JP2011529873A - 3’,6−置換インディルビンおよびその生物学的適用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
・Aは、1個または数個のA1基によって置換されていてもよいC1〜C5アルキレン基であり、A1は、ハロゲンBr、OH、OR4またはNH2であり、R4は、C1〜C5アルキルであり;
・R1は、ハロゲン、OH、N(R2,R3)であり;R2およびR3は、同一または異なり、上記で定義されるものなどのA1によって置換されていてもよいC1〜C5アルキルであるか、またはR2およびR3は、OもしくはNなどの別のヘテロ原子を含んでいてもよい、5もしくは6個の環員を有する環の一部であり(すなわち、R2およびR3は、互いに一緒になって、OもしくはNなどの別のヘテロ原子を含んでいてもよい、5もしくは6個の環員を有する環を形成し)、
・n=1〜5]
で表される。
・Rは、−(A)n−R1を表し、R1は、ハロゲン、OH、N(R2,R3)であり、R2およびR3は、同一または異なり、上記で定義されるものなどのA1によって置換されていてもよいC1〜C5アルキルである。
・Rは、−CO−N(R2,R3)を表し、同一または異なっているR2およびR3は、C1〜C5アルキル基である。
(A2)n−N(R2,R3)
(III)
[式中、A2は、C1〜C5アルキルであり、R2およびR3は、上記で定義されるとおりである]
と反応させることによって有利に合成される。
一般的な化学試験手順
すべての化学薬品は、Aldrich Chemical Co.から購入した。NMRスペクトルは、Bruker DRX400およびBruker AC200分光計[1H(400および200MHz)および13C(50MHz)]で記録し;化学シフトは、TMSからのppm低磁場で表されている。1H−1Hおよび1H−13C NMR実験は、標準Brukerマイクロプログラムを使用して実施した。融点は、Sanyo Gallencamp装置を用いて調べた。MSスペクトルは、MSQ Thermofinnigan分光計で測定した。すべてのUV/visスペクトルは、Shimadzu UV−160A分光光度計で記録した。
Ar下、DMF(90ml)中の6−ブロモインディルビン−3’−オキシム(1.0g、2.83mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.5ml)および適当な臭化物(2当量)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、水(300ml)を加え、形成された沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。
(2’Z−3’E)−6−ブロモインディルビン−3’−[O−(2−モルホリン−1−イルエチル)オキシム]ヒドロクロリド(19)のデータ。1Η ΝΜR(400 MHz,DMSO d−6,δ ppm,J in Hz)11.69(1H,s,H−1’),10.98(1H,s,H−1),8.47(1H,d,J=8.5Hz,H−4),8.22(1H,d,J=7.8Hz,H−4’),7.45(2H,m,H−7,H−6’),7.21(1H,dd,J=8.3,1.8Hz,H−5),7.06(2H,m,H−5’,H−7’),5.05(2H,brs,H−1’’),3.95(2H,m,H−2’’),3.75(4H,m,H−4’’,H−5’’),3.27(4H,H−3’’,H−6’’,水と重複)。元素分析値(C22H22N4O3BrCl)C,H,N。
(2’Z−3’E)−6−ブロモインディルビン−3’−[O−(2−ピペラジン−1−イルエチル)オキシム]ジヒドロクロリド(22)のデータ. Sw(g/l)1.61。1Η ΝΜR(400 MHz,D2O,δ ppm,J in Hz)7.65(1H,d,J=8.5Hz,H−4),7.55(1H,d,J=7.5,H−4’),7.26(1H,t,J=7.5Hz,H−6’),6.85(1H,t,J=7.2Hz,H−5’),6.76(1H,d,J=8.5Hz,H−5),6.72(1H,d,J=7.5Hz,H−7’),6.54(1H,s,H−7),4.42(2H,brt,H−1’’),3.38(4H,brt,H−4’’,H−5’’),3.11(6H,brs,H−3’’,H−6’’,H−2’’)。元素分析値(C22H24N5O2BrCl2)C,H,N.
