JP2012010710A - 内皮細胞特異性を示すプロモーター及びそのプロモーターを使って血管形成を制御する方法 - Google Patents
内皮細胞特異性を示すプロモーター及びそのプロモーターを使って血管形成を制御する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】プレプロエンドセリン−1プロモーターに転写的に連結された、条件付で複製するアデノウイルスからなる単離されたポリヌクレオチドを含む核酸構築物であって、前記プロモーターが血管形成内皮細胞における前記アデノウイルスの転写を選択的に指向させる。前記プロモーターがPPE−1−3xプロモーターであり、単離されたポリヌクレオチドが特定の配列を含む。
【選択図】なし
Description
血管形成は、新しい血管の成長、すなわち、毛細管内皮細胞による移動、増殖及び管形成に主に依存するプロセスである。血管形成のとき、内皮細胞はその静止期から抜け出し、迅速に増殖する。血管形成性表現型への細胞の移行に関わる分子機構は明らかにされていないが、新しい血管の形成をもたらす一連の事象が詳しく報告されている[Hanahan,D.、Science、277、48〜50(1997)]。血管の成長には、内皮の出芽[Risau,W.、Nature、386、671〜674(1997)]又は挿入成長[Patan,S.et al.、Microvasc.Res.、51、260〜272(1996)]のいずれかが伴う。最初の経路では、下記の事象列が生じ得る:(a)血管の基底部(通常は後毛細管小静脈)及び間質基質の溶解;(b)刺激に向かう内皮細胞の遊走;(c)先導する内皮細胞の後について行く内皮細胞の増殖;(d)内皮の列/芽における内腔の形成(管形成);(e)血液の流れを可能にするための芽の交会吻合による枝分れ及びループの形成;(f)周皮細胞(すなわち、内皮周囲細胞及び平滑筋細胞)による血管の外皮化;及び(g)未成熟な血管の周りでの基底膜の形成。新しい血管はまた、二次的な経路によっても、すなわち、既に存在する血管の内腔への間質組織柱の挿入によっても形成され得る。これらの柱のその後の成長及びそれらの安定化は、血管内腔の区画化及び局所的な血管網の再構成をもたらす。
各種の血管形成の因子が血管形成の過程を支配している。異常状態の間、プロ血管形成因子と抗血管形成因子の間の微妙なバランスが破壊されて、非自己制限性の内皮細胞及び内皮周囲細胞の増殖が誘発されると解される。血管形成は、正常状態の下では高度に制御されたプロセスであるが、血管形成の制御されていない状態が続くことによって多くの疾患(「血管形成病」として特徴付けられている)が起こる。このような病状では、制御されていない血管形成によって、特定の疾患が直接起こるか又は既存の病状を悪化させることがある。例えば、眼の血管新生は、失明の最も一般的な原因として関与し、眼のほぼ20種の疾患の病状の原因になっている。関節炎などのいくつかの既存の症状の場合、新しく生成した毛細血管は関節に侵入して軟骨を破壊する。糖尿病の場合、網膜に新たに生成した毛細血管は、硝子体液に侵入して出血と失明を起こす。最近まで、眼の血管新生による諸疾患、関節炎、皮膚病及び腫瘍に起こる血管形成は治療によって阻止することが困難であった。
抗血管形成治療は、腫瘍成長(例えば、網膜症、良性及び悪性の血管形成腫瘍)の進行を遅らせることができるので、確固たる臨床的方法である。
原発腫瘍及び転移腫瘍における腫瘍細胞の増殖は、栄養素の供給が制限されると、アポトーシスの速度が増大することによって相殺される。休眠中の原発性又は転移性の腫瘍は、「血管形成のスイッチ」が生じて栄養素の供給がその腫瘍の大きさに対して十分であればいつでも転移を起こし始める。
1.VEGFとbFGFなどのプロ血管形成遺伝子の、癌遺伝子によるアップレギュレーション又はトロンボスポンジンなどの血管サプレッサーのダウンレギュレーション
2.低酸素誘発因子−1(HIF−1)の、腫瘍関連低酸素状態による活性化
3.腫瘍細胞が誘発する腫瘍床繊維芽細胞によるプロ血管形成タンパク質の分泌
4.骨髄内皮前駆細胞の腫瘍への移行
エンドセリン類(ET)は、1988年にMasakiらによって発見されたが、3種の遺伝子:ET−1、ET−2及びET−3からなっている。エンドセリン−1(ET−1)すなわち21アミノ酸のペプチドは、最初、内皮細胞が合成する強力な血管収縮薬かつ平滑筋マイトジェンとして記述された。ET−1は血管上皮細胞で発現されるが、平滑筋細胞、気道や胃腸の上皮細胞、ニューロン及び糸球体血管間膜細胞などの他の細胞でもいくらか発現される。その発現は、低酸素症、心臓血管疾患、炎症、喘息、糖尿病及び癌などの各種の病態生理学的症状の下で誘発される。エンドセリン−1は産生をトリガーし、VEGFやPDGFなどの血管形成因子と相互に作用して血管形成の過程で役割を演じる。
この戦略は「自殺遺伝子治療」とも呼称される。この戦略では、癌細胞内の活性細胞傷害作用因中に不活性のプロドラッグが保持される。GDEPTで最も広く使用される2種の遺伝子は、ガンシクロビル(GCV)の投与と併用した単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV−TK/GCV)及び5−フルオロシトシン(5FC)の投与と併用したイー・コリ(E.Coli)シトシンデアミナーゼ(CD)の遺伝子である。このHSV−TK/GCV系は、詳細な前臨床医学的評価及び臨床試験を受けている。今日まで、HSV−TK/GCV系は、発熱、GCVの全身毒性、骨髄抑制及び軽度−中度の肝毒性などの有意でない作用を示している。
1.巻添え作用は、細胞−細胞の接触に強く依存していることが分かった。
2.その程度は、細胞型が異なると異なる。
3.巻添え作用は、同種の細胞型に限定されず異なる細胞型の混合物にも限定されない。
4.より高レベルのHSV−TK発現が、より高い巻添え作用と相互に関連していることが分かった。
図57Aは大腿動脈結紮後80日目の様々な処置群のUS画像におけるシグナルの平均強度を示し、図57Bは大腿動脈結紮後90日目の様々な処置群におけるCD31+細胞/mm2の数として測定された平均毛管密度を示す。図57C〜Gは大腿動脈結紮後90日目の虚血肢筋肉における成熟した血管に対する平滑筋細胞の増加を示す。平滑筋は抗α−SMアクチン抗体を用いて免疫染色される(赤色で、X20)。図57CはAd5PPE−1−3XPDGF−B処置マウス;図57Dは組合せ治療で処置されたマウス;図57EはAd5PPE−1−3XVEGF処置マウス;図57Fは対照のAd5PPE−1−3XGFP処置マウス;図57Gは正常な反対側の肢を示す(大きな血管のみが染色されていることに注意すること)。
:16に記載の配列に連結された配列番号:15に記載の配列を含有し、この配列にはマウス内皮特異的エンハンサー配列(1x)(配列番号:7参照)のコピーがすぐ上流とすぐ下流に隣接していることが明らかになった。したがって、好ましい一実施態様では、本発明のシス調節因子はさらに、配列番号:6に記載の配列の少なくとも一つのコピーを含んでいる。さらに好ましい実施態様では、シス調節因子は、配列番号:6に記載の配列の少なくとも二つのコピーを含んでいる。最も好ましい実施態様では、本発明のシス調節因子は配列番号:7に記載の配列である。
