JP2011527579A - プロスタグランジンe2結合タンパク質およびこの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年7月8日提出の米国特許仮出願第61/134,264号、および2008年10月23日出願の米国特許仮出願第61/197,258号の優先権を主張する非仮出願であり、この2つの仮出願の内容は参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明は、結合タンパク質およびこの組成物、例えば、プロスタグランジンE2(PGE2)などの脂質代謝物に特異的な抗体および抗原結合部分、ならびに、疾患の予防、診断および治療における結合タンパク質およびこの組成物の作製、特徴づけおよび使用方法に関する。
プロスタグランジン(PG)、トロンボキサン(TX)、ロイコトリエン(LT)およびスフィンゴシン−1−リン酸などの生理活性脂質は、様々な障害の原因において決定的な生理学的役割を果たしている(Wymann、MP and Schneiter R、Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.9(2):162−76(2008))。炎症中、細胞ホスホリパーゼ、特にホスホリパーゼA2およびCは、活性化されて細胞膜リン脂質をアラキドン酸(AA)まで分解する。AAは、2種類の主要経路、すなわちシクロオキシゲナーゼ(COX)経路およびリポキシゲナーゼ(LO)経路により代謝される。COX経路はプロスタグランジン(PGD2、PGE2、PGF2α、プロスタサイクリンまたはPGI2、およびトロンボキサンA2またはTXA2)を産生する。LO経路は2つの分岐を有し、すなわち5−LO経路はロイコトリエン(例えば、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4およびLTF4)を産生し、15−LO経路はリポキシン(例えば、LXA4、LXB4)を産生する。プロスタグランジン(PG)、トロンボキサン(TX)およびロイコトリエン(LT)などのプロスタノイドは、身体内の局所的恒常性を維持するための様々な生理活性を有する(The Pharmacological Basis of Therapeutics、Gilman、et al.、eds.、7th Ed.、660頁、Macmillan Publishing Co.、New York(1985))。COXの産物、すなわちPG G2/PG H2は、組織特異的イソメラーゼの作用により特異的PGに変換されて、PGI2、TXA2、PGD2、PGE2およびPGF2αをもたらす。PGの生物学的機能は、組織特異的細胞表面ロドプシン様7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体(GPCR)により媒介される。各PGの正確な生理学的/病理学的役割は、細胞状況、受容体発現プロファイル、リガンド親和性およびシグナル伝達経路への差次的共役により決定される(Haluska et al.、Annu.Rev.Pharm.Tox.10:213(1989);Prostanoids and their Receptors.In Comprehensive Medicinal Chemistry、643頁、Pergamon Press、Oxford(1990))。PGは血管運動性の調節、睡眠/覚醒周期、腸内分泌、脂肪分解、糸球体濾過、マスト細胞脱顆粒、神経伝達、血小板凝集、黄体溶解、子宮収縮および分娩、炎症および関節炎、動脈管開存性、細胞増殖および分化ならびに免疫応答全般の制御において広範囲の生理学的役割を果たしている。病態生理学的には、PGは、疼痛および炎症、癌、神経性疾患、心血管性疾患ならびに高血圧を含む様々な疾患に結びつけられてきた。
本発明は、プロスタグランジンE2(PGE2)などの脂質代謝物に特異的な結合タンパク質に関する。本発明のPGE2結合タンパク質は、PGE2に結合することが可能である抗体、抗原結合断片および様々なスキャホールドを有する抗原結合断片を含むが、これらに限定されない。
閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、坐骨神経痛、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、および創傷治癒からなる群から選択される疾患を治療するのに有用である。
本発明は、プロスタグランジンE2(PGE2)結合タンパク質、特に、PGE2に結合する抗PGE2抗体またはこの抗原結合断片に関する。本発明の様々な態様は、抗体および抗体断片、ならびにこの医薬組成物の他にも、そのような抗体および断片を作製するための核酸、組み換え発現ベクターおよび宿主細胞に関する。インビトロまたはインビボにおいて、PGE2を検出し、1つまたはそれ以上のPGE2活性を抑制し、遺伝子発現を調節するための本発明の抗体を使用する方法も本発明により包含されている。
本発明は、高親和性、緩慢な解離速度および高中和能でPGE2に結合するマウスモノクローナル抗体またはこの抗原結合部分を提供する。本発明は、PGE2に結合するキメラ抗体も提供する。本発明は、PGE2に結合するヒト化抗体またはこの抗原結合部分も提供する。好ましくは、抗体またはこの部分は単離された抗体である。好ましくは、本発明の抗体は、中和ヒト抗PGE2および/またはヒト抗PGE2抗体である。
本発明の抗体および抗体断片は、例えば、ハイブリドーマ、微生物(例えば、ファージ、細菌、酵母)、組み換え体、リボソーム、mRNAおよびDNAディスプレイ、またはこれらの組合せなどの任意の当技術分野で公知の方法により作製し得る。多くの方法を使用して、抗体を操作して、当技術分野で周知のヒト化、親和性成熟、抗体アイソタイプ転換、生理化学的性質および薬物動態プロファイル改良などを含む抗体特性を改変することが可能である。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、ファージ、および酵母ディスプレイ技術またはこれらの組合せの使用など、本分野で公知の多様な技術を用いて調製することが可能である。例えば、モノクローナル抗体は、本分野において公知であり、例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerling,et al.,in:Monoclonal Antibodies and T−CeIl Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)に教示されているものなど、ハイブリドーマ技術を用いて作製することが可能である。本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を通じて産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、あらゆる真核、原核またはファージクローンなど、単一のクローンに由来する抗体を表し、それが産生される方法によらない。
本発明の別の態様において、組み換え抗体は、米国特許第5,627,052号、PCT公開WO92/02551およびBabcock,J.S.et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843−7848に記載されているように、選択リンパ球抗体法(SLAM;selected lymphocyte antibody method)として本分野で呼ばれている手法を用いて、単一の単離されたリンパ球から作製される。本方法では、目的の抗体を分泌している単一細胞、例えば、セクション1に記載されている免疫化動物のいずれか1つ由来のリンパ球は、抗原PGE2、PGE2のサブユニットまたはこれらの断片がビオチンなどのリンカーを使用してヒツジ赤血球に連結され、これを使用してPGE2に特異性を有する抗体を分泌する単一細胞を同定する抗原特異的溶血プラークアッセイを使用してスクリーニングされる。目的の抗体分泌細胞の同定に続いて、重鎖および軽鎖可変領域cDNAは、逆転写酵素−PCRにより細胞から救出され、次に、これらの可変領域は、COS、HEK293またはCHO細胞などの哺乳動物宿主細胞中で適切な免疫グロブリン定常領域(例えば、ヒト定常領域)との関連で発現されることが可能である。増幅された免疫グロブリン配列で形質移入され、インビボで選択されたリンパ球に由来する宿主細胞は、次いで、例えば、PGE2に対する抗体を発現する細胞を単離するために、形質移入された細胞をパニングすることによって、インビトロで、さらに分析および選択を行うことが可能である。増幅された免疫グロブリン配列は、さらに、PCT公開WO97/29131およびPCT公開WO00/56772に記載されているものなど、インビトロでのアフィニティー成熟方法によるなど、インビトロで操作することが可能である。
本発明の別の実施形態において、抗体は、PGE2担体タンパク質連結体を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座のいくつかまたはすべてを含む非ヒト動物を免疫することによって産生される。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、XENOMOUSEトランスジェニックマウス(ヒト免疫グロブリン遺伝子座の巨大断片を含み、マウス抗体産生を欠失している改変されたマウス系統)である。例えば、Green et al.Nature Genetics 7:13−21(1994)ならびに米国特許第5,916,771号、第5,939,598号、第5,985,615号、第5,998,209号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号および第6,130,364号を参照されたい。1991年7月25日に公開されたWO91/10741、1994年2月3日に公開されたWO94/02602、ともに1996年10月31日に公開されたWO96/34096およびWO96/33735、1998年4月23日に公開されたWO98/16654、1998年6月11日に公開されたWO98/24893、1998年11月12日に公開されたWO98/50433、1999年9月10日に公開されたWO99/45031、1999年10月21日に公開されたWO99/53049、2000年2月24日に公開されたWO 00 09560および2000年6月29日に公開されたWO00/037504も参照されたい。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、完全なヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを生成する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、ヒト重鎖遺伝子座およびx軽鎖遺伝子座のメガ塩基サイズの生殖系列配置YAC断片の導入を通じて、ヒト抗体レパートリーの約80%を含有する。Mendez et al.,Nature Genetics 15:146−156(1997)、Green and Jakobovits J.Exp.Med.188:483−495(1998)を参照されたい。
