JP2012036150A - 抗腫瘍剤、カスパーゼ阻害剤、イボタケ属担子菌抽出物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 バイアリニンAもしくはその誘導体、あるいはまた薬理学的に許容されるこれらの塩を有効成分とする、抗腫瘍剤およびカスパーゼ阻害剤とする。バイアリニンAが、イボタケ科イボタケ属のボタンイボタケ等担子菌に特徴的に含まれる新発見に基づき、抗腫瘍剤およびカスパーゼ阻害剤は、イボタケ科イボタケ属の担子菌の抽出物を用い、これを有効成分として構成することができる。担子菌の培地培養物を用いることによって、より安価で品質が均一な抗腫瘍剤、カスパーゼ阻害剤を得られる。なお、バイアリニンAは化学合成してもよい。
【選択図】 図3
Description
〔2〕 上記式(化1)に示されるバイアリニンAもしくはその誘導体または薬理学的に許容されるこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする、カスパーゼ阻害剤。
(A)抗腫瘍剤
(B)カスパーゼ阻害剤
〔4〕 イボタケ科イボタケ属の担子菌から有機溶媒を用いて抽出物を得る抽出工程と、該抽出工程で得られた抽出物を精製する精製工程とからなり、下記(A)または(B)の有効成分として利用可能であることを特徴とする、イボタケ属担子菌抽出物の製造方法。
(A)抗腫瘍剤
(B)カスパーゼ阻害剤
本発明の抗腫瘍剤およびカスパーゼ阻害剤は、バイアリニンAもしくはその誘導体、あるいはまた薬理学的に許容されるこれらの塩を有効成分とするものであることを、主たる構成とする。従来バイアリニンAは、イボタケ科イボタケ属のツブイボタケに含まれていることが報告されているが(非特許文献2)、その他の天然物資源におけるバイアリニンAの存在如何については、これまで報告されていなかった。上述のとおり、本発明によって初めてイボタケ科イボタケ属のボタンイボタケにバイアリニンAが含まれていることが明らかとなった。つまり、本発明により初めて、バイアリニンAがイボタケ科イボタケ属の担子菌に特徴的に含まれる化学物質であることが明らかにされたものである。
〔参考文献1〕 Ye Y.Q, Koshino H., Onose J., Yoshikawa K., Abe N., Takahashi S., First total synthesis of vialinin A, a novel and extremely potent inhibitor of TNF-a production. Org. Lett., 9(21), 4131-4134, 2007
<1 製造例>
上述のとおり原料の担子菌としては、イボタケ科イボタケ属の担子菌およびその培養物を好適に用いることができるが、ここではボタンイボタケを用いた抽出物、粗精製物、分離抽出物を得る製造工程例を示す。
ボタンイボタケ(Thelephora aurantiotincta)の乾燥物にエタノールを加え、ホモジナイザーにより粉砕した後、浸漬抽出によってボタンイボタケエタノール抽出液を得た。この抽出液を、ろ紙ろ過に供した後、減圧濃縮によりボタンイボタケエタノール抽出物を得た。なお、この製造工程においては、担子菌の粉砕を有機溶媒中で行い、さらに12時間以上浸漬抽出することが、抽出効率を高めることができるため、好ましい。
以上のように、イボタケ属の担子菌抽出物自体を用いて抗腫瘍剤等とすることはできるが、担子菌抽出物の有効成分を分離・精製し、それにより得た粗精製物を抗腫瘍剤またはカスパーゼ阻害剤として用いることが、より好ましい。粗精製は、たとえば、ボタンイボタケエタノール抽出物をSep−Pak Vac C18 5g(Waters社)などの逆相系カラムに添加し、所定濃度の水−有機溶媒による混合溶媒を用いて溶出させることによって、行うことができる。有機溶媒としてはメタノールが好ましく、またその混合溶媒中の有機溶媒の濃度は、体積%で40%を超え100%未満が好ましく、60%〜80%がさらに好ましい。得られた溶出液を減圧下で乾燥することにより、粗精製物を得ることができる。