入できる。このような方法は広く知られていて、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Springs Harbor Laboratory,New York 1989,1992,in Ausubel et al.,Current Protocols in molecular Biology,John Wiley and sons,Baltimore,Maryland 1989;Chang et al.,Somatic Gene Therapy,CRC Press,Ann Arbor,MI 1995;Vega et al.,Gene Targeting,CRC Press, Ann Arbor,MI 1995,Vector:A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses,Butterworths,Boston MA 1988;及びGilboa et al.,Biotechniques 4 (6):504−512,1986に記載されており、例えば、組み換えウイルスベクターの安定した又は一時的なトランスフェクション、リポフェクション、エレクトロポレーション及び感染がある。さらに、中枢神経系に関連するベクターに関する米国特許第4,866,042号及び正−負の選択法に関する米国特許第5,464,764号及び同第5,487,992号を参照されたい。
細胞培養
ルイス肺癌(D122−96)細胞、ヒト胎児腎細胞(293)、及びHeLa細胞は、10%ウシ胎仔血清(FCS)、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、及び2mMグルタミンが補足された4.5gr/l DMEM(Biological industries,Beit−Haemek,Israel)の中で増殖させた。ウシ大動脈内皮細胞BAEC、正常皮膚繊維芽細胞NSF、HepG2、及びヒト内皮臍内皮細胞HUVEC−304(ATCC,USA)は、5%FCS、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、及び2mMグルタミンが補足された1.0gr/l DMEM(Biological industries,Beit−Haemek、イスラエル)の中で増殖させた。BAEC細胞には、完全繊維芽細胞増殖因子(Sigma,St.Louis.ミズーリ州)を補足した。RINr1046−38(RIN−38)は、5%FCS(Biological Industries,Beit−Haemek,Israel)、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、及び2mMグルタミンが補足された199アール(Earle’s)塩(5.5mMグルコース)培地の中で増殖させた。
トランスフェクション又は形質導入の後26時間目に、0.5%O2、5%CO2、残部はN2、を含有している気流により30分間洗浄された隔離されたチャンバーの中で、細胞をインキュベートした。隔離されたチャンバーを、5%CO2、37℃の湿潤インキュベーター内に置いた。
インビトロ及びインビボで定量的にPPE−1プロモーター活性をアッセイするため、ルシフェラーゼ遺伝子発現系キットを利用した(Promega Corp.,Madison、ウィスコンシン州)。トランスフェクション又は形質導入の後48時間目に、細胞を洗浄し、200μlの溶解緩衝液を15分間添加した。細胞溶解物を収集し、4℃で15分間(14,000rpm)遠心分離した。その後、上清10μlを、50μlのルシフェラーゼアッセイ緩衝液に添加した。活性は、20秒間、照度計で測定した。
インビトロでGFP発現を試験するため、細胞をPBSで2回洗浄し、新鮮に作成された4%パラホルムアルデヒドを含むPBSで30分間固定した。固定後、蛍光顕微鏡検による調査を達成した。
増殖BAEC及び休止BAECにおけるPPE−1プロモーター活性を比較するため、1.10%FCS培地中で増殖させ感染させる増殖細胞と、2.形質導入前72時間以内に開始した無血清培地中で増殖させ感染させる休止細胞という二つの群に、細胞を分割した。
アデノウイルス粒子を、PER.C6(登録商標)(オランダのライデン所在のCrucell)ヒト培養細胞内にて大規模培養で調製した。PER.C6(登録商標)(オランダのライデン所在のCrucell)細胞はDMEM+10%FBS+10mMMgCl2内で培養した。PER.C6(登録商標)細胞は、異種遺伝子をアデノウイルス血清型−5骨格中に容易に挿入することを可能にするプラスミド系とともに使用できる。治療用遺伝子のpAdApt(商標) (オランダのライデン所在のCrucell)を挿入するためPER.C6(登録商標)の技術とともに使用されるシャトルベクターは、相同的組換えのためRCAを含有しない組換えアデノウイルスベクターを生成できる。
いくつかの組換え複製欠損アデノウイルス(5型)を構築した。ルシフェラーゼ遺伝子(pGL2−basic GenBankアクセッション番号X65323に由来)及びSV40ポリA部位(pGL2−basic GenBankアクセッション番号X65323に由来)の上流に置かれたマウスプレプロエンドセリン−1(PPE−1)プロモーター(配列番号:1)を含む発現カセットを、pPAC.plpA(プロモーターを含まない構築物)のBamHI制限部位へとライゲートさせた。GFP遺伝子(pEGFP,GenBankアクセッション番号AAB02572に由来)は、NotI制限部位でPPE−1プロモーターとライゲートさせた。Ad5PPE−1Luc又はAd5PPE−1GFPと名付けられた複製欠損組換えアデノウイルスは、ベッカー(Becker),T.C.ら(Methods Cell biol.43,Roth M.(編).New York.Academic Press,1994,161〜189頁)によって記載されたようにして、pPACPPE−1Luc又はAd5PPE−1GFPをアデノウイルスプラスミドpJM17と共トランスフェクトした後、組換えビリオンを採集することによって調製した。
修飾型マウスPPE−1プロモーターは、Buら(J.Biol Chem.(1997)272(19):32613−32622)によって発見された正の転写因子3コピーを、43塩基対の内因性の正の因子(−364〜−320bp)の下流(−286bp)に置かれたNheI制限酵素部位へ挿入することにより開発した。
野生型PPE−1プロモーター
1.4kbのマウスプレプロエンドセリン−1(PPE−1)プロモーター、SV40ポリAシグナル(GenBankアクセッション番号X65323)部位を含むルシフェラーゼ遺伝子、及びマウスET−1遺伝子の第1イントロンを含有しているPPE−1−ルシフェラーゼカセット(5249bp)は、ハラッツ(Harats)ら(J.Clin.Inv.(1995)95:1335−1344)により使用されたpEL8プラスミド(8848bp)に由来する。PPE−1−ルシフェラーゼカセットは、BamHI制限酵素を用いてpEL8プラスミドから抽出し、引き続き、抽出キット(Qiagen,Hilden、ドイツ)を使用して1%アガロースゲルからDNA断片の抽出をした。
アデノウイルス5型の配列を含有しているプロモーターを含まないpPAC.plpAプラスミド(7594bp)は、pPACCMV.pLpA(8800bp)に由来した。CMVプロモーター、マルチプルクローニング部位、及びSV40ポリアデニル化部位(1206bp)を、NotI制限酵素によって排除し、断片化されたDNAを、1%アガロースゲルから抽出した。直鎖状プラスミド(7594bp)を、クレノウ断片によって平滑末端化し、ラピッドDNAライゲーションキットによってBamHIリンカーを両付着末端へとライゲートさせた。直鎖状プラスミドを、T4 DNAリガーゼによって再ライゲートさせ、BamH1制限部位を含むpPAC.plpAを増幅するため、DH5αコンピテント細胞へと形質転換した。プラスミドを大規模調製のため調製し、マキシプレップDNA精製キットによって精製した。
pPACPPE−1ルシフェラーゼプラスミドは、T4 DNAリガーゼを使用することにより、pPAC.plpAプラスミドのBamHI制限部位に、PPE−1−ルシフェラーゼカセットを挿入することにより構築した。その後、プラスミドを、DH5αコンピテント細胞を形質転換するために使用した。プラスミド(12843bp)を大規模調製のため調製し、マキシプレップDNA精製キットによって精製した。