(2’Z−3’E)−6−ブロモインディルビン−3’−{O−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]オキシム}ジヒドロクロリド(23)のデータ。Sw(g/l)1.50。1Η ΝΜR(400 MHz,D2O,δ ppm,J in Hz)7.63(1H,d,J=8.2Hz,H−4),7.53(1H,d,J=7.5,H−4’),7.25(1H,t,J=7.6Hz,H−6’),6.84(1H,t,J=7.6Hz,H−5’),6.75(1H,d,J=8.2Hz,H−5),6.70(1H,d,J=7.5Hz,H−7’),6.53(1H,s,H−7),4.39(2H,brs,H−1’’),3.39(4H,brs,H−3’’,H−6’’),3.11(6H,brs,H−2’’,H−4’’,H−5’’),2.90(3H,s,−NCH 3)。元素分析値(C23H26N5O2BrCl2)C,H,N。
キナーゼ調製およびアッセイ
キナーゼ活性を、バッファーA(10mM MgCl2、1mM EGTA、1mM DTT、25mM Tris−HCl pH7.5、50μgヘパリン/ml)またはC(ホモジネーションバッファーであるが、5mM EGTAを含み、NaFを含まず、プロテアーゼ阻害剤を含まない)中、30℃、最終ATP濃度15μMでアッセイした。ブランク値を差し引き、活性を、30分のインキュベーションの間に組み込まれたリン酸のpmoleとして算出した。活性は、最大活性の(すなわち、阻害剤の不在下での)%で表した。コントロールは、ジメチルスルホキシドの適当な希釈を用いて実施した。基質のリン酸化は、P81ホスホセルロースアッセイによって評価した。
細胞培養条件および細胞生存評価
SH−SY5Yヒト神経芽腫細胞株を、2mM L−グルタミン(Invitrogen、Cergy Pontoise、France)およびLonzaから得た抗生物質(ペニシリン−ストレプトマイシン)および10%容量のウシ胎児血清(FCS)(Invitrogen)を補給したDMEMで、5% CO2を用いて37℃で増殖させた。薬物処理は、指数増殖期培養物で、示された時間および濃度で実施した。コントロール実験はまた、DMSOの適当な希釈物を使用して実施した。細胞生存力は、これまでに記載されるように(文献6)、処理の48時間後にMTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)法によって決定した。
ほぼコンフルエントのSH−SY5Yヒト神経芽腫細胞を、DMEM(10% FCSおよび抗生物質を補給した)中、96プレートで増殖させた。細胞を、試験される化合物および2μM MG132を用いて6時間同時処理した(リン酸化β−カテニンを蓄積させた)。最終DMSO濃度は、1%を越えなかった。次いで、細胞を、Cell Signaling Technologyから入手したSer33/Ser37/Thr41−リン酸化(1:1000)β−カテニンに対する抗体を使用するELISAアッセイに付した。結果は、最大β−カテニンリン酸化の、すなわち、陽性コントロール(100%リン酸化)としてMG132のみに曝露された未処理細胞におけるパーセンテージで表されている。
これらの実験では、時計制御Per2プロモーター(PPer2)活性の尺度として、発光の頑強な日内周期を示す、PPer2::Flucリポーター構築物を用いて安定にトランスフェクトされたRat−1線維芽細胞を使用した(文献7)。細胞を、5% CO2インキュベーター中、37℃で、5% FBS、50ユニット/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシンを補給したDMEM(11965−092、GIBCO/Invitrogen)で培養した。約5×105個細胞を、実験の少なくとも5日前に35mmディッシュに播種した。3日後、細胞は100%コンフルエンスに達し、細胞を0.1μMデキサメタゾン(Sigma)で1時間処理し、集団中の細胞間でオシレーターを同期化した。処理の最後に、培地を、アッセイ培地[フェノールレッドを含まない、重炭酸(350mg/L)、5% FBS、10mM HEPES(pH7.2)、抗生物質(25ユニット/mlペニシリン、25μg/mlストレプトマイシン)および0.1mM ルシフェリン(Promega)を補給したDMEM]と交換した。培養ディッシュを、40mm顕微鏡ガラスカバースリップおよび高真空グリースで密閉して、培養培地の蒸発を防いだ。LumiCycle(Actimetrics Inc.、Evanston、IL、USA)において発光リズムをモニタリングした。密閉される前に、培養ディッシュに薬物を種々の終濃度に加え、その後、細胞とともに引き続き残し、その間に、発光パターンを5日間以上記録した。溶媒コントロールとしてDMSOを使用した。発光リズムの期間および相を調べるために、Chrono IIプログラムを用いて回帰分析を実施した。
