JP2012070740A - 哺乳動物レセプタータンパク質;関連する試薬および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】実質的に純粋なポリペプチドまたは組換えポリペプチドであって、特定のアミノ酸配列を有するサイトカインレセプターの細胞内部分の少なくとも10個連続したアミノ酸を含む、ポリペプチドであって、好ましくは、a)前記レセプター配列の細胞内部分の少なくとも25個連続したアミノ酸を含むか;b)前記配列の細胞内部分を含む組換え体であるか;c)前記配列の非細胞内部分の少なくとも10個連続したアミノ酸をさらに含むか;d)前記配列の細胞外部分の少なくとも25個のアミノ酸を含むか;e)成熟した前記配列を含むか;またはf)実質的に純粋な天然ポリペプチド。
【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物の生理機能(免疫系の機能を含む)に影響を与える、組成物および方法に関する。特に、本発明は、発生および/または免疫系を調節する方法を提供する。これらの物質の診断的使用および治療的使用もまた開示される。
組換えDNA技術とは一般に、ドナー供給源由来の遺伝情報を、(例えば、宿主への導入を通して)その後の処理のためにベクター中に組み込み、それにより、移入された遺伝情報が新たな環境においてコピーおよび/または発現される技術をいう。通常、遺伝情報は、所望のタンパク質産物をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)から誘導された相補的DNA(cDNA)の形態で存在する。キャリアは頻繁に、後の複製のためのcDNAを宿主中に組み込み、そしていくつかの場合には実際にこのcDNAの発現を制御し、そしてそれによって宿主におけるコード産物の合成を導く能力を有する、プラスミドである。例えば、非特許文献1を参照のこと。
本発明は、サイトカインレセプターに関連した新規レセプター(例えば、DNAXサイトカインレセプターサブユニット(DCRS)と称される、霊長類のサイトカインレセプター様分子構造体)およびそれらの生物学的活性に関する。特に、本発明は、DCRS5と称される1つのサブユニットの説明を提供する。本発明は、ポリペプチド自体をコードする核酸、ならびにそれらの産生および使用のための方法を包含する。本発明の核酸は、本明細書中に含まれるクローニングされた相補的なDNA(cDNA)配列へのそれらの相同性によって部分的に特徴付けられる。さらに、本発明は、レセプターサブユニットDCRS5およびIL−12Rβ1とのp40/IL−B30リガンドの適合を提供し、この対形成は、アゴニストおよびアンタゴニストに対する試薬に基づいた、アゴニストおよびアンタゴニストの使用のための指標の洞察を提供する。
5ポリペプチド;および/もしくはIL−12Rβ1ポリペプチドに選択的に結合する、区画;またはこのキット中の試薬の使用もしくは廃棄に関する使用説明書。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する:
(項目1) 実質的に純粋なポリペプチドまたは組換えポリペプチドであって、配列番号2の細胞内部分の少なくとも10個連続したアミノ酸を含む、ポリペプチド。
(項目2) 項目1に記載のポリペプチドであって、ここで:
a)前記ポリペプチドが、配列番号2の細胞内部分の少なくとも25個連続したアミノ酸を含む;
b)前記ポリペプチドが、配列番号2の細胞内部分を含む組換え体である;
c)前記ポリペプチドが、配列番号2の非細胞内部分の少なくとも10個連続したアミノ酸をさらに含む;
d)前記ポリペプチドが、配列番号2の細胞外部分の少なくとも25個のアミノ酸を含む;
e)前記ポリペプチドが、成熟した配列番号2を含む;または
f)前記ポリペプチドが、実質的に純粋な天然ポリペプチドである、
ポリペプチド。
(項目3) 項目1に記載の組換えポリペプチドであって、該ポリペプチドが:
a)表1の成熟配列からなる;
b)非グリコシル化ポリペプチドである;
c)ヒト由来である;
d)配列番号2の少なくとも40個連続したアミノ酸を含む;
e)配列番号2の少なくとも15個連続したアミノ酸の少なくとも3個の非重複セグメントを示す;
f)配列番号2の天然の多型改変体である;