pPACPPE−1GFPプラスミドは、T4 DNAリガーゼによって、PPE−1プロモーターの下流のGFP遺伝子(pEGFP、GenBankアクセッション番号AAB02572)を、NotI制限部位へサブクローニングすることにより構築した。
pPACPPE−1−3Xルシフェラーゼ及びpPACPPE−1−3XGFPは、pPAC.plpAプラスミドのBamHI制限部位に、Luc又はGFPを含有しているpEL8−3X(図26B)からBamHI制限酵素によって消化されたPPE−1−3XLucカセット又はPPE−1−3XGFPカセットを挿入することにより構築した。pEL8−3Xは、2個のNheI部位間に置かれた(配列番号:7に示されているような)トリプリケート内皮特異的エンハンサー3Xを含有している、BamHIとNotIとの間に置かれた修飾型マウスPPE−1プロモーター(1.55kb)(赤)を含有している。プロモーター、ルシフェラーゼ遺伝子又はGFP遺伝子、SV40ポリA部位、及びエンドセリン−1遺伝子の第1イントロン(全部でPPE−1修飾型プロモーターカセットと名付けた)を、材料及び方法に記載されたようにして、BamHI制限酵素によって消化し抽出した。プラスミド(12843bp)を大規模調製のために調製し、マキシプレップDNA精製キットによって精製した。
形質導入の24時間前に、細胞を24又は96ウエルディッシュに播いた。亜集密的な細胞はサンプルウエル中で計数された。その後、増殖培地は各ウエルから吸引され、指示されたウイルスベクターが指示された感染多重度(MOI)で感染培地(DMEM又はRPMI 1640、2%FBS)中に希釈され、単層に加えられた。細胞は室温で4時間インキュベートされた。続いて、完全培地が加えられ、細胞は37℃、5%CO2で72時間インキュベートされた。
動物手法は、全て、Sheba Medical Center,Tel−Hashomerの「Animal Care and Use Committee」によって承認された。
(i)雄3ヶ月齢野生型C57BL/6マウス(Harlan farms,Jerusalem、イスラエル)
(ii)雄3ヶ月齢BALB/Cマウス(Harlan farms,Jerusalem、イスラエル)
(iii)雄及び雌の6ヶ月齢のC57BL/6xSJ129マウスのApoE遺伝子欠損マウスハイブリッド(Plump AS. et al、Cell(1991)71:343−353)
(iv)ハラッツ(Harats)ら(J.Clin.Inv.(1995)95:1335−1344)によって作成された、マウスPPE−1プロモーター(5.9Kb)の調節下でルシフェラーゼ遺伝子を過剰発現している雄及び雌の3ヶ月齢。
効率及び組織特異性をアッセイするため、1010pfu/mlのAd5PPE1Luc又はAd5CMVLuc(非組織特異的対照として)を、100μlの生理食塩水に懸濁させ、前記のようなマウスの尾静脈へと注射した。ルシフェラーゼ活性は、注射後1日目、5日目、14日目、30日目、及び90日目にアッセイした。発現されたレポーター遺伝子の細胞分布を決定するため、Ad5PPE−1GFP又はAd5CMVGFP(1010pfu/mlを含む100μl生理食塩水)を、正常な3ヶ月齢雄C57BL/6マウスの尾静脈へと注射した。GFP発現を、注射後5日目に検出した。マウスは、全て、外見上健康であり、毒性又は炎症は、肝臓又はその他の組織において認められなかった。
インビボ送達された遺伝子の細胞分布を試験するため、注射されたマウスからの組織試料を、4℃で6時間、新鮮に作成された4%パラホルムアルデヒドを含む0.1Mリン酸緩衝液で固定し、4℃で30%ショ糖に一夜浸漬し、そしてOCT化合物(Sakura、カルフォルニア州、USA)で凍結させた。組織ブロックを10μmの厚さに切断し、蛍光顕微鏡検(FITCフィルタ)の下で直接観察した。
ルイス肺癌細胞(LLC)を、トリプシン/EDTAで採集し、PBSで3回洗浄し、そして生存率を評価するために0.1%トリパンブルー(Biological industries,Beit−Haemek、イスラエル)で計数した。マウスにおける腫瘍血管形成におけるPPE−1プロモーター活性の活性レベルを試験するため、2つの異なる腫瘍モデルを使用した。
雄3ヶ月齢C57BL/6マウスに、ナトリウムペントバルビタール(6mg/kg)の皮下注射によって麻酔を施した。それらの背部の毛をそり、直線的に5cm切開した。その切開を、4/0無菌絹糸によって即座に縫合した。治癒中の創傷における血管形成過程を、2日毎に、H&E染色及び抗フォン−ヴィレブランド(von−Willibrand)抗体免疫組織化学的染色によって調査した。
腫瘍及び転移組織における血管形成の程度を評価するため、組織を5μmの切片へと切断し、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。抗CD31(ラット抗マウスCD31モノクローナルAb、Pharminogen,ニュージャージー州、USA)抗体を、腫瘍モデルにおける血管再生の分析のために使用した。
組換え置換欠失アデノウイルス血清型5は(Varde−Bloom,N.et al.[Tissue−specfic gene therapy directed to tumor angiogenesis.(2001)Gene Ther 8,819−27])に記載のようにして構築された。簡潔に述べると、pACCMV.pLpAプラスミドは、サイトメガロウイルス(CMV)極初期プロモーターの制御下でマウスのVEGF165(GenBank Accession number M95200)又はラットのPDGF−B(GenBank Accession number AF162784)のcDNAを含めるように修飾された。CMVプロモーターが修飾マウスプレプロエンドセリン−1(PPE−1−3X)プロモーターによって置換されたpACPPE−1−3Xプラスミドは同じcDNA配列を用いて構築された。それぞれのプラスミドはHEK293細胞中にpJM17プラスミドを用いてコトランスフェクトされ、様々な組換えアデノウイルスを生成した。ウイルスはHEK293細胞中で増殖させられ、1010PFUs/mlの濃度に減少させられた。対照のベクターは同様に生成された
。
少なくとも12週齢の雄及び雌のC57B16マウス(Harlan Laboratories Ltd.,Israel)はAnimal Care and Use Committee of Sheba Medical Centerのガイドラインに従って維持された。後肢虚血は以前に記述されたプロトコル[Couffinhal,T.et al.Mouse model of angiogenesis.Am J Pathol 152,1667−79.(1998)]に基づいて誘導された。簡潔に述べると、動物はナトリウムペントバルビタール(40mg/kg、IP)で麻酔された。肢の毛をそった後、右大腿動脈は伏在動脈と膝窩部の動脈との分岐点の近くで結紮された。結紮の5日後、109PFUsの様々なアデノウイルスベクターはI.V.投与された。
超音波画像形成は結紮後7日目にSynergy超音波システム(General Electric,USA)を用いて7.5MHzで血管造影モードで行なわれた。動物は目覚めており、画像形成中拘束されていた。動物は従来の条件下で90日まで収容された。
屠殺された虚血マウスの後肢及び肝臓組織の両方からの骨格筋肉はOCT化合物中で凍結され、凍結切断された。内皮細胞はラットのモノクローナル抗CD31抗体(Phar Mingen,San Diego,CA)を用いて免疫染色された。平滑筋細胞はマウスのポリクローナル抗α−SMアクチン抗体(SIGMA,St.Louis,MO)を用いて免疫染色された。背景はヘマトキシリンを用いて染色された。