細胞を4℃でホモジネーションバッファーに30分間再懸濁し、溶解し、超音波処理した。遠心分離(4℃で、14000r.p.m.15分間)した後、Bradfordタンパク質アッセイ(Bio−Rad)によって上清中のタンパク質濃度を調べた。5分間熱変性させた後、タンパク質を、MOPS SDSランニングバッファーを用い、10% NuPAGE pre−cast Bis−Tris Acetate ポリアクリルアミドミニゲル(Invitrogen)によって分離した。タンパク質を0.45μmのニトロセルロースフィルター(Schleicher and Schuell)にトランスファーした。これらをTris緩衝生理食塩水−Tween−20中、5%低脂肪乳を用いてブロッキングし、Ser33/Ser37/Thr41−リン酸化β−カテニン(1:1000)に対する抗体(Cell Signaling Technology)とともに4℃で1晩インキュベートし、Enhanced Chemiluminescence(ECL、Amersham)によって分析した。
6BIO誘導体の細胞毒性
3種のプロテインキナーゼに対する、およびヒト神経芽腫SH−SY5Y細胞の生存に対するインディルビン1〜26の効果が、表2〜表4に示されている。インディルビンは、実験の節に記載されるように、GSK−3α/β、CDK1/サイクリンB、CDK5/p25に対して種々の濃度で試験した。用量反応曲線から算出されたIC50値は、μMで報告されている。化合物は、MTS還元アッセイを使用して推定される48時間インキュベーションした後のSH−SY5Y細胞生存に対するその効果について種々の濃度で試験した。用量反応曲線から算出されるIC50値は、μMで報告されている。
新規インディルビンが、細胞状況におけるGSK−3の阻害で有効であるかどうかを調べるために、SH−SY5Y神経芽腫細胞においてGSK−3特異的部位でのβ−カテニンのリン酸化に対するその効果を測定した。細胞を、一定レベルのMG132(GSK−3によってリン酸化されるとすぐのβ−カテニンの迅速な分解を防いだ、プロテアソームの阻害剤)の存在下で、10μMの各インディルビンの種々の濃度に曝露した。GSK−3によってリン酸化されたもののレベルを、SDS−PAGE後のウエスタンブロッティング(GSK−3部位でリン酸化された場合にβ−カテニンと特異的に交差反応する抗体を用いる)によって(図2a)、またはELISAアッセイによって(図2b)推定した。結果は、β−カテニン上のGSK−3選択的リン酸化部位の用量依存性阻害を示し、これは、これらの化合物は、細胞においてGSK−3を実際に阻害できることを実証した。最も効果的な化合物は、6BIO、3、5、9、11、12および13(および利用可能である場合にはその塩、すなわち、16、20、22、23、24)であった。用量反応曲線は、ELISAアッセイを用いて得られた(図2b)。キナーゼ不活性誘導体1−メチル−6BIOは、細胞アッセイでは効果がなかった。
GSK−3は、日内周期(日周体内時計としても知られる)の重要なレギュレーターである。日内周期は、非神経系、末梢組織における概日時計の優れたモデル系である細胞系において部分的に再現できる。この系を使用して、GSK−3阻害が日内周期に影響を及ぼし得る可能性を探った。PPer2::Flucリポーター構築物を用いて安定にトランスフェクトされたRat−1線維芽細胞は、時計制御Per2プロモーター(PPer2)の尺度として発光の頑強な日内周期を示す。実験の節に記載されるように、細胞を培養し、まず、10μMインディルビン15を用いて処理し、そのPer発現依存性発光の日内周期を4日間モニタリングした。周期長の段階的な短縮が明確に観察された(図3a)。次いで、図3aにおけるように、同様の実験を、小規模に選んだインディルビンを用いて実施し、周期長を算出した。周期長の短縮において最も有効な化合物(図3b)はまた、細胞アッセイにおけるβ−カテニンリン酸化の阻害においても最も有効であり(図2)、このことは、概日期間の短縮におけるインディルビンの作用は、GSK−3に対するものであるという仮説を支持する。これまでの研究は、薬理学的ツールとしてリチウムを使用する、哺乳類細胞の日内周期の調節におけるGSK−3の重要な作用を支持した。リチウムは、日内周期の期間を延長するのに対し、インディルビンは、期間を短縮する(図5)。しかし、日内周期のこれまでの研究において使用されたリチウムおよびGSK−3の濃度は、10〜20mMであったのに対し、インディルビンを用いた結果は、1000倍低い濃度(10μM)を用いて得られた。これらの比較は、リチウムの概日期間延長効果は、リチウムの副作用によるものであり得るということを示唆する。したがって、インディルビンは、日内周期の調節におけるGSK−3の役割を調べるための有用な薬理学的ツールとなると思われる。
参考文献
1.Meijer, L; Skaltsounis, AL; Magiatis, P; Polychonopoulos, P; Knockaert, M; Leost, M; Ryan, XP; Vonica, CD; Brivanlou, A; Dajani, R; Tarricone, A; Musacchio, A; Roe, SM; Pearl, L, Greengard, P. GSK-3 selective inhibitors derived from Tyrian purple indirubins. Chem. & Biol. 2003, 10, 1255-1266.