本発明の抗体を作製するために、インビトロ法も使用することが可能であり、抗体ライブラリーは、所望の結合特異性を有する抗体を同定するためにスクリーニングされる。組み換え抗体ライブラリーのこのようなスクリーニングの方法は、本分野において周知であり、例えば、Ladner et al.米国特許第5,223,409号;Kang et al.PCT公開WO92/18619;Dower et al.PCT公開WO91/17271;Winter et al.PCT公開WO92/20791;Markland et al.PCT公開WO92/15679;Breitling et al.PCT公開WO93/01288;McCafferty et al.PCT公開WO92/01047;Garrard et al.PCT公開WO92/09690;Fuchs et al.(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hay et al.(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81−85;Huse et al.(1989)Science 246:1275−1281;McCafferty et al.,Nature(1990)348:552−554;Griffiths et al.(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkins et al.(1992)J Mol Biol 226:889−896;Clackson et al.(1991)Nature 352:624−628;Gram et al.(1992)PNAS 89:3576−3580;Garrad et al.(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboom et al.(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;およびBarbas et al(1991)PNAS 88:7978−7982、米国特許出願公開第20030186374号およびPCT公開WO97/29131に記載されている方法が含まれる。
PROfusion(商標)技術は、上記のmRNAディスプレイ技術のうちの1つである。PROfusion(商標)技術を使用すれば、様々な抗原に対して選択するため、それをコードするDNA配列と連結しているヒト抗体断片(VHまたはVLまたはscFv)をディスプレイすることが可能である。本発明の抗体を作製するために使用することが可能であるmRNAディスプレイ法の例は、Szostak、et al.米国特許第6,207,446号;米国特許第6,214,553号;およびGold、et al.米国特許第6,194,550号およびRoberts、R.W.and Szostak、J.W.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:12297−12302に開示されている方法を含む。このシステムでは、その3’末端にペプチジル受容体抗生物質であるピューロマイシンを担っている合成mRNAのインビトロ翻訳により、mRNAとそのmRNAがコードしているペプチドまたはタンパク質の間で共有結合融合体が作り出される。したがって、二重特異性抗原への抗体またはこの部分の結合などの、コードされているペプチドまたはタンパク質、例えば、抗体またはこの部分の特性に基づいて、mRNAの複合混合物(例えば、コンビナトリアルライブラリー)から特定のmRNAを濃縮することが可能である。そのようなライブラリーのスクリーニングから回収される、抗体またはこの部分をコードする核酸配列は、上記の組み換え手段により(例えば、哺乳動物宿主細胞において)発現させることができ、さらに、変異体が最初に選択された配列(複数可)に導入されているmRNA−ペプチド融合体のスクリーニングの追加のラウンドにより、または上記の組み換え抗体のインビトロ親和性成熟のための他の方法により、さらに親和性成熟に供することが可能である。
エラープローンPCRまたは合成コンビナトリアルオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド定方向突然変異誘発を使用して、1つの最初の抗体のCDRおよび/またはフレームワークに点突然変異(複数可)を導入することにより変異誘発抗体ライブラリーが作製される、本発明の抗体の親和性成熟のためのインビトロ法も使用することが可能である。次に、変異誘発ライブラリーをスクリーニングして、改良された結合特異性を有する抗体を同定することが可能である。組み換え抗体ライブラリーのそのようなスクリーニングのための方法は、当技術分野では周知であり、例えば、Ladner et al.米国特許第5,223,409号;Kang et al.PCT公開番号WO 92/18619;Dower et al.PCT公開番号WO 91/17271;Winter et al.PCT公開番号WO 92/20791;Markland et al.PCT公開番号WO 92/15679;Breitling et al.PCT公開番号WO 93/01288;McCafferty et al.PCT公開番号WO 92/01047;Garrard et al.PCT公開番号WO 92/09690;Fuchs et al.(1991) Bio/Technology 9:1370−1372;Hay et al.(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81−85;Huse et al.(1989)Science 246:1275−1281;McCafferty et al.、Nature(1990)348:552−554;Griffiths et al.(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkins et al.(1992)J Mol Biol 226:889−896;Clackson et al.(1991)Nature 352:624−628;Gram et al.(1992)PNAS 89:3576−3580;Garrad et al.(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboom et al.(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;およびBarbas et al.(1991)PNAS 88:7978−7982;米国特許出願公開第20030186374号およびPCT公開番号WO 97/29131に記載されている方法を含む。
本発明の抗体は、本分野で公知の多数のいずれかによって作製され得る。例えば、宿主細胞からの発現において、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中に形質移入される。「形質移入」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞中への外来DNAの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラン形質移入などを包含するものとする。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本発明の抗体を発現することは可能であるが、真核細胞(特に、哺乳動物細胞)は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性な抗体を集合および分泌する傾向がより大きいので、真核細胞中での抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞中での発現がもっとも好ましい。
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体由来の可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体などの、抗体の異なる部分が異なる動物種由来である分子である。キメラ抗体を作製するための方法は当技術分野では公知であり、実施例2.1において詳細に考察されている。例えば、Morrison、Science 229:1202(1985);Oi et al.、Bio Techniques 4:214(1986);Gillies et al.、(1989)J.Immunol.Methods 125:191−202;米国特許第5,807,715号;米国特許第4,816,567号;および米国特許第4,816,397号を参照されたい。さらに、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子とスプライスすることによる「キメラ抗体」の作製のために開発された技術(Morrison et al.、1984、Proc.Natl.Acad.Sci.81:851−855;Neuberger et al.1984、Nature 312:604−608;Takeda et al.、1985、Nature 314:452−454)を使用することが可能である。
ヒト化抗体は、非ヒト種由来の1つまたはそれ以上の相補性決定領域(CDR)とヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有し、目的の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体分子である。公知のヒトIg配列は、例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html;www.mgen.uniheidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH−05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/mikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/Bio Links/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.−html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html−;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.uni−marburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/pu−blic/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt,cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.about.fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr roducts.htm;www.patents.ibm.com/ibm.html.Kabat et al.、Sequences of Proteins of Immunological Interest、U.S.Dept.Health(1983)に開示されている。そのような移入された配列を使用して、当技術分野で公知のように、免疫原性を減少させるまたは結合、親和性、結合速度、解離速度、結合活性、特異性、半減期、もしくは他の任意の適切な特徴を減少する、増強するもしくは改変することが可能である。
好ましくは、本発明の抗PGE2抗体は、例えば、当技術分野で公知のいくつかのインビトロおよびインビボアッセイ法のいずれか1つにより評価されるように、PGE2活性を減少するまたは中和する高能力を示す(例えば、実施例1.1.C参照)。例えば、これらの抗体は、EP4アッセイにおいてPGE2誘導カルシウム流入を、少なくとも約10−6M、約10−7M、約10−8M、約10−9M、約10−10M、約10−11Mまたは約10−12Mの範囲のIC50値で中和する。