5μmの骨格筋肉断片は虚血動物の両方の後肢から調製された。VEGF165又はPDGF−Bに対するセンス又はアンチセンスDIGラベルプローブを用いたインサイチューハイブリダイゼーションが行なわれ、ジゴキシゲニン(DIG)は抗DIG−APコンジュゲート(Roche Molecular Biochemicals,Mannheim,Germany)によって検出された。背景はメチルグリーンで染色された。
超音波画像はImage−Pro Plus ソフトウェアツール(Media Cybernetics,Silver Spring,MD)を用いて処理された。最も強い灌流を示す着色された画素の数が各画像について計算された。
統計的有意差に関する群間の分析は、t検定ANOVA又はマン−ホイトニー(Mann−Whitney)順位検定の使用により達成した。データは、平均+SEとして示される。
実施例1
内皮細胞(BAEC)及び293細胞におけるプロアポトーシス遺伝子活性に対するインビトロアッセイ
癌の処置において、抗血管形成治療は、成長中の腫瘍に栄養を与える発達中の脈管構造を標的とする[Folkman J、N Engl J Med(1995)、333(26):1757〜63]。アポトーシス(すなわち、プログラム化された細胞死)の研究が進行しているので、選択的かつ効率的な細胞死調節因子をコードする多数の遺伝子がこれまでに同定されている[Strasser et al.、Annu Rev Biochem(2000)、69:217〜45]。
改変されたPPE−1プロモーター(PPE−1(3x))の制御下にあるFas−キメラをコードする組換えアデノウイルスの作製
全長のFas−キメラをコードするcDNAを、改変されたプレプロエンドセリン1プロモーターを含有するプラスミドpPACPPE1−3xにサブクローン化した(図1bを参照のこと)。組換えアデノウイルスを、ヒト胚腎臓293細胞にこのプラスミドをpJM17プラスミドと同時トランスフェクションすることによって作製した。ウイルスのクローン化の成功をPCR増幅によって確認した(図5a)。
Ad−PPE−1(3x)−Fas−cの発現は内皮細胞においてアポトーシスを誘導する
内皮細胞のアポトーシスを誘導するAd−PPE−1(3x)−Fasキメラの能力を測定した。図6a〜bに示されるように、プレプロエンドセリンにより指向される内皮細胞のアデノウイルス媒介による形質導入は明白かつ甚だしい細胞死をもたらした;Ad−PPE−1(3x)−Fas−c(103のMOI)を感染させたHUVEC及びBAECは、膜の突起形成、円形化及び収縮、そして培養ディッシュからの剥離を含む、アポトーシスを受けている接着性細胞の形態学的特徴を有した。対照的に、対照ウイルスを同じMOIで感染させた細胞は正常な外見及び成長速度を維持した。100のMOIで形質導入された細胞は最少程度の細胞死を示しただけであった(データは示されず)。
Ad−PPE−1(3x)−Fas−c受容体及びTNFαリガンドの同時投与は選択的な様式でプロアポトーシス作用を増強する
Fas−c発現細胞におけるアポトーシス作用を増強するTNFαの能力を調べた。ヒトTNFαを、Ad−PPE−Fas−c(100のMOI)によるウイルス感染の48時間後、内皮細胞培養物に加えた。細胞生存率を24時間後にアッセイした。図8に示されるように、TNFα(10ng/ml)は、Ad−PPE−1(3x)−Fas−c感染細胞の生存率における73%の減少を誘導し、これに対して、著しい死は、TNFα単独によって、又は対照ウイルス(Ad−Luc)を感染させた細胞では起こらなかった。
Ad−PPE1(3x)−Fas−cはマウスにおけるB16メラノーマのインビボでの成長阻害を誘導する
B16メラノーママウスモデルを、PPE1−3xプロモーターから発現されるFas−cの抗腫瘍作用を調べるために使用した。B16メラノーマ細胞(8x105)を40匹のC57bl/6マウスの脇腹領域に皮下注射した。腫瘍が触診可能になったとき(約5x5mm)、マウスを下記のように4つの群に無作為に分けた:(i)対照−生理食塩水の注射;(ii)対照ウイルス(PPEプロモーターにより制御されるルシフェラーゼを含有するアデノウイルス);(iii)プレプロエンドセリン(PPE)プロモーターにより制御されるFas−TNF受容体キメラ遺伝子を含有するAd−PPE1−3x−Fas−cウイルス;及び(iv)内皮細胞非特異的なCMVプロモーターにより制御されるFas−TNF受容体キメラ遺伝子を含有するAd−CMV−Fas−ウイルス。
インビトロの3X−PPE−1プラスミド活性の分析
PPE−1−3Xの活性を分析するため、PPE−1−3Xプロモータープラスミド及び未修飾PPE−1プロモータープラスミドにおけるレポーター遺伝子発現の比較を行った。PPE−1−3X断片又は未修飾PPE−1断片のいずれかと、レポーター遺伝子ルシフェラーゼとを含有しているレポーター遺伝子プラスミドを、内皮細胞系及び非内皮細胞系、並びにPPE−1プロモーターを発現している気管支上皮細胞系(B2B)へとトランスフェクトした(前記の材料及び方法を参照のこと)。B2B細胞系は、PPE−1プロモーターと比較して非内皮細胞系における発現を低下させる3X因子の能力の指標を提供するために選択された。トランスフェクションは、リポフェクタミン(Promega Corp.,Madison、ウィスコンシン州)を使用して達成した。容認された分子生物学実務に従い、β−gal−neoプラスミドを、それぞれの場合におけるトランスフェクション効率の指標として利用した。
インビトロのAd5PPE−1/ルシフェラーゼの活性及び特異性
PPE−1/ルシフェラーゼ、PPE−1−3X/ルシフェラーゼ、PPE−1/GFP、及びPPE−1−3X/GFPも、Ad5プラスミドとライゲートさせ、Ad5PPE−1/Luc及びAd5PPE−1−3X/Luc、Ad5PPE−1/GFP及びAd5PPE−1−3X/GFPを作製した(Varda−Bloom et al、(2001)Gene therapy 8:819−827)。これらの構築物を、以下に詳述されるようにして別々にアッセイした。
Ad5PPE−3XLuc及びAd5PPE−3XGFPの活性及び特異性
特異性及び発現レベルに対する3X因子の影響を確認するため、Ad5PPE−3X/ルシフェラーゼ構築物及びAd5PPE−3X/GFP構築物を、前記実施例7に記載された細胞系をトランスフェクトするために使用した。実施例7と同様に、Ad5CMVLucを非内皮特異的対照として使用した。CMVプロモーターと比較して、より高いBAEC細胞系及びHUVEC細胞系におけるルシフェラーゼ発現が、PPE−3Xプロモーターの調節下で検出された。
p55遺伝子のアポトーシス促進活性のインビトロアッセイ
P55(TNFR1、GenBankアクセッション番号M75866)のPACPPE3X(PPE−1−3Xプロモーターを含有)及びPACCMVへのサブクローニングの後、これらのプラスミド及びGFP(pEGFP−C1ベクター;CLONTECH,Palo Alto,カリフォルニア州)の共トランスフェクションを、前記と同様にして実施した。簡単に説明すると、T4 DNAリガーゼによって、PPE−1プロモーターの下流(ルシフェラーゼ遺伝子の代わり)のNotI制限部位へと遺伝子をサブクローニングした後、それをDH5αコンピテント細胞に形質転換した。トランスフェクション後24時間目、小さく丸形のアポトーシス細胞が、視覚的に正常細胞から識別可能であった。アポトーシス促進性プラスミドによりトランスフェクトされた細胞の電子顕微鏡検は、典型的なアポトーシスの様相を示し、それにより視覚的評価が確証された。