g)少なくとも約30アミノ酸の長さを有する;
h)霊長類DCRS5に特異的である少なくとも2個の非重複エピトープを示す;
i)天然のグリコシル化状態で少なくとも30kDの分子量を有する;
j)合成ポリペプチドである;
k)無菌形態にある;
l)水溶液もしくは緩衝化溶液中に存在する;
m)固体基材に結合している;
n)別の化学的部分に結合体化している;または
o)IL−12Rβ1ポリペプチドと物理的に会合している、
ポリペプチド。
(項目4) 組成物であって、以下:
a)配列番号2の細胞内部分の少なくとも6個連続したアミノ酸の少なくとも2個の別個の非重複セグメントを含む、実質的に純粋なポリペプチドもしくは組換えポリペプチド;
b)配列番号2の細胞内部分の少なくとも12個連続したアミノ酸を含む、実質的に純粋なポリペプチドもしくは組換えポリペプチド;または
c)成熟した配列番号2を含む、実質的に純粋な天然配列ポリペプチド
から選択される物質の組成物。
(項目5) ポリペプチドであって:
1)項目4aに記載のポリペプチドであって、ここで:
a)前記別個の非重複セグメントが:
i)第一の少なくとも12個のアミノ酸を含む;
ii)第一の少なくとも7個のアミノ酸および第二の少なくとも9個のアミノ酸を含む:
iii)少なくとも6個のアミノ酸の第三の別個のセグメントを含む;または
iv)R355−L373、P378−L405、V407−D426、K428−D439、P441−V452、I454−G460、I465−T587もしくはN592−606のうちの1つを含む:あるいは
b)前記ポリペプチドが、配列番号2の細胞外部分の少なくとも6個連続したアミノ酸の少なくとも2個の別個の非重複セグメントをさらに含む;
2)項目4bに記載のポリペプチドであって、ここで:
a)該少なくとも12個連続したアミノ酸セグメントが、R355−L373、P378−L405、V407−D426、K428−D439、P441−V452、I454−G460、I465−T587もしくはN592−606のうちの1つを含む;または
b)前記ポリペプチドが、配列番号2の細胞外部分の少なくとも6個連続したアミノ酸の少なくとも2個の別個の非重複セグメントをさらに含む:あるいは
3)精製エピトープまたは検出エピトープをさらに含む、項目4cのポリペプチド
である、ポリペプチド。
(項目6) 項目4に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが:
a)表1の成熟配列からなる;
b)非グリコシル化ポリペプチドである;
c)ヒト由来である;
d)配列番号2の少なくとも40個連続したアミノ酸を含む;
e)配列番号2の少なくとも15個連続したアミノ酸の少なくとも3個の非重複セグメントを示す;
f)配列番号2の天然の多型改変体である;
g)少なくとも約30アミノ酸の長さを有する;
h)霊長類DCRS5に特異的である少なくとも2個の非重複エピトープを示す;
i)天然のグリコシル化状態で少なくとも30kDの分子量を有する:
j)合成ポリペプチドである;
k)無菌形態にある;
l)水溶液もしくは緩衝化溶液中に存在する;
m)固体基材に結合している;
n)別の化学的部分に結合体化している;または
o)IL−12Rβ1ポリペプチドと物理的に会合している、
ポリペプチド。
(項目7) 組成物であって:
a)IL−12Rβ1タンパク質と組み合わされた、項目4に記載の実質的に純粋なポリペプチド;または
b)項目4に記載のポリペプチドおよびキャリアであって、ここで、該キャリアは:
i)水、生理食塩水および/もしくは緩衝液を含む、水性化合物である;ならびに/または
ii)経口的、直腸的、鼻腔内、局所的または非経口的な投与のために処方される、ポリペプチドおよびキャリア
を含む、組成物。
(項目8) キットであって、該キットは、項目4に記載のポリペプチドおよび:
a)該ポリペプチドを含む区画;
b)IL−12Rβ1ポリペプチドを含む区画;
c)p40、IL−B30もしくはp40/IL−B30ポリペプチドを含む区画;または
d)該キット中の試薬の使用もしくは廃棄に関する使用説明書
を備える、キット。
(項目9) 抗体由来の抗原結合部位を含む結合化合物であって、該結合化合物は、項目1に記載のポリペプチドの細胞内部分に特異的に結合し、ここで:
a)該結合化合物は、容器中に存在する;