本発明のPGE2は、抗PGE2抗体またはこれらの部分に結合することができるので、本発明のPGE2は、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、(例えば、血清または血漿などの生物学的試料中で)PGE2を検出するために使用することが可能である。本発明は、生体試料を本発明の抗体または抗体部分に接触させ、PGE2に結合している抗体(もしくは抗体部分)または未結合抗体(もしくは抗体部分)のどちらかを検出し、それによって生体試料中のPGE2を検出することを含む、生体試料中のPGE2を検出するための方法を提供する。抗体は、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる;および適切な放射性材料の例には、3H、14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smが含まれる。
本発明は、本発明の抗体またはこの抗原結合部分および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、疾患を診断し、検出し、もしくはモニタリングし、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候を予防し、治療し、管理し、もしくは軽減する上で、および/または研究において使用されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上の本発明の抗体、およびPGE2活性が有害である疾患を治療するための、本発明の抗体以外の1つ以上の予防または治療剤を含む。好ましくは、予防剤または治療剤は、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減に有用であることが知られており、または疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減においてこれまで使用されており、もしくは現在使用されている。これらの実施形態に従えば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。
視神経炎、骨溶解、小関節性JRA、末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、ならびに創傷治癒の1つ以上をからなる群から選択される障害が含まれるが、これらに限定されない。
抗プロスタグランジンE 2 モノクローナル抗体の産生および単離
実施例1.1:抗ヒトプロスタグランジンE 2 抗体を特定するアッセイ
以下のアッセイは、別段の記載がない限り、抗プロスタグランジンE2抗体を特定し、特徴付けるために使用された。
プロスタグランジンE2に結合する抗体をスクリーニングするための酵素結合免疫吸着検定法を以下の2つの方法のうちの少なくとも1つに従って行った:
方法1
ELISAプレート(Costar 3369,Corning,NY)は、PBS(Invitrogen Carlsbad,CA)中、2μg/mlの抗宿主Fc IgG(Sigma,St.Louis,MO)の50μlを用いて被覆された。4℃で一晩温置後、PBSで洗浄し、200μlのSuperblook(Pierce #37535,Rockford,IL)を用いてプレートをブロックした。IgGを含む試料は、アッセイ緩衝液(0.05%Surfactamps(Pierce #37535,Rockford,IL)を含むPBS中の10%Superblook)中で1μg/mlに希釈され、各ウェルに50μl/ウェルを添加され、1時間室温で温置された。Tween−Tris緩衝溶液(TTBS)を用いてプレートを4回洗浄した。PGE2結合について、PGE2−ビオチンアミド(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)を30nMに希釈し、アッセイ緩衝液中に連続して1:3に希釈した。滴定曲線試料は、50μl/ウェルにて各IgG試料に添加され、1時間室温にて温置された。プレートを前述したように洗浄し、50μlの1:5000に希釈したアッセイ緩衝液中のストレプトアビジンpolyhrp40(Fitzgerald Industries,Concord,MA)を各ウェルに添加し、45分間室温にて温置した。最終洗浄工程を行い、一工程のTMBシステム(Sigma #T8665,St.Louis,MO)および100μl/ウェル2NのH2SO4を用いて発色させた。Molecular Devices社のSpectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)上で450nmにてプレートを読んだ。GraphPad Prism 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)を用いてEC50を測定した。
あるいは、プロスタグランジン結合は、3H−PGE2 ELISAを用いて測定された。PBS中の5μg/mlのヤギ抗ヒトIgG(Fc)(Thermo Scientific #31170,Hudson,NH)またはヤギ抗マウスIgG(Fc)(Thermo Scientific #31125,Hudson,NH)を用いて50ul/ウェルにてプレートを被覆し、一晩4℃で温置した。翌日、プレートを軽く振って、吸い取って乾燥させた。200μL/ウェルのSuperblook(Thermo Scientific #37515,Hudson,NH)を用いて、1時間室温にてプレートをブロックした。プレートを軽く振って、吸い取って乾燥させた。モノクローナル抗体をリン酸緩衝液Tween20(PBST)(Abbott Bioresearch Center,Worcester,MA)および10%Superblookで0.04μg/mlに希釈し、50μLの各抗体は、予めブロックされたELISAプレートの各ウェルに2ng/ウェルにて添加され、1時間室温にて温置された。PBS+0.1%Tween−20を用いてウェルを3回洗浄した。3H−PGE2(Perkin Elmer #NET−428,Waltham,MA)の連続的な3倍滴定がPBST/10%Superblook中に調製された。50μlの3H−PGE2溶液をプレートの各ウェルに添加し、1時間室温にて温置した。PBST/10%Superblookでウェルを手動で6回洗浄し、50μLのシンチレーション液(Perkin Elmer #6013621,Waltham,MA)を各ウェルに添加した。5分のカウント遅延でプレートをTopCountリーダー(Perkin Elmer,Waltham,MA)を用いて読んだ。EC50値は、GraphPad Prisme 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)を用いて測定された。
プロスタグランジンE2に結合する抗体に対するプロスタグランジン結合特異性を決定するための競合酵素結合免疫吸着検定法を以下の2つの方法のうちの少なくとも1つに従って行った。
方法1
ELISAプレート(Costar 3369,Corning,NY)は、PBS(Invitrogen,Carlsbad,CA)中の2μg/mlの抗宿主Fc IgG(Sigma,St.Louis,MO)の50μl/ウェルを用いて被覆された。4℃にて一晩温置後、200μlのSuperblook(Pierce #37535,Rockford,IL)を用いてプレートをブロックした。IgG試料は、アッセイ緩衝液(0.05%Surfactamps(Pierce #37535,Rockford,IL)を含むPBS中の10%Superblook)中で6μg/mlに希釈された。PGE2−ビオチンアミドをアッセイ緩衝液において3nMに希釈した。アッセイ緩衝液における滴定曲線は、300nMで開始し、1:10の連続希釈することによってプロスタグランジンPGA2(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)、PGD2(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)およびPGE2(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)について調製された。ウェルあたり各々50μlの体積にて試薬を管に添加し、1時間室温にてプレ温置した。プレ温置後、ブロックされたプレートにその混合物を移し、1時間室温にて温置させた。次に、Tween 20−Tris緩衝溶液(TTBS)を用いてプレートを4回洗浄した。次に、1:5000に希釈したアッセイ緩衝液(Fitzgerald Industries,Concord,MA)中のストレプトアビジンpolyhrp40をウェルに添加し、45分間室温にて温置した。最終洗浄工程を行い、1回工程のTMBシステム(Sigma #T8665,Sigma,St.Louis,MO)および100μl/ウェル2NのH2SO4を用いてプレートを発色させた。Molecular Devices社のSpectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)上で450nmにてプレートを読んだ。未標識のプロスタグランジンが結合についてPGE2−ビオチンアミドと競合したウェルは、シグナルの減少をもたらした。IC50値は、GraphPad Prisme 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)を用いて測定された。次に、交差反応性指数をPGE2のIC50/他の(複数の)プロスタグランジンのIC50によって計算した。
方法2
あるいは、3H−PGE2競合ELISAを用いてプロスタグランジン選択性を決定した。PBS中のuL/mlのヤギ抗ヒトIgG(Fc)(Thermo Scientific #31170,Hudson,NH)またはヤギ抗マウスIgG(Fc)(Thermo Scientific #31125,Hudson,NH)の50μL/ウェルを用いてプレートを被覆し、一晩4℃で温置した。翌日、プレートを軽く振って、吸い取って乾燥させた。200μL/ウェルのSuperblook(Thermo Scientific #37515,Hudson,NH)を用いて、1時間室温にてプレートをブロックした。プレートを軽く振って、吸い取って乾燥させた。モノクローナル抗体をPBST(Abbott Bioresearch Center,Worcester,MA)/10%Superblook中に0.04μg/mlに希釈し、各々の50μLは、予めブロックされたELISAプレートの各ウェル(2ng/ウェル)に添加され、1時間室温にて温置された。PBS/0.1%Tween−20を用いてウェルを3回洗浄した。3H−PGE2(Perkin Elmer #NET−428,Waltham,MA)は、PBST/10%Superblook中に6nMに希釈された(2×ストック)。各プロスタグランジン(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)は、2000μM(2×ストック)−0.00004μM(2×)の範囲の様々な濃度でPBST+10%Superblook中に調製された。3H−PGE2容積および各プロスタグランジン希釈液の等体積を混合した。次に、この混合物の50μlをプレートの各ウェルに添加し、1時間室温にて温置した。PBST/10%Superblookを用いてウェルを手動で6回洗浄し、50μLのシンチレーション液(Perkin Elmer #6013621,Waltham,MA)を各ウェルに添加した。5分のカウント遅延でプレートをTopCountリーダー(Perkin Elmer,Waltham,MA)を用いて読んだ。IC50値は、GraphPad Prism 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)を用いて測定された。次に、PGE2のIC50/他の(複数の)プロスタグランジンのIC50によって交差反応性指数を計算した。