低酸素応答因子(HRE)は低酸素感受性内皮細胞における標的遺伝子発現を増強しうる 低酸素は、血管の緊張度及び構造の重要な制御因子である。低酸素は、虚血性心疾患及び癌の両方における血管形成の強力な刺激であることも示されている(Semenza,G.L. et al、(2000)Adv Exp Med Biol.;475:123−30;Williams,K.J.(2001)Breast Cancer Res.2001:3;328−31、及びShimo,T.(2001)Cancer Lett.174;57−64)。さらに、低酸素は、エリスロポエチン、VEGF、解糖酵素、及びET−1を含む多くの遺伝子の発現を制御することが報告されている。これらの遺伝子は、共通の酸素感知経路、低酸素誘導因子(hypoxia inducible factor)−1(HIF−1)と名付けられた誘導可能転写複合体によって調節される。HIF−1複合体は、標的遺伝子のシス作用性低酸素応答因子(hypoxia responsive element)(HRE)と結合することにより、低酸素に対する転写応答を媒介する。HREとは、VEGF、一酸化窒素シンターゼ−2、エリスロポエチン、及びエンドセリン−1、ET−1を含むその他を含む、低酸素に応答する少数の遺伝子のプロモーター内に位置している保存された配列である。ET−1プロモーターは、転写開始部位の118bp上流の位置に逆位の低酸素応答因子を含有しており、その因子は、7塩基対を含有しており、かつ、GATA−2と、5’GCACGTT3’−50塩基対に位置するAP1部位との間に置かれている。(配列番号:5)。
内皮細胞系におけるPPE−1−3Xプロモーター及びPPE−1プロモーターの活性のさらなる評価
図18は、pPPE−1/ルシフェラーゼ及びpPPE−1−3X/ルシフェラーゼを使用したB2B、HUVEC、及びBAECのトランスフェクション実験からの結果を要約したものである。PPE−1−3Xプロモーターの調節下では、PPE−1プロモーターより高いルシフェラーゼ発現(30倍、8.5倍、及び1.5倍)が、B2B、HUVEC、及びBAECにおいてそれぞれ観察された。これらの結果は、前記の結果を確証しており、PPE−1−3Xが、高レベル発現を内皮細胞へと特異的に指向させるために極めて好適であることを確立するために役立つ。将来のインビボ送達の情況において、PPE−1−3X構築物により達成されるより高い発現レベルは、より少量のDNAの投与と同義である。これは、次に、特異性をさらに増加させるために役立つであろう。
インビボのAd5PPE−1Lucの効率、特異性、及び安定性
実施例7〜10において観察された発現の内皮特異性が、細胞培養物のアーティファクトではなかったことを確証するため、前記の「正常マウスにおける組織遺伝子発現」に記載されたようにして、Ad5PPE−1/ルシフェラーゼ構築物をC57BL/6マウスへと注射した。インビトロ研究の場合と同様に、Ad5CMV/ルシフェラーゼを陰性対照として利用した。
BALB/CマウスにおけるインビボのAd5PPE−1の効率、特異性、及び安定性のアッセイ
観察された結果が動物の特定の系統のアーティファクトではなかったことを証明するため、実施例12の実験を、12週齢BALB/Cマウス(各群n=10)において繰り返した。
インビボのAd5PPE−1により送達された遺伝子の細胞局在
インビボでPPE−1によって発現された遺伝子の細胞発現部位を確認するため、アデノウイルスベクターAd5PPE−1−GFPによって送達された緑色蛍光タンパク質(GFP)を使用した。Ad5CMVGFP(Quantum,カナダ)を、非内皮細胞特異的陰性対照として使用した。静脈注射後5日目、マウスを屠殺し、組織を蛍光顕微鏡検によって分析した。
インビトロのAd5PPE−1−3XLuc及びAd5PPE−1−3XGFPの効率及び内皮特異性のアッセイ
細胞におけるレポーター遺伝子ルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質(GFP)の発現の駆動におけるAd5PPE−1及びAd5PPE−1−3Xの相対効率を決定するため、内皮細胞における特異的活性を、前記の細胞系を使用してインビトロで試験した。Ad5CMVLuc及びAd5CMVGFPを、非組織特異的対照として利用した。Ad5PPE−1Luc及びAd5PPE−1GFPを、3X配列の付加によって引き起こされた発現レベルの相対変化を確認するために利用した。
インビボでAd5PPE−1−3Xによって送達されたレポーター遺伝子の細胞局在
インビボでPPE−1−3Xプロモーターの調節下で発現されたレポーター遺伝子の細胞局在パターンを決定するため、Ad5PPE−1−3XGFP及びAd5PPE−1GFPを、前記のようなマウスに注射した。静脈注射後5日目、マウスを屠殺し、組織を蛍光顕微鏡検によって分析した。
インビボの腫瘍新血管新生におけるAd5PPE−1構築物のアッセイ
レポーター遺伝子の発現を腫瘍内の血管形成性血管へと特異的に指向させるAd5PPEの能力を確認するため、(材料及び方法に既に記載された)マウスLLCモデルを利用した。一つの実験において、腫瘍新血管新生中のルシフェラーゼ発現を、Ad5PPE−1Luc又はAd5CMVLuc(各1010pfu/ml)の全身注射後5日目に試験した。
癌細胞培養系におけるAd5PPE−1構築物のアッセイ
癌細胞においてルシフェラーゼ発現を駆動するAd5PPE−1及びAd5CMVの効率をアッセイするため、D122−96ルイス肺癌細胞系を利用した。
インビボの腫瘍血管形成性血管における3X配列の効果のアッセイ
血管形成性血管におけるPPE−1プロモーターに対する3X配列の効果を確認するため、(材料及び方法に既に記載された)ルイス肺癌(LLC)転移モデルを利用した。1010感染単位のAd5PPE−1GFP、Ad5PPE−1−3XGFP、又はAd5CMVGFPのIV注射後5日目、マウスを屠殺し、材料及び方法に記載されたようにして組織を分析した。
腫瘍血管形成性血管におけるPPE−1プロモーターに対する3X因子の効果
腫瘍血管形成性血管におけるPPE−1プロモーターの効力及び特異的活性に対する本発明の3X因子の効果を研究するため、LLC転移モデルを利用した。1010pfu/mlのAd5PPE−1Luc、Ad5PPE−1−3XLuc、Ad5CMVLuc、Ad5PPE−1GFP、Ad5PPE−1−3X−GFP、又はAd5CMVGFPのi.v.注射後5日目に、マウスを屠殺し、前記のようにして、組織をルシフェラーゼ又はGFPの発現に関して分析した。
PPE−1低酸素応答のさらなる特徴決定
マウスPPEプロモーター活性に対する低酸素の効果をさらに特徴決定するため、ウシ大動脈内皮細胞(BAEC)を、DNAプラスミド(pEL8;図37A)によってトランスフェクトした。pEL8プラスミドは、マウスPPE−1プロモーター(1.4kb)(赤)、ルシフェラーゼ遺伝子(1842bp)、SV40ポリA部位、及びエンドセリン−1遺伝子の第1イントロンを含有している。全部でPPE−1プロモーターカセットと名付けられたこれらは、材料及び方法に記載されたようにして、BamHI制限酵素によって消化され、抽出された。トランスフェクション後、細胞を低酸素条件に曝した。
PPE−1低酸素応答に対する3X配列の効果
PPE−1低酸素応答に対する3X配列の効果を確認するため、BAECをAd5PPE−1Luc及びAd5PPE−1(3X)Lucによって形質導入した。形質導入後、BAEC細胞を、既に詳述されたようにして、低酸素環境又は正常酸素環境のいずれかでインキュベートした。結果は、図35に要約されている。Ad5PPE−1Luc構築物を使用した場合のルシフェラーゼ発現は、低酸素に応答して有意に増加した(7倍)(低酸素において2578、正常酸素において322.1)。対照的に、Ad5PPE−1(3X)Luc構築物は、低酸素に応答してわずか1.5倍の増加を示した(正常酸素条件における2874.5から低酸素条件における4315まで)。これらの結果は、3X配列がPPE−1プロモーターに付加された場合に観察された、正常酸素時の高い発現レベルが、ある程度、低酸素応答を隠蔽するよう働いていることを示している。