b)該ポリペプチドは、ヒト由来である;
c)該結合化合物は、Fv、FabもしくはFab2フラグメントである;
d)該結合化合物は、別の化学的部分に結合体化している;または
e)該抗体は:
i)表1の成熟ポリペプチドのペプチド配列に対して惹起される;
ii)成熟DCRS5に対して惹起される;
iii)精製ヒトDCRS5に対して惹起される;
iv)免疫選択される;
v)ポリクローナル抗体である;
vi)変性したDCRS5に結合する;
vii)少なくとも30μMの、抗原に対するKdを示す;
viii)ビーズもしくはプラスチックメンブレンを含む、固体基材に結合されている;
ix)無菌組成物である;または
x)放射性標識もしくは蛍光標識を含み、検出可能に標識されている、
結合化合物。
(項目10) キットであって、項目9に記載の結合化合物および:
a)該結合化合物を含む区画;
b)区画であって、以下:
i)p40ポリペプチド;
ii)IL−B30ポリペプチド;
iii)DCRS5ポリペプチド;および/もしくは
iv)IL−12Rβ1ポリペプチド
を含む、区画;
c)抗体を含む区画であって、該抗体が、以下:
i)p40ポリペプチド;
ii)IL−B30ポリペプチド;
iii)DCRS5ポリペプチド;および/もしくは
iv)IL−12Rβ1ポリペプチド
に選択的に結合する、区画;または
d)該キット中の試薬の使用もしくは廃棄に関する使用説明書
を備える、キット。
(項目11) 抗原:抗体複合体を産生する方法であって、適切な条件下で、霊長類DCRS5ポリペプチドと項目9に記載の抗体とを接触させ、それによって該複合体を形成させる工程を包含する、方法。
(項目12) 項目11に記載の方法であって、ここで:
a)前記複合体が、他のサイトカインレセプターから精製される;
b)前記複合体が、他の抗体から精製される;
c)前記接触させる工程が、インターフェロンを含むサンプルとの接触である;
d)前記接触させる工程が、前記抗原の定量的検出を可能にする;
e)前記接触させる工程が、前記抗体を含むサンプルとの接触である;または
f)前記接触させる工程が、前記抗体の定量的検出を可能にする、
方法。
(項目13) 組成物であって、以下:
a)項目9に記載の無菌の結合化合物、または
b)項目9に記載の結合化合物およびキャリアであって、ここで、該キャリアは:
i)水、生理食塩水および/もしくは緩衝液を含む、水性化合物である;ならびに/または
ii)経口的、直腸的、鼻腔内、局所的または非経口的な投与のために処方される、ポリペプチドおよびキャリア
を含む、組成物。
(項目14) 項目1に記載のDCRS5ポリペプチドをコードする、単離された核酸または組換え核酸であって、ここで、
a)DCRS5が、ヒト由来であるか;または
b)該核酸が、
i)表1の抗原性ペプチド配列をコードする;
ii)表1の複数の抗原性ペプチド配列をコードする;
iii)少なくとも13ヌクレオチドにわたって、このセグメントをコードする天然cDNAに対する同一性を示す;
iv)発現ベクターである;
v)複製起点をさらに含む;
vi)天然の供給源由来である;
vii)検出可能な標識を含む;
viii)合成ヌクレオチド配列を含む;
ix)6kb未満、好ましくは3kb未満である;
x)霊長類由来である;
xi)天然の全長コード配列を含む;
xii)DCRS5をコードする遺伝子についてのハイブリダイゼーションプローブである;または
xiii)PCRプライマー、PCR産物もしくは変異誘発プライマーである。
(項目15) 項目14に記載の組換え核酸を含む、細胞または組織。
(項目16) 項目15に記載の細胞であって、ここで該細胞が:
a)原核生物細胞;
b)真核生物細胞;
e)細菌細胞;
d)酵母細胞;
e)昆虫細胞;
f)哺乳動物細胞;
g)マウス細胞;
h)霊長類細胞;または
i)ヒト細胞
である、細胞。
(項目17) キットであって、該キットは、項目14に記載の核酸および:
a)該核酸を含む区画;
b)核酸を含む区画であって、該核酸が、以下:
i)p40ポリペプチド;
ii)IL−B30ポリペプチド;
iii)DCRS5ポリペプチド;および/もしくは
iv)IL−12Rβ1ポリペプチド
をコードする、区画;
c)区画であって、以下:
i)p40ポリペプチド;
ii)IL−B30ポリペプチド;
iii)DCRS5ポリペプチド;および/もしくは