本発明の抗PGE2抗体の機能活性を調べるため、PGE2活性を抑制する抗体の能力を測定する以下のインビトロおよびインビボアッセイにおいて上記抗体は使用された。
インビトロでPGE2の細胞応答を抑制する抗PGE2抗体の能力は、ヒトEP4受容体を用いて安定にトランスフェクトされているHEK293 Gα16細胞(Abbot Bioresearch Center、Worcester、MA)におけるCa++流入アッセイで決定された。手短に言えば、4種のヒトPGE2受容体のうちの1つであるEP4をコードする発現プラスミドおよびGα16をコードする発現プラスミドは、ヒト胚性腎細胞系統293細胞(ATCC受託番号CRL1573、Manassas、Virginia)に同時トランスフェクトされた。ヒトEP4とGα16タンパク質の両方を同時発現している安定なクローンは、標準法を使用して選択され(Joseph Sambrook and David W.Russell.Molecular Cloning:A Laboratory Manual Publisher.published by Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001)、EP4バイオアッセイに使用された。
抗PGE2抗体によるPGE2受容体、例えば、EP4またはEP3へのPGE2結合の競合阻害は、3H−PGE2(プロスタグランジンE2、[5,6,8,11,12,14,15−3H(N)]、Perkin Elmer,Waltham,MA、カタログ#NET428250UC)を用いた、細胞系または膜系の受容体結合アッセイを使用して決定される。
抗PGE2抗体によるPGE2受容体、例えばEP4へのPGE2結合の競合阻害は、PGE2ビオチンイミド(Cayman Chemical、Ann Arbor、Michigan、カタログ番号10006987)およびストレプトアビジン−R−フィコエリトリン(SA−RPE;Invitrogen、Carlsbad、CA、カタログ番号15−4301)を使用する細胞ベースFACSアッセイを使用して決定することが可能である。EP4を内因的に発現しているまたはEP4を安定して過剰発現している細胞(1×106)(すなわち、EP4バイオアッセイのために使用されるHEK293−EP4細胞またはHEK293−EP4−Gα16細胞)はDMEM培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)/10%FCS(Sigma#T8665、Sigma、St.Louis、MO)中で培養される。細胞は回収され、500μl洗浄緩衝液(PBS/1%BSA)を用いて数回洗浄される。細胞は、500μlFACS結合緩衝液(FCSのない培養液)中に再懸濁される。20μlのPGE2−ビオチンイミドが細胞懸濁液に添加され、4℃で1時間温置される。細胞は洗浄緩衝液で3回洗浄される。上記細胞は500μlFACS結合緩衝液中に再懸濁され、20μlのSA−RPEが細胞に添加されて、4℃で30分間温置される。次に、細胞は500μlFACS結合緩衝液中に再懸濁され、細胞表面上のPGE2の結合は、フローサイトメトリーにより解析される。抗PGE2抗体の阻害は、PGE2−ビオチンイミドとSA−RPEと一緒の温置前に抗PGE2抗体の滴定を用いて細胞をプレ温置することにより決定することが可能である。
抗プロスタグランジンE2マウスモノクローナル抗体は以下の通りに得られた。
完全フロイントアジュバント(Pierce,Rockford,IL)またはImmunoeasyアジュバント(Qiagen,Valencia,CA)と混合されたPGE2/チログロブリン連結体の20μgを5匹の6−8週齢のBalb/Cマウス、5匹のC57B/6マウス、および5匹のAJマウスに1日目に皮下注射した。24日目、38日目、および49日目に、不完全フロイントアジュバントまたはImmunoeasyアジュバントと混合されたPGE2/チログロブリン連結体の25μgを同じマウスに皮下注射した。84日目または112日目または144日目に、PGE2/チログロブリン連結体の1μgをマウスに静脈内注射した。
実施例1.2.Aに記載された免疫されたマウスから得た脾細胞は、ハイブリドーマを生成するために、Kohler,G.and Milstein,Nature,256:495(1975)に記載の確立された方法に従って、SP2/O−Ag−14細胞と5:1の比で融合された。融合生成物は、ウェルあたり2.5×106個の脾細胞の密度で96ウェルプレート内のアザセリン(Pierce,Rockford,IL)およびヒポキサンチン(Pierce,Rockford,IL)を含む選択培地に置かれた。融合の7−10日後、肉眼で見られるハイブリドーマのコロニーを観察した。ハイブリドーマコロニーを含有する各ウェル由来の上清は、PGE2に対する抗体の存在についてELISA(実施例1.1.Aに記載されている)により試験された。
PGE2に結合する抗体を産生し、実施例1.2.Bに従って作製されたハイブリドーマは、限界希釈によりスケールアップされクローンされた。
インビトロディスプレイ技術によるヒト抗プロスタグランジンE 2 抗体
実施例2.1:インビトロディスプレイ技術により非免疫ヒト抗体ライブラリーから選択されるヒト抗プロスタグランジンE 2 抗体
PROfusion(商標)mRNAディスプレイを使用して、ヒト抗PGE2抗体は、インビトロディスプレイ技術により単一鎖Fv(scFv)フォーマットで非免疫ヒト抗体ライブラリーから選択された。ビオチン化PGE2結合scFvタンパク質をコードする抗体アミノ酸配列は、ストレプトアビジンまたはニュートラアビジン磁気ビーズを使用して収集され、複数ラウンドの選択によりライブラリーからさらに濃縮された。バルクアウトプットscFv核酸配列は細菌増殖に適したプラスミドDNAにサブクローンされ、個々の細菌コロニーは、scFv配列解析およびライブラリー選択において使用されたのと同じ抗原結合アッセイによるそのPGE2結合の確認のために採取された。次に、PGE2結合scFvクローンのVHおよびVL DNAは、それぞれヒトIgG発現重鎖および軽鎖ベクターに別々にサブクローンされ、IgG発現のためにCOS7細胞にトランスフェクトされた。次に、ヒトIgG含有COS7媒体を使用して、実施例1.1.Aに記載されているELISAによりPGE2結合を確認した(表3)。
エドマン分解法、質量スペクトル分析およびBLASTの組合せによる溶解タンパク質配列に従った組み換え抗プロスタグランジンE 2 抗体の作製および特徴づけ
PGE2に特異的なハイブリドーマ由来マウス抗体のタンパク質配列は、上記のようにエドマン分解、質量スペクトル分析およびBLAST(Basic Local Alignment Search Tool、NCBI、NIH、Bethesda、MD)の組合せを使用してアミノ酸配列を解析することにより作製された(Pham、V.et al.Analyt.Biochem.352:77−86(2006))。0.45mgの抗PGE2抗体は、100mMのDTT(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて、軽鎖および重鎖まで還元された。抗PGE2抗体の軽鎖および重鎖は、Vydac C−18逆相カラム(H−P Separations Group、Hesperia、CA)を用いてShimadzu HPLC system(Shimadzu Scientific Instruments、Columbia、MD)で、逆相HPLCにより分離された。軽鎖と重鎖の分子量は、Applied Biosystems API QSTAR Pulsar i 質量分析計(Applied Biosystems、Foster City、CA)およびAgilent Q−TOF質量分析計(Agilent、Palo Alto、CA)で測定された。軽鎖のN末端配列決定は、PE Applied Biosystems494/785A/140C/610Aタンパク質ペプチド配列決定装置(Applied Biosystems、Foster City、CA)で、溶液中で実施された。抗PGE22B5抗体の45μLの軽鎖はフィルターの中心に充填され、42サイクルが実施された。抗PGE2抗体の重鎖のN末端はピログルタミン酸を用いて遮断され、エドマン分解によっては直接配列決定をすることはできなかった。重鎖のN末端エドマン分解法に先立って、重鎖N末端はピログルタミン酸アミノペプチダーゼ(Sigma、St.Louis、MO)を使用して遮断解除された。80μgの抗PGE2抗体は、50mMのDTTを用いて37℃で30分間還元された。0.42μlの0.5M EDTA、pH7.5(Invitrogen、Carlsbad、CA)が還元された試料に最終EDTA濃度1mMまで添加された。50μlの再構成組み換えパイロコッカス・フリオサス(pyrococcus furiosus)ピログルタミン酸アミノペプチダーゼ(Sigma、St.Louis、MO)が試料に添加された。試料溶液を40℃で15時間温置した後、温度はさらに2時間60℃に上げられた。追加の10μlの再構成パイロコッカス・フリオサスピログルタミン酸アミノペプチダーゼが添加され、試料は60℃でさらに1時間温置された。4μlの試料が、15時間、17時間および18時間時点でのLC/MS解析のために使用されて、遮断解除プロセスの程度をモニターした。遮断解除反応が完了すると、溶液はspeed−vacuum(Eppendorf、Westbury、NY)により、約100μlまで濃縮された。遮断解除された重鎖はSDS−PAGEにより軽鎖から分離され、次に、エドマン分解法のためにPVDF膜(Invitrogen、Carlsbad、CA)に移された(Niall、HD、Methods Enzymol.27:942−1010(1973))。
組み換え抗プロスタグランジンE 2 抗体
実施例4.1:組み換え抗プロスタグランジンE 2 抗体の構築および発現
マウス抗PGE2抗体の2B5−7.0、2B5−8.0または2B5−9.0の重鎖可変領域をコードするDNAは、細菌中での相同組み換えにより、ヒトIgG1定常領域、マウスIgG1定常またはマウスIgG2a定常領域のいずれかをコードするcDNA断片に融合された(Zhang、Y et al.Nature Biotechnol.18(12):1314−7(2000))。2B5−7.0、2B5−8.0または2B5−9.0の軽鎖可変領域をコードするDNAは、ヒトκ定常領域またはマウスκ定常領域に融合された。全長の抗体は、pTT3発現プラスミドに重鎖および軽鎖のcDNAリガンドの同時の形質移入によって293細胞において一時的に発現された(Durocher,Y et al.Nucleic Acids Res.30(2):E9(2002))。組み換えキメラ抗体を含む細胞上清は、プロテインAセファロースクロマトグラフィーによって精製され、結合した抗体は酸性緩衝液の添加によって溶出された。抗体は中和され、PBS中で透析された。(Making and Using Antibodies:A Practical Handbook,Edited by Gary C.Howard and Matthew R.Kaser.Published by CRC(2006))。
実施例4.2.1:ヒト抗体フレームワークの選択
ヒト化は、アミノ酸配列ホモロジー、CDRクラスター分析、発現されたヒト抗体のうちの使用頻度、およびヒト抗体の結晶構造に関する入手可能な情報に基づいていた。抗体結合、VH−VL対、および他の因子に対する可能な効果を考慮すると、マウス残基はヒト残基に変異され、この場合、若干の例外はあるが、マウスおよびヒトのフレームワーク残基は異なっていた。さらなるヒト化戦略は、ヒト生殖細胞系列の抗体配列またはそれらのサブグループの分析に基づいて設計され、それは、マウス抗体の可変領域の実際のアミノ酸配列に対して高い程度のホモロジー、すなわち、配列類似性を有していた。