トランスジェニックマウスモデルにおける低酸素に対するPPE−1プロモーターの応答のアッセイ
局部的な低酸素/虚血に供された組織におけるマウスPPE−1プロモーター活性を調査するため、材料及び方法に既に記載されたmPPE−1−Lucトランスジェニックマウスを利用した。以前に記載されたようにして(Couffinhal T. et al、(1998)Am.J.Pathol.152;1667−1679)、マウスを局部的な後肢虚血へと誘導した。簡単に説明すると、ペントバルビタールナトリウム(40mg/kg、IP)で動物に麻酔を施した。後肢の一側性虚血を、伏在動脈及び膝窩動脈の分岐からおよそ2mm近位の右大腿動脈の結紮によって誘導した。灌流の機能変化の誘導を確かめるため、7.5MHzトランスデューサー及び血管造影ソフトウェアを装備したシナジー(Synergy)超音波システム(GE)によって、超音波画像法を4日目及び14日目に実施した。動物は、最大18日間、従来の条件の下で収容した。
内皮細胞におけるAd5PPE−1Luc活性に対する細胞増殖レベルの効果
Ad5PPE−1Lucの効率及び特異的活性に対する細胞増殖レベルの効果を確認するため、内皮細胞(BAEC)の血管形成モデルをインビトロで試験した。形質導入されたBAECを、血清枯渇によって休止状態へと誘導するか、又は正常な増殖のため10%FCSで増殖させた。簡単に説明すると、細胞を、血清枯渇後72時間目の休止細胞として、又は正常培地(10%FCS)中の増殖細胞として、48時間、形質導入した。ルシフェラーゼ活性は、細胞量の差について規準化するため、光単位/μgタンパク質として表される。提示された結果は、4回の代表的な独立した実験からのトリプリケート試験の平均値である。
アテローム性動脈硬化誘導マウスにおけるPPE−1プロモーターのアッセイ
アテローム性動脈硬化血管におけるAd5PPE−1ベクターの効率及び特異性を試験するため、1010pfu/mlのウイルスベクターを、6ヶ月齢ApoE欠損マウス(Plump,A.S. et al、Cell;1991;71:343−353)へと全身注射した。
創傷治癒モデルにおけるPPE−1プロモーターのアッセイ
Ad5PPE−1構築物の、治癒中の創傷血管へルシフェラーゼ発現を指向させる効率及び特異性を試験するため、材料及び方法に既に記載されたようなマウス創傷治癒を利用した。
虚血マウス血管へのVEGF及びPDGF−Bの標的化された発現
血管形成のインビボ誘導は内皮細胞からなる原始的な血管ネットワークをしばしば生ずる。これらの未熟な血管は容易に崩壊し、退行しやすく、漏れやすく貧弱な灌流しか行なえない。これらの制限を克服するため、内皮細胞並びに内皮の周囲の細胞(即ち、小さな血管の周皮細胞又は大きな血管の平滑筋細胞)を増加させることができる様々な血管形成因子の局所化され時間及び用量を制御された送達が望ましい。
PPEによって媒介されるVEGF発現による増大された血管形成
Ad5PPE−1−3XVEGFの治療効果が以前に報告されているAd5CMVVEGFの治療効果と比較された。109PFUsの治療ベクター並びにレポーターベクターAd5CMUルシフェラーゼ及び等体積の対照としての生理食塩水が大腿動脈結紮後5日目のマウスに全身投与された。両肢の医療的観点の超音波(US)画像が血管造影モードで撮影された。図38A〜Dに示される通り、結紮後21日目には対照の動物では灌流のシグナルは減少し、短くなった;しかし、Ad5PPE−1−3XVEGF及びAd5CMVVEGFの両方で処置されたマウスのUS画像においては連続的な増大されたシグナルが見られた。二つのVEGF処置群における21日目の灌流の平均強度は対照群のそれより3倍以上高く(p<0.01)、動物の正常な反対側の肢から記録された値と同様であった(図38E)。大腿動脈結紮後21日目に抗CD−31(内皮特異的マーカー)を用いて行なわれた免疫組織化学分析は、それぞれAd5CMVVEGF及び対照群での585及び485 CD31+細胞/mm2と比較してAd5PPE−1−3XVEGF処置マウスの虚血筋肉切片では546 CD31+細胞/mm2の平均を示した(図38F)。このデータは、Ad5PPE−1−3XVEGFを用いた短期間の処置はAd5CMVVEGFの強力なCMVプロモーターを用いた処置と同じほど有効であるということを示す。さらに、H&Eで染色されたマウスの肝臓切片は肝炎又は他の病気による慢性変化の徴候を示さず(データは示さず)、従って肝細胞に対するアデノウイルスの局所効果を妨げた。
PPEによって制御される発現によるVEGF遺伝子治療の延長された効果
血管形成因子の構成的発現に対する対組織特異的発現が血管形成の誘導に関して指向された。灌流及び血管形成に対するPPEによって制御される及びCMVによって制御されるVEGF発現の効果が70日の長期間にわたる実験で試された。虚血肢を有するマウスは上述のようにして処置された(実施例28参照)。US画像形成はウイルス投与の1〜2週間後に始まる両処置群における灌流の有意な改善を示したが、対照群では変化はほとんど検出されなかった(データは示さず)。Ad5PPE−1−3XVEGFの長期間の効果は大腿動脈結紮後50日目及び60日目に検出された。Ad5CMVVEGF又は生理食塩水処置マウスと比べてAd5PPE−1−3XVEGF処置マウスでは灌流が有意に増大した。Ad5CMVVEGF処置マウスと対照の処置マウスとの間の灌流の差はこの時点にわたって減少した。50日目、Ad5PPE−1−3XVEGF処置群における灌流の平均強度はAd5CMVVEGF又は生理食塩水処置マウスより約50%高く、対照の正常な肢のそれと同様であった(p<0.01、図55A)。70日目の動物の屠殺時、Ad5PPE−1−3XVEGF処置マウスの筋肉切片における毛管密度は747 CD31+細胞/mm2であり、これはAd5CMVVEGF群(474 CD31+細胞/mm2)より57%高く、対照群(342 CD31+細胞/mm2)より117%高かった(p<0.01、図55B)。
PPEプロモーターの内皮特異的PDGF−B発現による増大された血管形成
PDGF−Bはパラクリン内皮分泌因子であり、平滑筋細胞の増加による血管成熟に及びたぶん血管形成にも関与していることが示されている[Edelberg,J.M.et al.Circulation 105,608−13.(2002);Hsu et al.J Cell Physiol 165,239−45.(1995);Koyama,N.et al.J Cell Physiol 158,1−6.(1994)]。PDGF−Bは内膜の肥厚に関与していること[Sano,H.et al.Circulation 103,2955−60.(2001);Kaiser,M.,et al.Arthritis Rheum 41,623−33.(1998)]及び繊維芽細胞の増殖に関与していること[Nesbit,M.et al.Lab Invest 81,1263−74.(2001);Kim,W.J.et al.Invest Ophthalmol Vis Sci 40,1364−72.(1999).]も示されている。内皮特異的制御下で血管形成を誘導するPDGF−Bの能力がインビトロ及びインビボで試された。
内皮細胞でのPDGF−B発現による血管成熟
