触診せずに検出しうる目視反応
3 重度の膿瘍反応
結 論:
アジュバントとしてDEAE‐デキストランの使用は、予防接種ウシ3匹で評点3の重篤な部位反応(膿瘍)を起こした。
組合せアジュバントはいずれのウシでも重篤な反応を誘導せず、評点3の障害は生じなかった。
追加免疫予防接種後2週目にLHRHに対する血清IgG力価をELISAにより調べた。
ワクチングループ グループ平均力価 力価の範囲
DEAE‐デキストラン 4181 100-16836
DEAE‐デキストラン+IscomatrixTM 15869 1841-51920
結 論:
組合せアジュバントは、15,000より大きなグループ平均力価で、すべての予防接種ウシで高力価を誘導した。比較すると、アジュバントとしてDEAE‐デキストラン単独の使用は4181の低いグループ平均力価を示し、かなり低い応答範囲であった。
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<配列表>
Claims (15)
- (A)イオン性多糖成分および(B)免疫賦活複合体を含み、ここでイオン性多糖成分の免疫賦活複合体成分に対する質量比が50〜300の範囲である、アジュバント組成物。
- イオン性多糖がイオン性デキストランである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- イオン性デキストランがDEAE‐デキストランである、請求項2に記載のアジュバント組成物。
- 免疫賦活複合体が無タンパク質免疫賦活複合体である、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 免疫賦活複合体中のサポニン成分がQuil Aである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- イオン性多糖成分の免疫賦活複合体成分に対する質量比が100〜140の範囲である、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- イオン性多糖成分10mgおよび免疫賦活複合体80μgを含み、ここで前記イオン性多糖成分がDEAE‐デキストランである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- イオン性多糖成分100mgおよび免疫賦活複合体800μgを含み、ここで前記イオン性多糖成分がDEAE‐デキストランである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 免疫原および請求項1に記載されたアジュバント組成物を含む、免疫原性組成物。
- 免疫原がLHRHを含む、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原がLHRH‐ジフテリアトキソイド接合体を含む、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- LHRH‐ジフテリアトキソイド接合体5〜500μg、イオン性多糖5〜500mgおよび免疫賦活複合体40〜4000μgを含んでいる、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- (i)請求項9に記載の免疫原性組成物、および(ii)1種以上の製薬上許容されるキャリアを含んでいる、医薬組成物。
- 請求項9に記載の免疫原性組成物の有効量を動物に投与することを含む、非ヒト動物で有効な免疫応答を働かせる方法。
- 前記免疫原性組成物が、さらに1種以上の製薬上許容されるキャリアを含む、請求項14に記載の方法。
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