iv)IL−12Rβ1ポリペプチド
を含む、区画;
d)抗体を含む区画であって、該抗体が、以下:
i)p40ポリペプチド;
ii)IL−B30ポリペプチド;
iii)DCRS5ポリペプチド;および/もしくは
iv)IL−12Rβ1ポリペプチド
に選択的に結合する、区画;または
e)該キット中の試薬の使用もしくは廃棄に関する使用説明書
を備える、キット。
(項目18) 核酸であって、a)30分間、30℃で、そして2M未満の塩の洗浄条件下で、細胞内部分をコードする配列番号1の部分にハイブリダイズする;またはb)少なくとも約30ヌクレオチドのストレッチにわたって、霊長類DCRS5の細胞内部分に対する同一性を示す。
(項目19) a)前記洗浄条件が、45℃および/もしくは500mM塩;またはb)前記ストレッチが少なくとも55ヌクレオチドである、項目18に記載の核酸。
(項目20) a)前記洗浄条件が、55℃および/もしくは150mM塩;またはb)前記ストレッチが少なくとも75ヌクレオチドである、項目18に記載の核酸。
(項目21) 細胞の生理機能または発達を調整する方法であって、該方法は、該細胞を、以下:
a)以下を含む複合体である、p40/IL−B30のアンタゴニスト:
i)霊長類DCRS5の細胞外部分;および/もしくは
ii)霊長類IL−12Rβ1の細胞外部分;
b)以下を含む複合体を結合する抗体である、p40/IL−B30のアンタゴニスト:
i)霊長類DCRS5;および/もしくは
ii)霊長類IL−12Rβ1;
c)DCRS5に結合する抗体である、p40/IL−B30のアンタゴニスト;
d)IL−12Rβ1に対する抗体である、p40/IL−B30のアンタゴニスト;
e)DCRS5もしくはIL−12Rβ1に対するアンチセンス核酸であるp40/IL−B30のアンタゴニスト;または
f)以下を含む複合体を結合する抗体である、p40/IL−B30のアゴニスト:
i)霊長類DCRS5;および/もしくは
ii)霊長類IL−12Rβ1
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目22) 項目21に記載の方法であって、ここで、前記接触させる工程が、アンタゴニストとの接触であり、そして:
a)該接触させる工程が、以下:
i)IL−12;
ii)IL−18;
iii)TNF;または
iv)IFNγ
に対するアンタゴニストとの組合せにおいてである;あるいは
b)前記細胞が、以下:
i)慢性Th1媒介性疾患の徴候もしくは症状を示す;
ii)多発性硬化症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、糖尿病、乾癬もしくは敗血症の症状もしくは徴候を示す;または
iii)同種異系移植を受けている
宿主由来である、方法。
(項目23) 項目21に記載の方法であって、ここで、前記接触させる工程が、アゴニストとの接触であり、そして:
a)該接触させる工程が、以下:
i)IL−12;
ii)IL−18;
iii)TNF;または
iv)IFNγ
との組合せにおいてである;あるいは
b)前記細胞が、以下:
i)慢性TH2応答の徴候もしくは症状を示す;
ii)腫瘍、ウイルスもしくは真菌の増殖に罹っている;
iii)ワクチンを受けている;または
iv)アレルギー応答に罹っている
宿主由来である、方法。
(大要)
I.概要
II.活性
III.核酸
A.コードするフラグメント、配列、プローブ
B.変異誘発、キメラ、融合物
C.核酸の作製
D.含むベクター、細胞
IV.タンパク質、ペプチド
A.フラグメント、配列、免疫原、抗原
B.ムテイン
C.アゴニスト/アンタゴニスト、機能的等価物
D.タンパク質の作製
V.核酸、タンパク質の作製
A.合成
B.組換え体
C.天然の供給源
VI.抗体
A.ポリクローナル
B.モノクローナル
C.フラグメント;Kd
D.抗イディオタイプ抗体
E.ハイブリドーマ細胞株
VII.キット、診断および定量
A.ELISA
B.コードするmRNAのアッセイ
C.定性的/定量的
D.キット
VIII.治療組成物、方法
A.組合せ組成物
B.単位用量
C.投与
IX.スクリーニング
(I.概要)