実施例4.2.1に記載されたインシリコで設計されたヒト化抗体は、オリゴヌクレオチドを用いてデノボに構築された。各可変領域のcDNAについて、各々60−80ヌクレオチドのうちの6オリゴヌクレオチドは、各オリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端で20ヌクレオチドまで互いに重複するように設計された。アニーリング反応では、すべての6オリゴを組合せ、ボイルし、dNTPの存在下でアニーリングした。DNAポリメラーゼI、ラージ(クレノウ)断片(New England Biolabs #M0210,Beverley,MA)を添加して、重複しているオリゴヌクレオチド間の約40bpギャップを埋めた。次に、修飾されたpTT3ベクターのマルチクローニングサイトに相補的な突出している配列を含む2つの最外部プライマーを用いて、完全な可変領域遺伝子を増幅するためにPCRを行った。各cDNAアセンブリ由来のPCR産物をアガロースゲル上で分離し、予測される可変領域cDNAサイズに対応するバンドを切り出し、精製した。可変重領域は、細菌において相同組み換えによって、野生型のヒトIgG1定常領域または2つのヒンジ領域のアミノ酸変異を含むヒトIgG1定常領域をコードするcDNA断片にフレームを合わせて挿入された(Zhang,Y et al.Nature Biotechnol.18(12):1314−7(2000))。この変異は、234位(EU番号付け)のロイシンからアラニンへの変更、235位のロイシンからアラニンへの変更であった(Lund et al.J.Immunol.147:2657(1991))。可変軽鎖領域は、相同組み換えによってヒトκ定常領域にフレームを合わせて挿入された。細菌コロニーを単離し、プラスミドDNAを抽出し、cDNA挿入物を全体として配列決定した。各抗体に対応する正しいヒト化重鎖および軽鎖を含むpTT3ベクターをHEK293細胞に同時に形質移入し、全長ヒト化抗PEG2抗体を一時的に生成した。組み換えキメラ抗体を含む細胞上清をプロテインAセファロースクロマトグラフィーによって精製し、結合した抗体を0.1Nの酢酸/0.15M NaCL(pH3.0)の添加によって溶出した。抗体を中和し、PBS中で透析した。
本実施例は抗PGE2抗体のヒト化を記載している。マウスモノクローナル抗体2B5−8.0のヒト化は、基本的にQueen、C.、et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:10029−10033(1989)の手法に従って実施された。先ず、2B5−8.0VHまたはVLアミノ酸配列に高い相同性のあるヒトVセグメントが同定された。次に、相補性決定領域(CDR)配列が、CDRの構造を維持するのに重要なフレームワークアミノ酸と一緒に、選択されたヒトフレームワーク配列に移植された。さらに、対応するV領域サブグループ中では稀であることが見出されたヒトフレームワークアミノ酸が、潜在的免疫原性を減少させるためにコンセンサスアミノ酸で置換された。
PGE2に結合する精製されたヒト化抗PGE2抗体の能力は、実施例1.1.Aに記載されているビオチン−PGE2ELISまたは3H−PGE2ラジオイムノアッセイにより決定された。ヒト化抗PGE2抗体の交差反応性は、実施例1.1.Bに記載されている競合ビオチン−PGE2ELISまたは3H−PGE2ラジオイムノアッセイにより決定された。ヒト化抗PGE2抗体によるPGE2活性の抑制は、実施例1.1.Cに記載されているEP4バイオアッセイを使用して決定された。
抗PGE2抗体による、PGE2受容体、例えば、EP4に結合するPGE2の競合阻害は、実施例1.1.Dに記載されている3H−PGE2を使用する細胞ベースまたは膜ベース受容体結合アッセイおよび実施例1.1.Eに記載されている細胞ベースFACSアッセイにより決定することが可能である。
試験された基準は、内因的安定性を示すパラメーターなどの一般的薬物様特性パラメーター(示差走査熱量測定またはDSC)から一般的物理的化学的安定性(例えば、SECによる断片化および集合モニタリングを含む純度)の範囲であった。
実施例4.2.5.1:サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、サイズに基づいてタンパク質を分離した。タンパク質は、水系移動相中で、カラムに装填された多孔性固定相樹脂を通して運ばれる。カラム中の保持時間は、タンパク質の流体力学的サイズ、および装填された樹脂床の微細孔のサイズの関数である。小さな分子は、樹脂の小さな微細孔に侵入し、大きな分子よりも長く保持され得る。カラムからの溶出により、タンパク質はUV吸収によって検出される。SEC法はTSKゲルガード(TOSOH Biosciences,Montgomeryville,PA、カタログ番号08543)、およびTSKゲルG3000SWxL(TOSOH Biosciences,Montgomeryville,PA、カタログ番号08541)を使用した。移動相は、100mMのNa2HPO4、200mMのNa2SO4、pH7.0であった。流速は0.3mL/分であった。注入体積は、1mg/mL試料の20μLであった。カラム温度は室温であった。オートサンプラー温度は2−8℃であった。全実行時間は50分であった。検出は、バンド幅を8nmに設定した214nm波長でのUV吸収に基づき、バンド幅を100nmにした360nmの基準波長を用いた。
DSC装置を用いて抗PEG2抗体の熱安定性を評価した。使用されたDSC装置は、Capillary Cell(Microcal,GE Healthcare Ltd./Microcal,Buckinghamshire,UK)を備えた自動化VP−DSC設備であった。分子のアンフォールディングは、1mg/mLの試料について25℃−95℃の温度範囲の全体で、1℃/分のスキャン速度を適用して研究された。適用した追加の測定パラメーターは、フィッティング時間16秒、プレスキャンウェイト時間10分であり、測定は非フィードバックモードで行った。個々の測定ごとに、420μLの試料/ブランクをDSC測定試料ホルダーに満たし、以下に示されるようにプレート充填スキームを用いた。得られるサーモグラムは、異なる遷移の中間点温度およびエンタルピーを得るために、非2状態モデルにフィットさせた。
実施例4.2.6.A:DSCおよびSECを使用するヒト化抗PGE 2 抗体Hu2B5.7の安定性
親抗PGE2抗体の一連のクローン(例えば、抗PGE2抗体)の安定性は、DSCを使用する内在性熱力学的クローン安定性決定(0.79mg/mLクローン濃度、10mMクエン酸、10mMリン酸緩衝液中pH6で処方される)を使用することにより、およびクローン安定性がSECを用いてモニターされる加速安定性スクリーニング(0.79mg/mLクローン濃度、10mMクエン酸、10mMリン酸緩衝液中pH6で処方される、50℃で7日間)により評価された(表15)。
キャピラリーゾーン電気泳動は、キャピラリーが緩衝液で充填され、分離機構が緩衝液を通る分析物の電気泳動移動性の差に基づいているキャピラリー電気泳動法である。分子の電気泳動移動性は電荷対サイズ比に関係している。Beckman−Coulter ProteomeLab PA800(Beckman Coulter、Fullerton、CA)がCZE解析に使用された。中性キャピラリー(eCAP中性、全長56cm、50μm I.D.Beckman−Coulter、P/N477441、Fullerton、CA)が使用された。上記方法は、検出窓が試料導入口から20.2cmに付いた30.2cmのキャピラリーを使用した。泳動緩衝液は0.1%のMC(1%メチルセルロース溶液より、Convergent Bioscience、カタログ番号101876、Toronto、ON、Canada)を含む100mMのEACA(6−アミノカプロン酸、Sigma A7824−100 G、St.Louis、MO)、pH5.5であった。
Hu2B5.7のFab部分はPGE2と複合体を形成し、上記複合体の結晶は以下の通りに作製される。
Hu2B5.7Fab断片を調製するため、先ず、0.15M PBS緩衝液中のHu2B5.7 IgGは、Ultrafree−15 Biomax 10kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心分離濾過装置(Millipore)を使用して、2mg/mlまで濃縮される。パパインゲルスラリー(Pierce)は、緩衝液A(20mM Na2HPO4、10mM EDTA、20mM システイン)を用いて予洗され、1対1の容積比で2−3×にチャージされる。次に、濃縮された抗体は50%パパインゲルスラリーと混合され、激しく振盪させながら37℃で24時間温置される。抗体/スラリー混合物は遠心分離され(Beckman 6KR)、上清は予め平衡化されたSuperdex75上に充填される。主ピークを溶出させ、タンパク質がプールされる。25mL Protein A Sepharose 4 Fast Flowアフィニティーカラム(Amersham Pharmacia)は、100mLのPBSを用いて洗浄することにより準備される。プールされた抗体断片はアフィニティーカラムに適用される(流速2mL/分)。Hu2B5.7Fab断片を含有する画分(280nmでUV吸光度によりモニターされる)はフロースルーに収集される。0.3mg/mLよりも大きいHu2B5.7Fab断片濃度を含有する画分(280nmでUV吸光度により決定される)がプールされ、−80℃で凍結される。試料純度はSDS−PAGEを用いて評価される。
PGE2とHu2B5.7Fabタンパク質を1対1のモル比で混合され、4℃で1時間温置される。複合体試料は、予め平衡化させた(20mM Tris pH7.5、150mM NaCl)Superdex200カラムに0.5ml/分で充填される。複合体がプールされ、Ultrafree−15 Biomax 10kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心分離濾過装置(Millipore)を使用して、24mg/mLまで濃縮され、−80℃で凍結される。試料純度はSDS−PAGEを用いて評価される。
凍結されたPGE2/Hu2B5.7複合体ストック(24mg/mL同等)は氷上で解凍される。上記複合体(1.0μL)は、1.0μLの貯蔵液(1.75M 硫酸アンモニウム、100mM MES pH6.5、10mM CaCl2)と混合される。こうして得られる液滴は、約18℃、貯蔵所上でシッティングドロップウェル(CrysChem sitting−drop plate)で混合される。一般に1週間以内にダイアモンド様結晶が現れた。
PGE2/Hu2B5.7Fab複合体の結晶は、母液+20%グリセロール中ファイバーループを使用して回収される。続いて、結晶は、液体窒素中に投入することにより瞬間冷却される。
PGE2/Hu2B5.7Fab結晶からのX線回折データは、Advanced Photon Source in Argonne、ILのIMCAビームラインで収集される。結晶は、データ収集中は、Oxford Cryosystems Cryostream冷却機を用いて温度100Kに維持される。合計で180フレームが、振幅幅1.0°で収集される。データは、HKL2000スイートのプログラム(Otwinowski and Minor、1997)を用いて処理される。結晶方位を決定した後、データはDENZOを用いて積分され、SCALEPACKを用いてスケール変更されてマージされ、絶対尺度上に置かれて、TRUNCATEを用いて構造因子振幅に変えられる(French and Wilson、1978)。固有反射数の5%が、フリーR−因子(Rfree)の計算のために、無作為な形で、「フリー」セットに割り当てられ(Brunger、1992)、反射数の残り95%は、R−因子(R)の計算のための「作業」セットをなす。