2. Jope, R.S.; Johnson, G.V.W. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem. Sci. 2004, 29, 95-102.
3 Ribas, J.; Bettayeb, K.; Ferandin, Y.; Garrofe-Ochoa, X.; Knockaert, M.; Totzke, F.; Schachtele, C.; Mester, J.; Polychronopoulos, P.; Magiatis, P.; Skaltsounis, A.L.; Boix, J.; Meijer, L.,. 7-bromoindirubin-3’-oxime induces caspase-independent cell death. Oncogene 2006, 25, 6304-6318.
4 Leclerc, S.; Garnier, M.; Hoessel, R.; Marko, D.; Bibb, J.A.; Snyder, G.L.; Greengard, P.; Biernat, J.; Mandelkow, E.-M.; Eisenbrand, G.; Meijer, L. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase - 3β and CDK5/p25, two kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer’s disease - A property common to most CDK inhibitors ? J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260.
5 Primot, A.; Baratte, B.; Gompel, M.; Borgne, A.; Liabeuf, S.; Romette, J.L.; Costantini, F.; Meijer, L. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 2000, 20, 394-404.
6 Ribas, J.; Boix, J. Cell differentiation, caspase inhibition, and macromolecular synthesis blockage, but not BCL-2 or BCL-XL proteins, protect SH-SY5Y cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs. Exp. Cell Res. 2004, 295, 9-24.
7 Izumo, M.; Sato, T.R.; Straume M.; Johnson C.H.. Quantitative analyses of circadian gene expression in mammalian cell cultures. PLoS Computational Biology 2006, 2, e136.
Claims (12)
- 請求項1に記載のインディルビン誘導体の薬学的に許容される塩。
- Rが−(A)n−R1を表し、R1がハロゲン、OHまたはN(R2、R3)であり、同一または異なっているR2およびR3が、上記で定義されたA1によって置換されていてもよいC1〜C5アルキルである、請求項1または2に記載のインディルビン誘導体。
- R1がBrまたはOHであり、Aが、−(CH2)m1−CH(R1)−(CH2)m2基を表し、ここで、m1=1〜3およびm2=0、1〜3である、請求項3に記載のインディルビン誘導体。
- R1が、N(R2、R3)である、請求項3に記載のインディルビン誘導体。
- Aが、C1〜C5アルキレン基である、請求項1から5のいずれか1項に記載のインディルビン誘導体。
- Rが、−CO−N(R2,R3)を表し、同一または異なっているR2およびR3が、C1〜C5アルキル基である、請求項1または2に記載のインディルビン誘導体。
- 薬物として使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載のインディルビン誘導体。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載されたインディルビン誘導体の少なくとも1種の治療上有効な量を、薬学的に許容されるビヒクルと組合せて含む医薬組成物。
- 静脈内経路または筋肉内または皮下による投与に適した形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- GSK調節解除と関連している病態の治療のための、請求項9に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、糖尿病、心臓肥大などのGSK調節解除と関連している病態の治療のための、胚幹細胞多能性維持または哺乳類における日内周期の変更の分野における、請求項11に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)
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JP2016514160A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-19 | シティ・オブ・ホープCity of Hope | 5−ブロモ−インジルビン |
JP2023501151A (ja) * | 2019-11-04 | 2023-01-18 | シーケー・リジョン・インコーポレイテッド | 神経変性疾患及び/又はその臨床的状態を抑制及び/又は治療するための組成物及び方法 |
Families Citing this family (17)
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EP2149553B1 (en) | 2008-08-01 | 2011-10-19 | Centre National de la Recherche Scientifique | 3', 6-substituted indirubins and their biological applications |
KR20120060201A (ko) | 2009-07-08 | 2012-06-11 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 기능적으로 분화된 체세포의 연장된 자기재생을 유도하는 방법 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013011841A1 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 学校法人日本大学 | 悪性腫瘍に対する高選択的細胞毒性を有するインディルビン誘導体 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US9512076B2 (en) | 2012-02-03 | 2016-12-06 | City Of Hope | Indirubin derivatives and uses thereof in treating chronic myelogenous leukemia |
US10435367B2 (en) * | 2013-03-14 | 2019-10-08 | City Of Hope | Indirubin derivatives, and uses thereof |
WO2013142817A2 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