本発明は、構造的および生物学的の両方の特定の規定された特性を有する哺乳動物(本明細書中では霊長類)サイトカインレセプター様サブユニット分子のアミノ酸配列およびDNA配列を提供し、この分子は、DNAXサイトカインレセプターサブユニット5(DCRS5)と称される。これらの分子をコードする種々のcDNAは、霊長類(例えば、ヒト)のcDNA配列ライブラリーから入手された。他の霊長類または他の哺乳動物の対応物もまた所望される。
「IL−30R」の細胞外ドメインの最も近縁のものは、IL−6シグナル伝達因子(signal transducer)gp130およびIL−12Rβ2である。いくらかより近縁でないものは、GCSFレセプター、レプチンレセプター、白血病阻害因子レセプターおよびCNTFレセプターである。従って、「IL−30R」は、サイトカインレセプタースーパーファミリーのクラスI部門(branch)のメンバーであり、IL−6R/IL−12Rファミリーに密接に関連している。
サイトカインレセプター様タンパク質は、多数の異なる生物学的活性(例えば、(例えば、STAT4を介した)細胞内シグナル伝達、細胞増殖の調節)を有するか、またはリン酸代謝において、特定の基質(代表的にタンパク質)に添加されるかもしくは特定の基質から除去される。このようなことは一般に、炎症機能、他の先天免疫応答、または形態学的効果の調節をもたらす。サブユニットはおそらく、リガンドに対する特異的低親和性結合を有する。
本発明は、例えば、対応するポリペプチド(好ましくは、生物学的に活性であるポリペプチド)をコードするための、(例えば、これらのタンパク質もしくは密接に関連するタンパク質またはそれらのフラグメントをコードする)単離された核酸またはフラグメントの使用を意図する。さらに、本発明は、(例えば、DCRS5単独の、または他のもの(例えば、IL−12Rβ1(Showeら(1996)Ann.N.Y.Acad.Sci.795:413−425;Gatelyら(1998)Ann.Rev.Immunol.16:495−521;GenBank U03187,NM 005535を参照のこと)サブユニット)と組み合わせた)特有の配列を有する、このようなタンパク質またはポリペプチドの組合せをコードする、単離されたDNAまたは組換えDNAを包含する。代表的に、この核酸は、適切な条件下で、表1に示される核酸配列セグメントとハイブリダイズし得るが、好ましくは、表3に記載されるレセプターの、対応するフラグメントとはハイブリダイズし得ない。この生物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドは、全長タンパク質またはフラグメントであり得、そして表1に示すものに対して代表的に非常に相同な(例えば、重大な同一性ストレッチを示す)アミノ酸配列のセグメントを有する。さらに、本発明は、DCRS5タンパク質に等価であるフラグメント(例えば、細胞内部分)を有するタンパク質をコードする、単離された核酸もしくは組換え核酸またはそれらのフラグメントの使用を包含する。単離された核酸は、それぞれの調節配列(例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリA付加シグナルおよび天然の遺伝子由来の他のもの)を5’隣接部(flank)および3’隣接部に有し得る。上記の通りの組合せ(例えば、リガンドアンタゴニストとして、DCRS5とIL−12Rβ1とを組合せること、またはそれらの細胞外リガンド結合部分を組み合わせること)もまた提供される。例えば、診断的有用性はまた明らかに、多型または他の改変体の重要事項である。
上記のように、本発明は、霊長類DCRS5(例えば、その配列が表1に開示され、そして上記に記載される)を包含する。対立遺伝子改変体および他の改変体もまた意図され、これらとしては、例えば、このような配列の部分と他の部分(例えば、IL−12Rβ1、エピトープタグおよび機能的ドメインが挙げられる)とを組み合わせた融合タンパク質が挙げられる。
タンパク質またはそのフラグメントをコードするDNAは、化学合成、cDNAライブラリーのスクリーニング、または広範な種々の細胞株もしくは組織サンプルから調製されたゲノムライブラリーのスクリーニングによって入手され得る。天然の配列は、標準的方法および本明細書中に(例えば、表1に)提供される配列を用いて単離され得る。他の種対応物は、配列データベース(例えば、GenBank)の検索と組み合わせた、またはこの検索により、ハイブリダイゼーション技術によって、または種々のPCR技術によって、同定され得る。