なお、抗腫瘍剤、カスパーゼ阻害剤として、粗精製物は抽出物に比べればより好ましいが、粗精製物の有効成分をさらに分離・精製したバイアリニンA精製物を抗腫瘍剤等として用いることは、さらに好ましい。精製は、たとえば、粗精製物を順相系カラムに添加し、所定濃度の酢酸エチル−ヘキサン有機溶媒による混合溶媒を用いて溶出させることによって、行うことができる。また、混合溶媒に含まれるヘキサンの濃度は、体積%で10%〜50%が望ましい。得られた溶出液を減圧下で乾燥することにより、バイアリニンA精製物を得ることができる。
ボタンイボタケ抽出物をサンプルとして、以下の要領でがん細胞の生存細胞数の測定を行った。ヒト肝がん細胞(HepG2細胞)を、4×105個/φ35mm dishとなるように細胞培養液(10% FBSを含むDMEM培地)に播き、37℃、5%CO2存在下で24時間の前培養を行った。前培養終了後、サンプルを添加した細胞培養液に培地交換後、48時間の本培養を行った。
図2は、ボタンイボタケ60%メタノール抽出物の順相系カラムクロマトグラフィーにより得られた各フラクション(終濃度10μg/ml)を添加した細胞培養液で、48時間の本培養を行った時のHepG2細胞の生細胞数測定結果を、コントロールに対する百分率およびその標準偏差で示したグラフである。図示するように、ボタンイボタケメタノール抽出物の中では60%メタノール抽出物を用いた場合において生細胞数が最も低く、とりわけ、Fr.Cを用いた場合において、生細胞数が低かった。
収量が最も多く、さらに最も強い活性を示したFr.Cの同定を目的として、ポジディブモードの質量分析を行った。その結果、m/z563.1(M+H)に親ピークが、m/z445.0にフラグメントピークが認められ、Fr.CのExact Massは562.1の物質であることが明らかとなった。さらに、Fr.Cを重メタノールに溶解後、67.9MHzでの13C−NMRスペクトル(表1)、および270MHzでの1H−NMRスペクトル(表2)測定を行ったところ、ボタンイボタケの抗腫瘍活性の有効成分はバイアリニンA(下記、化2)であることを見出した。表1、2にそれぞれ、13C−NMRスペクトル、および1H−NMRスペクトルの測定結果を示す。
活性最強かつ収量最多のFr.Cをサンプルとして、Caspase 3/7 Assay Kit,Homogeneous,Rh110,SensoLyte(ANA SPEC社製)を用いて、以下の要領でカスパーゼ活性の測定を行った。ヒト肝がん細胞(HepG2細胞)を、96wellプレートに5×104個/wellとなるように細胞培養液(10% FBSを含むDMEM培地)に播き、37℃、5%CO2存在下で48時間の前培養を行った。前培養終了後、Fr.C(5〜15μg/ml)を添加した細胞培養液に培地交換して、6時間の本培養を行った。
Claims (4)
- 下記式に示されるバイアリニンAもしくはその誘導体または薬理学的に許容されるこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする、抗腫瘍剤。
- 下記式に示されるバイアリニンAもしくはその誘導体または薬理学的に許容されるこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする、カスパーゼ阻害剤。
- イボタケ科イボタケ属の担子菌からの抽出物であって、下記(A)または(B)の有効成分として利用可能であることを特徴とする、イボタケ属担子菌抽出物。
(A)抗腫瘍剤
(B)カスパーゼ阻害剤 - イボタケ科イボタケ属の担子菌から有機溶媒を用いて抽出物を得る抽出工程と、該抽出工程で得られた抽出物を精製する精製工程とからなり、下記(A)または(B)の有効成分として利用可能であることを特徴とする、イボタケ属担子菌抽出物の製造方法。
(A)抗腫瘍剤
(B)カスパーゼ阻害剤
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