最尤分子置換法は、プログラムPHASERを使用して決定される(Read、2001)。合計で6PGE2/Hu2B5.7モノマーは、解像度3.0Åで適切な空間群に解析される。検索モデルは、すでに報告されているFabの結晶構造である(Protein Data Bank entry 1BJ1;Muller et al.1998)。座標は、分子置換法に基づいて作製される。
実施例5.1:組み換えマウス抗PGE 2 抗体の薬物動態解析
マウスmAb 2B5.8.0を用いる薬物動態実験は、スプラークドーリーラットおよびBalb/Cマウスにおいて実施された。雄と雌のラットおよびマウスは、単回投与の4mg/kg 2B5.8.0を用いて、静脈内にまたは腹腔内に(マウスのみ)投与され、血清試料は抗原捕捉ベース化学発光MSD(メソスケールディスカバリー)法(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、Maryland)を使用して解析された。薬物動態パラメーターは、WinNonlinを使用する非区画解析により計算された。
以下のMSDアッセイを使用して、ラットおよびマウス血清中の抗体濃度を測定した。MSDストレプトアビジンプレート(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD)は、0.05% Tween−20を含有するリン酸緩衝生理食塩水(Sigma、St.Louis、MO)を用いて洗浄された。プレートは、室温で振盪(600rpm)しながら覆いをかけて1時間、250μL/ウェル ブロッキング溶液(MSD Block、Meso Scale Discovery、PBS中3%最終濃度まで希釈)を用いて遮断された。洗浄後、70μLのビオチン化PGE2(プロスタグランジンE2−ビオチンアミド、Cayman Chemical、Ann Arbor、Michigan、カタログ番号10006987、ロット番号190831−191028、アッセイ緩衝液中0.01μg/mL)を各ウェルに添加した。プレートは覆いをされ、室温で1時間、振盪(600rpm)しながら温置された。
外科的に改変された(頸静脈カニューレ処置された、JVC)通常の雄と雌のスプラークドーリーラット(生後ほぼ7週間、体重240−390グラム)は、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)から購入された。動物は、12時間明/暗周期下、一定温度と湿度に維持された部屋に収容され、通常の齧歯類固形飼料で飼われ、適宜、餌と水を与えられた。動物の水和および臨床状態は毎日モニターされた。
hu2B5.7およびhu2B5.4を用いる薬物動態実験がスプラークドーリーラットにおいて実施された。雄のラットは、単回投与の4mg/kgのhu2B5.7およびhu2B5.4を静脈内投与され、血清試料は抗原捕捉ベース化学発光MSD(Meso Scale Discovery)法を使用して解析された。薬物動態パラメーターは、WinNonlinを使用する非区画解析により計算された。
以下のMSDアッセイを使用して、ラット血清中のhu2B5.7およびhu2B5.4濃度を測定した。
外科的に改変された(頸静脈カニューレ処置された、JVC)雄のスプラークドーリーラット(生後ほぼ7週間、体重240−390グラム)は、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)から購入された。動物は、12時間明/暗周期下、一定温度と湿度に維持された部屋に収容され、通常の齧歯類固形飼料で飼われ、適宜、餌と水を与えられた。動物の水和および臨床状態は毎日モニターされた。
抗PGE2抗体のインビボ効力は以下の通りに評価される。
カラゲニン誘導足蹠浮腫は、生得的免疫機能の急性型齧歯類モデルである。マウス抗PGE2抗体2B5−8.0のインビボ効力は、カラゲニン誘導足浮腫モデルにおいて評価される。カラゲニンを用いた足炎症の誘導はすでに記載されているのと同様に実施される(Joseph P.Portanova、et al.J.Exp.Med.184:883−891(1996))。炎症性物質の内皮(ID)注射により、好中球と流動性浮腫が急速に流入し、これはほぼ4時間でピークに達し、続いてマクロファージと単球が流入し、これはほぼ48時間でピークに達する。C57.BL/6マウス(生後8−10週間、Jackson Laboratories、Bar Harbor、ME)は、30μLのPBS(左)またはPBS中のλカラゲニン(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)(右)を濃度5.0mg/mL(150μg/マウス)で、後ろ足蹠に内皮注射された。後ろ足蹠の厚みは、基線(時間=0)とカラゲニンチャレンジ4時間後に、Dyperバネ測径器モデル番号310−119により測定された。足蹠の厚みの有意差は、スチューデント両側t検定で、処置群ごとの平均足膨脹を媒体と比較することにより決定された。マウスは、カラゲニンチャレンジの18時間前に腹腔内(IP)に用量漸増法の抗PGE2抗体(2B5−8.0)を、またはチャレンジの2時間前にインドメタシンを経口で与えられた。測定されたエンドポイントは、処置4時間後の右足と左足間の足膨脹(浮腫)の差であった。抗PGE2抗体は、足浮腫を用量依存的に抑制し、インドメタシンにより達成される最大抑制に匹敵する、10mg/kgで足膨脹の最大40−50%抑制を提供した(表20)。
マウス抗PGE2抗体2B5−8.0およびヒト化抗PGE2抗体Hu2B5.7のインビボ効力は、カラゲニン誘導痛覚過敏を決定することにより評価される。カラゲニンを用いる足炎症の誘導は、すでに記載されている通りに実施される(Joseph P.Portanova、et al.J.Exp.Med.184:883−891(1996))。痛覚過敏は、無菌食塩水中0.1%カラゲニン溶液(FMC Corp.、Rockland、ME)を0.1ml、200g雄スプラークドーリーラット(Charles River Laboratories、Portage、ME)の後の足蹠に注射することにより誘導される。熱刺激に対する痛覚過敏応答は、Hargreaves et al.Pain.32:77−88頁(1988)の方法により同一動物において決定される。後足は、注射後の選択された時間に高強度の映写用電球から放射される放射熱に曝露される。各後足が熱源に接触したままでいる時間は最近の0.1秒まで測定される。痛覚過敏応答は、各動物のカラゲニンおよび食塩水を注射された足間の潜時離脱期間の差として表される。ある種の実験では、ラットは、カラゲニン投与の1時間前に、0.5%メチルセルロース/0.025%Tween80(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO)中のインドメタシンを強制経口投与により投与される。他のラットは、カラゲニン注射18時間前に、マウス抗PGE2mAbである2B5−8.9、またはヒト化抗PGE2抗体であるHu2B5.7、またはアイソタイプ対応抗体を腹腔内に注射される。
II型ウシコラーゲン(凍結乾燥された)は、ユタ大学(Salt Lake City、UT)から入手された。雄のDBA/Jマウス(生後8−10週間、Jackson Laboratories、Bar Harbor、ME)は、0.1Nの酢酸に溶解された100μgのII型ウシコラーゲンと100μgの熱不活性化されたマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra(Complete Freund’s Adjuvant、Difco、Laurence、KS)を含有する100μLの乳濁液を尾部の基部の皮内に免疫された。コラーゲンを用いた免疫化の21日後、マウスは、1mgのザイモサンA(Sigma、St.Louis、MO)を用いて腹腔内に追加免疫された。追加免疫に続いて、マウスは関節炎について毎日モニターされた。各足は、以下の基準:すなわち、0=正常;1=一部位、足または足首の膨脹;2=足と足首の膨脹、および3=強直症により点数化された。点数は動物ごとに合計され、各群中のすべての動物の総平均はMASとして表された。臨床点数に加えて、マウスは、Dyperバネ測径器モデル番号310−119を使用して、足浮腫についても評価された。24日目から28日目の間に疾患の最初の臨床的徴候があったマウスが実験用に登録された。実験終了時に、各群から6足が回収され、マイクロCTおよび組織学的検査のために10%中性緩衝ホルマリン中に保存された。
マウス抗PGE2抗体2B5−8.0のインビボ効力は、アジュバンド誘発関節炎モデルにおいて評価される。関節炎は、すでに記載されているミネラルオイル中のマイコバクテリア・ブチリクム(Mycobacterium butyricum)(Difco Laboratories、Detroit、MI)の足蹠注射により雄のルイスラット(Harlan、Indianapolis、IN)に誘導される。デキサメタゾンおよびインドメタシン(Sigma Chemical Co.)はメチルセルロース/Tween中に懸濁され、投与量それぞれ0.1および2mg/kgで強制投与により1日2回投与される。2B5−8.0およびアイソタイプ対照は、用量10mg/kgで腹腔内注射により毎日投与される。処置は、アジュバンド注射の15日後に開始され、21日目の未注射対側足の足容積の最終評価まで続けられる。マウスは、末梢関節における関節炎の外観について週2回慎重に検査され、疾患活動性を表す点数が決定される。
本出願を通して引用されてもよい、すべての引用される参考資料(参考文献、特許、特許出願およびウェブサイトを含む)の内容は、これによって、これらの参考資料がそこに記載されているかのように、参考資料の全体を参照することにより明確に組み込まれる。本発明の実施は、別段の記載がない限り、当該技術分野において周知である免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来技術を使用する。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態において体現されもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載されている本発明を限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
Claims (92)
- 抗原結合ドメインを含むCDR移植された結合タンパク質またはこの断片であって、前記結合タンパク質がPGE2に結合することができ、前記抗原結合ドメインがGYTFTKYWLG(配列番号54)、DIYPGYDYTHYNEKFKD(配列番号55)、SDGSSTY(配列番号56)、TSSQNIVHSNGNTYLE(配列番号57)、KVSNRFSG(配列番号58)、FQVSHVPYT(配列番号59)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、結合タンパク質またはこの断片。