抗体は、天然に存在するネイティブな形態およびそれらの組換え形態の両方の、種々の哺乳動物(例えば、霊長類)のDCRS5タンパク質およびそのフラグメントに対して惹起され得、その差は、活性なレセプターに対する抗体は、ネイティブなコンホメーションにしか存在しないエピトープを認識する可能性がより高いことである。DCRS5とIL−12Rβ1との組合せ(例えば、官能基)によって提示されるエピトープを認識する抗体もまた意図される。変性させた抗原の検出もまた、例えば、ウェスタン分析において有用であり得る。抗イディオタイプ抗体もまた意図され、これは、天然のレセプターまたは抗体のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用である。
Publications,New York;ならびにWilliamsら(1967)Methods in Immunology and Immunochemistry,第1巻,Academic Press,New Yorkを参照のこと;これらの各々は、ポリクローナル抗血清の調製方法の記載に関して本明細書中に参考として援用される。代表的な方法は、抗原での動物の超免疫を含む。次いで、この動物の血液は、反復免疫のすぐ後に収集され、そしてγグロブリンが単離される。
天然に存在する形態および組換え形態の両方の本発明のサイトカインレセプター様分子は、キットおよびアッセイ方法において特に有用である。例えば、これらの方法はまた、例えば、これらのタンパク質についてのリガンドを結合活性についてスクリーニングするために適用され得る。アッセイを自動化するいくつかの方法が近年開発されており、その結果、1年あたり数万の化合物のスクリーニングが可能である。例えば、BIOMEK自動化ワークステーション,Beckman Instruments,Palo Alto,California,およびFodorら(1991)Science 251:767−773(これは本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。後者は、固体支持体上で合成された複数の規定されたポリマーによって結合を試験するための手段を記載する。リガンドまたはアゴニスト/アンタゴニスト相同タンパク質についてスクリーニングするために適切なアッセイの開発は、本発明によって提供されるような、活性な状態の、大量の精製された可溶性サイトカインレセプターの入手可能性によって大いに促進され得る。
本発明は、顕著な治療的価値を有する試薬を提供する。例えば、Levitzki(1996)Curr.Opin.Cell Biol.8:239−244を参照のこと。サイトカインレセプター(天然に存在するかまたは組換え体)、そのフラグメント、ムテインレセプターおよび抗体は、このレセプターまたは抗体に対する結合親和性を有すると同定された化合物とともに、このレセプターまたはそれらのリガンドの異常な発現を示す状態の処置において有用であるはずである。このような異常は代表的に、免疫学的障害によって症状が発現する。本明細書中に参考として援用される、WO 01/18051を参照のこと。さらに、本発明は、このリガンドに対する応答の異常な発現または異常な誘発に関連した種々の疾患または障害において治療的価値を提供するはずである。例えば、p40/IL−B30リガンドは、細胞媒介性免疫(例えば、抗腫瘍活性)の発達、体液性免疫および細胞性免疫の上昇、ならびに抗ウイルス効果に関与することが示唆されている。特に、このリガンドは、NK細胞およびT細胞を活性化するようである。治療は、IL−18、IL−12、TNF、IFNγ、放射線治療/化学療法、アジュバントまたは抗腫瘍化合物、抗ウイルス化合物もしくは抗真菌化合物と組み合わされ得る。
DCRS5またはそのフラグメントを用いた薬物スクリーニングを実施して、このレセプターサブユニットに対して結合親和性を有する化合物を同定し得る(関連成分の単離を含む)。次いで、その後の生物学的アッセイを利用して、この化合物が固有の刺激活性を有するか否かを、それゆえ、このリガンドの活性をブロックするという点でこの化合物がブロッカーまたはアンタゴニストであるか否かを決定し得る。
(I.一般的方法)