US20150259288A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | City Of Hope | 5-bromo-indirubins |
KR102247795B1 (ko) * | 2017-10-31 | 2021-05-04 | 주식회사 펠레메드 | 급성 골수성 백혈병 또는 전이성 유방암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
CN113072540B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-07-14 | 贵州医科大学 | 一种靛玉红衍生的降解剂及其制备与应用 |
WO2022229986A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Indirubin compounds and methods thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005041954A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | The Rockefeller University | Indirubin-type compounds, compositions, and methods for their use |
WO2007099402A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-09-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | New 3’-, 7-substituted indirubins and their applications |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010112424A (ko) | 1999-04-12 | 2001-12-20 | 아이젠 브란트 게르하르트 | 인디고이드 비스인돌 유도체 |
EP2149553B1 (en) | 2008-08-01 | 2011-10-19 | Centre National de la Recherche Scientifique | 3', 6-substituted indirubins and their biological applications |
-
2008
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2009
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005041954A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | The Rockefeller University | Indirubin-type compounds, compositions, and methods for their use |
WO2007099402A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-09-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | New 3’-, 7-substituted indirubins and their applications |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN5011010149; VOUGOGIANNOPOULOU, K.,et al.: '"Soluble 3',6-Substituted Indirubins with Enhanced Selectivity toward Glycogen Synthase Kinase-3 Alt' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY VOL.51,NO.20, 20080925, PP.6421-6431 * |
JPN6013064705; OLIVIER,D.,et al.: '"Photoreactivity of indirubin derivatives"' PHOTOCHEMICAL & PHOTOBIOLOGICAL SCIENCES VOL.7,NO.3, 20080122, PP.328-336 * |
JPN6013064707; FERANDIN, Y.,et al.: '"3'-Substituted 7-Halogenoindirubins, a New Class of Cell Death Inducing Agents"' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY VOL.49,NO.15, 2006, PP.4638-4649 * |
JPN6013064711; POLYCHRONOPOULOS, P.,et al.: '"Structural Basis for the Synthesis of Indirubins as Potent and Selective Inhibitors of Glycogen Syn' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY VOL.47,NO.4, 2004, PP.935-946 * |
JPN6013064714; MEIJER,L.,et al.: '"GSK-3-Selective Inhibitors Derived from Tyrian Purple Indirubins"' CHEMISTRY & BIOLOGY VOL.10,NO.12, 2003, PP.1255-1266 * |
JPN6013064718; RIBAS,J.,et al.: '"7-Bromoindirubin-3'-oxime induces caspase-independent cell death"' ONCOGENE VOL.25,NO.47, 2006, PP.6304-6318 * |
JPN6013064721; JOPE,R. S.,et al.: '"The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3"' TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES VOL.29,NO.2, 2004, PP.95-102 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514160A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-19 | シティ・オブ・ホープCity of Hope | 5−ブロモ−インジルビン |
JP2023501151A (ja) * | 2019-11-04 | 2023-01-18 | シーケー・リジョン・インコーポレイテッド | 神経変性疾患及び/又はその臨床的状態を抑制及び/又は治療するための組成物及び方法 |
JP7417322B2 (ja) | 2019-11-04 | 2024-01-18 | シーケー・リジョン・インコーポレイテッド | 神経変性疾患及び/又はその臨床的状態を抑制及び/又は治療するための組成物及び方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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