- 結合タンパク質またはこの断片が、プロスタグランジンE2の生物学的機能を調節することが可能である、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が、プロスタグランジンE2を中和することが可能である、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が、プロスタグランジンE2受容体EP1へのプロスタグランジンE2の結合を妨げることが可能である、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が、EP1、EP2、EP3およびEP4からなる群から選択される少なくとも1つのプロスタグランジンE2受容体へのプロスタグランジンE2の結合を妨げることが可能である、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が、ELISAアッセイを使用して、約1×10−6から約1×10−7M、約1×10−7から約1×10−8M、約1×10−8から約1×10−9M、約1×10−9から約1×10−10M、約1×10−10から約1×10−11Mおよび約10−11から約10−12Mからなる群から選択されるEC50でプロスタグランジンE2に結合する、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が、EP4受容体媒介FLIPRアッセイにおいて、約1×10−6から約1×10−7M、約1×10−7から約1×10−8M、約1×10−8から約1×10−9M、約1×10−9から約1×10−10M、約1×10−10から約1×10−11Mおよび約10−11から約10−12からなる群から選択されるIC50で、プロスタグランジンE2受容体EP4に対して、プロスタグランジンE2により誘導されるカルシウム流入を抑制する、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質またはこの断片が親和性成熟されている、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質がプロスタグランジンE2に結合することができ、抗原結合ドメインが、配列番号6、7、8、10、11、12、14、15、16、18、19、20、22、23、26、27、28、30、31、32、34、35、37、38、39、54、55、56、57、58および59からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、抗原結合ドメインを含む結合タンパク質またはこの断片。
- 結合タンパク質がプロスタグランジンE2に結合することができ、抗原結合ドメインが、配列番号5、13、21、25、33、40、42および44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのVH領域を含む、抗原結合ドメインを含む結合タンパク質またはこの断片。
- 結合タンパク質がプロスタグランジンE2に結合することができ、抗原結合ドメインが、配列番号9、17、24、29、36、41、43および45からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのVL領域を含む、抗原結合ドメインを含む結合タンパク質またはこの断片。
- 結合タンパク質がプロスタグランジンE2に結合することができ、抗原結合ドメインが、配列番号54−59からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDR領域を含む、抗原結合ドメインを含むヒト化結合タンパク質またはこの断片。
- 少なくとも3つのCDRを含む、請求項9の結合タンパク質。
- 少なくとも3つのCDRが、配列番号6、7および8;配列番号14、15および16;配列番号14、22および23;配列番号26、27および28;配列番号26、34および35;ならびに配列番号54、55および56からなる群から選択されるVH CDRセットから選択される、請求項13の結合タンパク質。
- 少なくとも3つのCDRが、配列番号10、11および12;配列番号18、19および20;配列番号30、31および32;配列番号37、38および39;配列番号57、58、59からなる群から選択されるVL CDRセットから選択される、請求項13の結合タンパク質。
- 少なくとも3つのCDRが、配列番号54、55および56のアミノ酸配列のVH CDRセットならびに/または配列番号57、58および59のアミノ酸配列のVL CDRセットを含む、請求項13の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が少なくとも2つの可変ドメインCDRセットを含む、請求項9の結合タンパク質。
- 少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが、配列番号6、7、8および配列番号10、11、12;配列番号14、15、16および配列番号18、19、20;配列番号14、22、23および配列番号10、11、12;配列番号26、27、28および配列番号30、31、32;配列番号26、34、35および配列番号37、38、39;ならびに配列番号54、55、56および配列番号57、58、59からなる群から選択される、請求項17の結合タンパク質。
- プロスタグランジンE2に結合するヒト化抗体またはこの断片であって、ヒト化抗体が、配列番号60、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのVH領域を含む、ヒト化抗体またはこの断片。
- プロスタグランジンE2に結合するヒト化抗体またはこの断片であって、ヒト化抗体が、配列番号61、63、65、67、69、71、73、75、77、79および81からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのVL領域を含む、ヒト化抗体またはこの断片。
- ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号46、47、48、49、50、51、52および53からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の結合タンパク質。
- ヒトアクセプターフレームワークが、重鎖可変領域の位置48のM(ヒト)からI(マウス)、位置68のV(ヒト)からA(マウス)、位置70のM(ヒト)からL(マウス)、および位置72のT(ヒト)からV(マウス)、ならびに軽鎖可変領域の位置2のI(ヒト)からV(マウス)および位置3のV(ヒト)からL(マウス)からなる群から選択される少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項21または22のヒト化抗体。
- 少なくとも1つのVH領域または少なくとも1つのVL領域が、少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトアクセプターフレームワーク配列を含み、前記フレームワーク配列のアミノ酸配列がヒトアクセプターフレームワーク配列の配列に少なくとも65%同一である、請求項19または20のヒト化抗体。
- ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基に少なくとも1つのフレームワークアミノ酸置換を含み、前記キーとなる残基が、CDRに隣接する残基、グリコシル化部位残基、希少残基、プロスタグランジンE2と相互作用をすることが可能である残基、CDRと相互作用をすることが可能である残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、バーニアゾーン内の残基、およびChothia定義可変重鎖CDR1とKabat定義第一重鎖フレームワークとの間で重複している領域の残基からなる群から選択される、請求項23のヒト化抗体。
- 2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが、配列番号5および配列番号9;配列番号13および配列番号17;配列番号21および配列番号24;配列番号25および配列番号29;配列番号33および配列番号36;配列番号40および配列番号41;配列番号42および配列番号43;ならびに配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1の結合タンパク質。
- 2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが、配列番号60および配列番号61;配列番号62および配列番号63;配列番号64および配列番号65;配列番号66および配列番号67;配列番号68および配列番号69;配列番号70および配列番号71;配列番号72および配列番号73;配列番号74および配列番号75;配列番号76および配列番号77;配列番号78および配列番号79;ならびに配列番号800および配列番号81からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1の結合タンパク質。
- 請求項1の結合タンパク質を含み、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、抗体構築物。
- 免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結Fv、モノクローナル抗体、scFv、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、CDR移植された抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多特異的抗体、Fab、二重特異的抗体、Fab’、二特異的抗体、F(ab’)2およびFvからなる群から選択される、請求項1の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が、免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結Fv、モノクローナル抗体、scFv、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、CDR移植された抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多特異的抗体、Fab、二重特異的抗体、Fab’、二特異的抗体、F(ab’)2およびFvからなる群から選択される、請求項28の抗体構築物。
- 結合タンパク質が、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、およびヒトIgG3定常ドメイン、およびヒトIgA定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項28の抗体構築物。
- 配列番号1−4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項28の抗体構築物。
- 結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項28の抗体構築物。
- 結晶化抗体構築物である、請求項28の抗体構築物。
- 前記結晶化抗体構築物が無担体医薬徐放結晶化抗体構築物である、請求項33の抗体構築物。
- 請求項34に記載の抗体構築物であって、インビボにおいて、前記抗体構築物の可溶性対応物よりも長い半減期を有する、抗体構築物。
- 生物学的活性を保持している、請求項34の抗体構築物。
- 請求項28の抗体構築物を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される因子をさらに含む、抗体連結体。
- 作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項37の抗体連結体。
- 造影剤が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項37の抗体連結体。
- 作用物質が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項37の抗体連結体。
- 結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項1の結合タンパク質。