VEGF及びPDGF−Bの両方を組合せ治療で用いることによって血管形成及び血管構造の成熟のさらなる増加が達成されるという仮定が次の二つの治療モダリティーを用いて試された:(i)109PFUsのAd5PPE−1−3XVEGF及び109PFUsのAd5PPE−1−3XPDGF−Bの単回投与;(ii)Ad5PPE−1−3XVEGFの投与後5日目の同様の容量のAd5PPE−1−3XPDGF−Bの投与。両方のモダリティーは同一の結果を生じ、それ故一体として言及される。結紮後90日目に、組合せ治療及びAd5PPE−1−3XVEGF処置マウスの両方は対照のAd5PPE−1−3XGFP処置マウスと比べて有意に高い毛管密度を示したが、様々な治療群の間には有意差は見られなかった(図57B)。しかし、組合せ治療群のUS画像形成における灌流の平均強度はAd5PPE−1−3XVEGF処置群より42%高かった(図57A)。これは組合せ治療群及びAd5PPE−1−3XPDGF−B処置マウスの虚血筋肉における小さな血管の成熟によって説明することができる。血管平滑筋細胞に対する有意な染色が、組合せ治療又はAd5PPE−1−3XPDGF−Bで処置されたマウスからの、α−SMアクチンについて免疫染色された筋肉切片で見られた(図57C〜D)。まばらな染色が対照及びAd5PPE−1−3XVEGF処置マウスで見られることができる(図57E〜F)。正常な肢の筋肉では、大きな細動脈及び細静脈のまわりに顕著な染色が見られた(図57G)。同様の結果はAd5PPE−1−3XPDGF−Bで処置されたマウスにおいて早くも結紮後35日目に得られた(データは示さず)。結紮後35日目に処置マウスの肝臓切片には慢性の変化は見られなかった。
AdPPE−1(3x)−TKベクターの構築と特性決定
HSV−TK/GCVは、最も広く研究され実行されている腫瘍細胞を減少させる遺伝子−薬剤の併用である。HSV−TK含有プラスミドでトランスフェクトされた細胞又はHSV−TK含有ベクターを形質導入された細胞は、アシクロビル、ガンシクロビル(GCV)、バルシクロビル及びファムシクロビルを含む薬剤スーパーファミリーに感受性になっている。グアノシンの類似体のGCVは、TKと組み合わせると最も活性の薬剤である。HSV−TK陽性細胞はウイルスTKを産生し、このウイルスTKは、GCVをリン酸化して一リン酸GCV(GCV−MP)にする際、ヒトTKより1000倍有効である。GCV−MPは、次いで天然のチミジンキナーゼによってリン酸化されて二リン酸GCVになり最終的に三リン酸GCV(GCV−TP)になる。
1. 1842 bpのルシフェラーゼ遺伝子の代わりに二つのNotI制限部位が隣接している8600 bpのプラスミドpEL8(3x)−Luc。そのpEL8(3x)−TKプラスミドは、PPE−1(3x)プロモーター、HSV−TK遺伝子、SV−40ポリアデニル化部位及びマウスのエンドセリン−1遺伝子の第一イントロンを含有している(図60a)。
2. 1242 bpのグリーン蛍光タンパク質(GFP)の代わりに、二つのNotI制限部位がアウトフランクしている11946 bpのプラスミドpACPPE−1(3x)−GFP(図60b)。
1.「3x」配列に先行する 前進プライマーの5’−ctcttgattcttgaactctg−3’(プレプロエンドセリンプロモーターの455−474 bp)(配列番号:9)。
2. 逆進プライマーの5’−gcagggctaagaaaaagaaa−3’(プレプロエンドセリンプロモーターの551−570 bp)(配列番号:11)。
3. 前進プライマーの5’−tttctttttcttagccctgc−3’(プレプロエンドセリンプロモーターの551−570 bp)(配列番号:12)
4. 逆進プライマーの5’−taaggcatgcccattgttat−3’(HSV−TK遺伝子の1065−1084 bp)(配列番号:10)
ガンシクロビル及びPPE−1(3x)−TKプロモーターの制御下にあるTKの細胞傷害性:
生体外のPPE−1(3x)プロモーターの制御下のTKの高い内皮細胞傷害性
AdPPE−1(3x)−TKの特異的な内皮細胞を標的とする細胞傷害性を、生体外にて内皮細胞系中で、対照のベクターのAdCMV−TK及びAdPPE−1(3x)−Lucと比較して評価した。
ガンシクロビル及びPPE−1(3x)プロモーターの制御下のTKの投与の治療効果:生体内でのPPE−1(3x)プロモーターの制御下のTKの高い内皮細胞傷害性
AdPPE−1(3x)−TKの特異的な内皮細胞標的細胞傷害性の治療効力を、癌性の腫瘍発生と転移発生の動物モデルで、GCV及び対照ベクターのAdCMV−TKとAdPPE(3x)−Lucの全身投与と比較することによって生体内で評価した。
放射線療法を併用した、ガンシクロビル及びPPE−1(3x)プロモーターの制御下でのTKの投与:生体内での内皮細胞に対する相乗細胞傷害性
複合様式(multiple modality)抗癌療法は、必要な投与量の減少と治療期間の短縮及びそれらによってもたらされる有害な副作用の低下、並びに異なる治療機序の相乗集中から生まれるより大きな治療効力によって、個々の治療法を超える有意な利点を提供する(最近の総説については、Fang et al.,Curr Opin Mol Ther 2003;5:475−82を参照)。複合様式療法におけるAdPPE−1(3x)−TK+GCV投与の効力を試験するため、Balb/Cマウスのゆっくり増殖する原発CT−26結腸癌及びC57Bl/6マウスのルイス肺癌の転移腫瘍に対する、単一線量の放射線療法を併用したAdPPE−1(3x)−TK+GCVの全身投与の効果を評価した。
放射線療法を併用した、ガンシクロビル及びPPE−1(3x)プロモーターの制御下のTKの投与:生体内で転移中の癌における生存の相乗的促進
AdPPE−1(3x)−TK+GCVの抗血管形成活性及び単一線量の放射線療法の、癌における長期間の生存に対する併用効果を評価するため、迅速に転移中のルイス肺癌モデルへのベクターとGCVの全身投与及び放射線療法を選択した。
PPE−1(3x)プロモーターの制御下のFas及びTNFRのキメラ遺伝子による二重療法:ドキソルビシンを用いた、生体外での内皮細胞特異性の相乗的促進
化学療法とHSV/TK以外の「自殺遺伝子」の血管形成内皮特異的発現との併用の効力を試験するため、Fas−キメラ(Fas−c、上記の詳細な説明参照)とともにPPE−1(3x)プロモーターを有するAdPPE−1(3x)−Fas−cを、BAE細胞に投与し次いでアントラサイクリン系グリコシドのドキソルビシン(DOX)をともに投与した。
条件付きで複製するアデノウイルスベクター
材料と実験方法
細胞培養:ウシ大動脈内皮細胞(BAEC)及びヒトの正常な皮膚の繊維芽細胞−NSF細胞系を、10%の熱不活性化FCS、100μg/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有する低グルコースDMEM中で培養した。HeLa(ヒト子宮頸上皮腺癌)、ルイス肺癌細胞(D122−96)及び293(ヒト胎生腎)細胞系を、10%の熱不活性化FCS、100μg/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有する高グルコースDMEM中で培養した。ヒト臍内皮細胞−HUVEC(Cambrex ,Bio Science Walkersville,Inc.)を、EGM−2 Bullet kit(Clonetics,Bio−Whittaker,Inc.,米国メリーランド州所在)で培養した。ヒト肺癌細胞系(A549)を、10%の熱不活性化FCS、100μg/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有するMEM中で培養した。細胞はすべて、37℃、5%CO2の湿潤大気中で増殖させた。