標準的方法のいくつかは、例えば、Maniatisら(1982)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Press;Sambrookら(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版),第1−3巻,CSH Press,NY;またはAusubelら(1987および補充物)Current Protocols in Molecular Biology,Greene/Wiley,New
Yorkにおいて記載または参照される。タンパク質精製のための方法としては、硫酸アンモニウム沈澱、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化などのような方法が挙げられる。例えば、Ausubelら(1987および定期補充物);Coliganら編(1996)および定期補充物,Current Protocols In Protein Science Greene/Wiley,New York;Deutscher(1990)「Guide to Protein Purification」、Methods in Enzymology,第182巻およびこのシリーズの他の巻;ならびにタンパク質精製製品の使用についての製造業者の文献(例えば、Pharmacia,Piscataway,N.J.またはBio−Rad,Richmond,CA)を参照のこと。組換え技術との組合せは、適切なセグメント(例えば、FLAG配列またはプロテアーゼによって除去可能な配列を介して融合され得る等価物)に対する融合を可能にする。例えば、Hochuli(1990)「Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent」、Setlow(編)Genetic Engineering,Principle and Methods 12:87−98,Plenum Press,N.Y.;およびCroweら(1992)QIAexpress:The High Level Expression & Protein Purification System QUIAGEN,Inc.,Chatsworth,CAを参照のこと。
抗hIL−12Rβ1抗体がp40/IL−B30に対するヒトT細胞の応答をブロックし、そしてp40/IL−B30はIL−12Rβ1に結合することが観察された。このことは、IL−12Rβ1がp40/IL−B30についてのレセプター複合体のサブユニットの1つであることを示唆した。
DCRS5の細胞質ドメインは、他のサイトカインレセプター細胞質ドメイン(これは、このファミリーの分子における共通の観察結果である)に対して全体としては近縁ではない。この細胞質ドメインは、7個のtyr残基を含み、このうちの少なくとも3個は、認識可能なSH2結合モチーフの一部である:YEDI、YKPQおよびYFPQ。このYEDIモチーフは、チロシンホスファターゼshp2について同定された結合部位に類似する。後者の2つのモチーフは、それぞれStat1/Stat3またはStat3を結合することが公知の配列に非常に類似している。YKPQモチーフはまた、近傍の隣接配列と一緒になって、Stat1〜3を結合することが公知である、Stat4およびIL−12Rβ2中のモチーフにある程度まで類似する。これは、予備的なデータと一致し、このことは、p40/IL−B30がIL−12と同様にStat4を活性化することを示唆する。
ヒト複数組織ブロット(カタログ番号1、2)および癌細胞株ブロット(カタログ番号7757−1)(1レーンあたり約2μgのポリ(A)+RNAを含む)を、Clontech(Palo Alto,CA)から購入する。プローブを、例えば、Amersham Rediprimeランダムプライマー標識キット(RPN1633)を用いて[α−32P]dATPで放射性標識する。プレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションを、例えば、0.5M Na2HPO4、7% SDS、0.5M EDTA(pH8.0)中で65℃で行う。高ストリンジェンシーの洗浄を、例えば、2×SSC、0.1% SDS中で40分間にわたる最初の2回の洗浄、続いて0.1×SSC、0.1% SDS中での20分間にわたる洗浄を用いて65℃で行う。次いで、メンブレンを、増感スクリーンの存在下で−70℃でX線フィルム(Kodak)に暴露する。cDNAライブラリーサザンによる、より詳細な研究は、選択された適切なヒトDCRS5クローンを用いて行われて、造血細胞サブセットまたは他の細胞サブセット中でのそれらの発現が調べられる。
種々のストラテジーは、(好ましくは他の霊長類または齧歯類から)DCRS5の種対応物を得るために使用される。1つの方法は、近縁種DNAプローブを用いた交叉ハイブリダイゼーションによる。進化的に類似の種を中間工程として入れることは有用であり得る。別の方法は、遺伝子間の類似性ブロックまたは相違ブロック(例えば、高度に保存されたかまたは保存されていないポリペプチド配列またはヌクレオチド配列の領域)の同定に基づいた特異的PCRプライマーを用いることによる。
適切な(例えば、GST)融合構築物は、例えば、E.coliにおける発現のために操作される。例えば、マウスIGIF pGexプラスミドは構築物され、そしてE.coli中に形質転換される。新鮮に形質転換された細胞は、例えば、50μg/mlアンピシリンを含むLB培地中で増殖され、そしてIPTG(Sigma,St.Louis,MO)を用いて誘導される。一晩の誘導後、細菌は収集され、そしてDCRS5タンパク質を含むペレットが単離される。このペレットは、例えば、2リットルのTE緩衝液(50mM Tris−塩基(pH8.0)、10mM EDTAおよび2mMペファブロック(pefabloc))中で均質化される。この物質を、マイクロフルイダイザー(Microfluidics,Newton,MA)に3回通過させる。流動化された上清は、Sorvall GS−3ローターで13,000rpmで1時間にわたってスピンダウンされる。サイトカインレセプタータンパク質を含む得られる上清は濾過され、50mM Tris−塩基(pH8.0)中で平衡化されたグルタチオン−SEPHAROSEカラムに通される。DCRS5−GST融合タンパク質を含む画分はプールされ、そして例えば、トロンビン(Enzyme Research Laboratories,Inc.,South Bend,IN)で切断される。次いで、切断されたプールは、50mM Tris−塩基中で平衡化されたQ−SEPHAROSEカラムに通される。DCRS5を含む画分はプールされ、そして冷蒸留H2O中で希釈されて伝導率が下げられ、そして新鮮なQ−Sepharoseカラムに単独で、または免疫親和性抗体カラムと連続して通される。DCRS5タンパク質を含む画分がプールされ、アリコートに分けられ、そして−70℃のフリーザー中で保存される。
近交系Balb/cマウスは、組換え形態のタンパク質(例えば、精製したDCRS5)または安定なトランスフェクトNIH−3T3細胞で腹腔内免疫される。動物は、さらなるアジュバントを含むかまたは含まないタンパク質を適切な時点で追加免疫されて、抗体産生がさらに刺激される。血清は収集されるか、または収集された脾臓を用いてハイブリドーマが産生される。
例えばIL−12Rβ1配列を合わせる実施形態を含め、種々の融合構築物は、DCRS5を用いて作製される。適切な遺伝子の一部分は、エピトープタグ(例えば、FLAGタグ)またはツーハイブリッドシステム構築物に融合される。例えば、FieldsおよびSong(1989)Nature 340:245−246を参照のこと。
特定の残基の重要性についての情報は、標準的な手順および分析を用いて決定される。標準的な変異誘発分析は、例えば、多くの異なる改変体を所定の位置(例えば、上記で同定した位置)で作製し、そして改変体の生物学的活性を評価することによって行われる。これは、活性を改変する位置を決定する程度まで、または特定の位置に焦点を当てて、置換されると生物学的活性を保持、ブロックもしくは調節するかのいずれかであり得る残基を決定するために行われ得る。
それぞれの遺伝子をコードするベクターは、細胞中にトランスフェクトされ得る。好ましくは、このようなベクターは、どの細胞が好首尾に形質転換されたかを同定するための選択マーカーを有する。2つの遺伝子の同時発現は、遺伝子産物が正確に会合して活性なレセプター複合体を形成するのを可能にする。
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