プラスミドのクローン化:ホタルのルシフェラーゼのcDNAを、pcDNAIII発現プラスミド(CMVプロモーター領域を含有している。Invitrogen)のマルチプルクローニングサイト中及びPPE−1(3x)プロモーターとアデノウイルス−5のDNA配列の一部とを含有するpPACPPE−1.plpA中にサブクローン化した。第三のプラスミドを、pPACPPE−1.plpAプラスミドからPPE−1プロモーターの第一イントロンを除くことによってクローン化した。これら3種のプラスミドは、本発明の発明者らの研究室で以前にクローン化されて細胞培養トランスフェクションに利用されていた。
複製不全ベクター:
PPE−1(3x)−FAS、CMV−FAS、CMV−LUC(LUC−ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の略語)、PPE−1(3x)−LUC。
CRAD:
PPE−1(3x)−CRAD、PPE−1(3x)−Fas−CRAD、CMV−E1。
細胞傷害性遺伝子の発現によって、アデノウイルスの複製が促進される:アポトーシス誘発の、ウイルス複製に対する影響を検査するため、293(ヒト胎生腎)細胞系におけるCMV−FASの複製を検査した。この細胞系内で、このウイルスは、その複製の結果としてのFAS−cの又は細胞の崩壊によって、アポトーシスを誘発できる。早期(ウイルスが感染してから数時間後)アポトーシスは、ウイルスの複製を妨げることができるが、遅発アポトーシス(ウイルスが感染してから数日後)はウイルスの拡張を促進するかもしれない。
PPE−1(3x)の制御下でのVEGFの発現は遺伝子工学的に処置された組織の血管新生と生存率を高める
遺伝子工学的に処置された組織構築物の生体外及び生体内での血管新生に対する、エンドセリンプロモーターの制御下でのVEGFの発現の効果を試験するため、細胞を、Ad5PPEC−1−3xVEGFに感染させ、構築物を分析して、血管新生に対する効果を調べた。
血管形成処置による、PPE−1(3x)プロモーターの生体内での活性化
血管形成の退行に対する多くの組織の通常の応答は、血管のホメオスタシスを支配する自己調節オートクリンフィードバックループによって生成する複雑なシグナリングに応答する内因性血管形成経路のアップレギュレーションである(Hahn et al,Am J Med 1993,94:13S−19S及びSchramek et al,Senim Nephrol 1995;15:195−204参照)。このような機構が、PPE−1(3x)プロモーターの制御下での核酸配列の発現にどのように影響するかを確認するため、PPE−1(3x)制御下のルシフェラーゼ(LUC)遺伝子を含む本発明の核酸構築物で形質転換されたトランスジェニックマウスの組織中のルミネッセンスの生体内レベルを、強力な抗血管形成薬剤のBosentanの投与有り及び無しで測定した。Bosentan(Tracleer(商標))は、各種の徴候(最も重要なものは肺動脈高血圧及び肺線維症)について臨床で認可されている二重エンドセリン受容体(ETA及びETB)アンタゴニストである。
PPE−1(3x)プロモーターの制御下にて生体内で発現された導入遺伝子は免疫性ではない:
上記のように、遺伝子治療は、他の長期間の治療方法と同様に、発現されたトランスジェニックタンパク質に連続的に暴露されたために起こる宿主の内因性免疫反応によって複雑になることが多い。トランスジェニックタンパク質による免疫刺激は、減少された処置の効力、炎症及び時には重篤な副作用を生じることがある。本発明のシス反応調節因子を使って、発現された導入遺伝子に対する宿主の免疫応答を試験するため、アデノウイルスのヘキソンとTNF−R1に対する抗体の力価を、LLC微小転移腫瘍を有しかつFas−TNF−R1キメラ(Ad5PPE−1(3x)Fas−c及びAd5CMVFas−c)又はLUCレポーター遺伝子(Ad5PPE−1(3x)Luc)を有するベクターで処置したマウスで検定した(1グループ当り6頭のマウス)。対照のマウスは生理食塩水で処置した。
PPE−1(3X)プロモーターの制御下で、Fas−cを生体内で発現させることによる、ルイス肺癌(LLC)の転移腫瘍の増殖の効果的な抑制:投与量に対する応答及び処置法
臨床のプロトコルの単純化と標準化が、診療にとって非常に重要である。転移腫瘍疾患にAdPPE−1(3x)Fas−cキメラを全身投与する投与法及び処置法の効力を試験するため、左足に腫瘍細胞を移植しその原発腫瘍が直径7mmに到達したとき直ちにその足を切断することによってLLC肺転移腫瘍を誘発させた。1x107−1x1012の投与量のAd5PPE−1(3x)Fas−cベクター[もしくは比較するためのAdPPE−1(3x)Luc]又は対照として役立つ生理食塩水を静脈注射した。第一投与量は、原発腫瘍を取り除いた後5日目に投与し、第二投与量は、指示されている場合、腫瘍を切除後9日目に投与した。これらマウスは、処置中の処置の安全性を、体重、外観及び活動によって評価した。肝臓の重量、外観及び機能(酵素活性)を、殺したときに評価した。
配列番号4は、Nhe−1制限部位の配列である。
配列番号5は、低酸素応答因子E−boxの配列である。
配列番号6は、マウス内皮特異的エンハンサー因子の配列である。
配列番号7は、PPE−1プロモーター由来のマウスエンハンサー配列のトリプリケートコピーの配列である。
配列番号8は、EDCフラグメントの配列である。
配列番号15及び16は、内皮転写因子の配列の一部である。
Claims (11)
- プレプロエンドセリン−1プロモーターに転写的に連結された、条件付で複製するアデノウイルスからなる単離されたポリヌクレオチドを含む核酸構築物であって、前記プロモーターが血管形成内皮細胞における前記アデノウイルスの転写を選択的に指向させることを特徴とする核酸構築物。
- 前記プロモーターがPPE−1−3xプロモーターである、請求項1に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーターが、配列番号:1に記載の配列の少なくとも一つのコピーを含む、請求項1に記載の核酸構築物。
- 前記単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:7に記載のポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一つに記載の核酸構築物。
- 前記条件付きで複製するアデノウイルスが、アデノウイルスE1領域を含む、請求項1〜4のいずれか一つに記載の核酸構築物。
- 前記条件付きで複製するアデノウイルスが、アデノウイルス−5ベクターである、請求項1〜5のいずれか一つに記載の核酸構築物。
- 前記核酸構築物が、少なくとも一つの低酸素応答因子をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一つに記載の核酸構築物。
- 前記単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:6に記載のポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1に記載の核酸構築物。
- 前記単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:6に記載のポリヌクレオチド配列の少なくとも二つのコピーをさらに含む、請求項1に記載の核酸構築物。
- 前記単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:8に記載のポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項8又は9に記載の核酸構築物。
- 前記低酸素応答因子が、配列番号:5に記載の配列を有する、請求項7に記載の核酸構築物。
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