- 結晶化結合タンパク質が無担体医薬徐放結晶化抗体である、請求項41の結合タンパク質。
- 請求項1の結合タンパク質をコードする単離された核酸。
- 請求項28の抗体構築物をコードする単離された核酸。
- 請求項43または44に記載の単離された核酸を含むベクター。
- ベクターが、pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pBJおよびpA2からなる群から選択される、請求項45のベクター。
- 請求項45のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が原核細胞である、請求項47の宿主細胞。
- 宿主細胞がE.コリ(E.coli)である、請求項48の宿主細胞。
- 宿主細胞が真核細胞である、請求項47の宿主細胞。
- 真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項50の宿主細胞。
- 真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項50の宿主細胞。
- 宿主細胞がCHO細胞である、請求項50の宿主細胞。
- 宿主細胞がCOSまたはHEK293である、請求項50の宿主細胞。
- 宿主細胞が酵母細胞である、請求項50の宿主細胞。
- 酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項55の宿主細胞。
- 宿主細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項47の宿主細胞。
- プロスタグランジンE2に結合することが可能である結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項47に記載の宿主細胞を培地中で培養する工程を含む、プロスタグランジンE2に結合することが可能であるタンパク質を作製する方法。
- 請求項58の方法に従って生産されたタンパク質。
- (a)請求項41に記載の結晶化された結合タンパク質を含む製剤、
(b)成分、および
(c)少なくとも1つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。 - ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリル酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸コグリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸多糖類、ならびにそれらの混合物および/またはコポリマーからなる群から選択されるポリマーである、請求項60の組成物。
- 成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項60の組成物。
- 有効量の請求項60の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、プロスタグランジンE2活性が有害である障害を有する哺乳動物を治療するための方法。
- 請求項1の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として許容される担体が、結合タンパク質の吸収または分散を増加させるのに有用なアジュバンドとして機能する、請求項65の医薬組成物。
- アジュバンドがヒアルロニダーゼである、請求項64の医薬組成物。
- プロスタグランジンE2活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項64の医薬組成物。
- 追加の治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506、検出可能な標識またはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、経口ステロイド、エピネフリンまたはこの類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項67の医薬組成物。
- プロスタグランジンE2活性が減少するように、プロスタグランジンE2を請求項1の結合タンパク質に接触させる工程を含む、プロスタグランジンE2活性を減少させるための方法。
- ヒト対象におけるプロスタグランジンE2活性が減少するように、ヒト対象に請求項1の結合タンパク質を投与する工程を含む、プロスタグランジンE2活性が有害である障害に罹っているヒト対象においてプロスタグランジンE2活性を減少させるための方法。
- 治療が達成されるように、対象に請求項1の結合タンパク質を投与する工程を含む、プロスタグランジンE2活性が有害である少なくとも1つの疾患または障害について対象を治療するための方法。
- 障害が、自己免疫障害、炎症性障害、腫瘍、関節リウマチ、アレルギー性関節炎、ギランバレー症候群、感染性単核球症、ウイルス性リンパ節症、ヘルペスウイルスによる感染症、多発性硬化症、脱髄疾患、血液障害、溶血性貧血、血小板減少症、内分泌学的障害、糖尿病、アジソン病、特発性副甲状腺機能低下症、慢性リンパ性甲状腺炎、コラーゲン障害、全身性エリテマトーデス、生殖障害、無月経、不妊症、反復流産、子癇、頭頸部腫瘍、肺癌、胃癌、前立腺癌、膵癌、胃腸器官疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、疼痛、変形性関節炎に関連する疼痛、視覚障害および加齢性黄斑変性症からなる群から選択される、請求項71の方法。
- 疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(すべてのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions)、大動脈(aordic)および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi.system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、okt3療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣機能不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、循環器疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床的孤立性症候群(CIS)、結膜炎、若年発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出症、薬物誘発性免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、多形滲出性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギランバレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、間質性肺線維症/通常型間質性肺炎、紅彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎(Keratojuntivitis sicca)、クスマウル病またはクスマウルマイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、網状皮斑、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン障害、粘膜類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解症、小関節型若年性関節リウマチ、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)
、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎(または結節性動脈周囲症)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性関節リウマチ、多内分泌欠乏症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポンプ後症候群、一次性パーキンソン症候群、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎機能不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎機能不全、シリコン関連結合組織病、スネッドンウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンスジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊椎炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト小柳原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性ならびに創傷治癒からなる群から選択される、請求項71の方法。 - 請求項1の結合タンパク質を、第二の因子の投与前に、同時に、または後に投与する工程を含み、前記第二の因子が、メトトレキサート、レフルノミド、低用量のコルチコステロイド、プレドニゾン、コルチゾン、抗マラリア薬剤、ヒドロキシクロロキン、金、スルファサラジン、ペニシラミン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミノサイクリン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、アナキンラ、生物学的因子ならびにIL−6、IL−6R、IL−17、IL−18、IL−23およびB7.1/B7.2を標的する経口デリバリー薬剤からなる群から選択される関節リウマチまたは若年性関節リウマチ薬;アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ステロイド、人工滑液、シンヴィクスおよびヒアルガンからなる群から選択される変形性関節炎薬;アダリムマブ、アザサン(azasan)、アサコール、アザチオプリン、アザルフィジン、ブデソニド、エントコート、フラジール、イムラン、インフリキシマブ、メルカプトプリン、メトロニダゾール、プロトスタット(protostat)、プリネトール(purinethol)、レミケードおよびスルファサラジンからなる群から選択されるクローン病薬;アセトコット(acetocot)、アセチルサリチル酸、アキュプリン(acuprin)81、アダリムマブ、アリーブ(aleve)、アムコート(amcort)、アナプロックス(anaprox)、アリストコート(aristocort)、アスピリン、アスピルタブ(aspirtab)、アズマコート(azmacort)、バファリン、ブフェックス(buffex)、カタフラム、セレブレックス(celebrex)、クリノリル、コルチゾン、ジクロフェナク、ディペンタム(dipentum)、アスピリン(easprin)、エタネルセプト、インドシン(indocin)、インドメタシン、インフリキシマブ、ナプロキセン、レミケード、トリアムシノロンおよびボルタレンからなる群から選択される強直性脊椎炎薬;アボネックス(Avonex)、アザサン(azasan)、アザチオプリン、ベタセロン(Betaseron)、バブリプレッド(Bubbli−Pred)、コパクソン(Copaxone)、コトロン(Cotolone)、グラチラマー、イムラン、インターフェロンベータ−la、インターフェロンベータ−lb溶液、キープレッド(Key−Pred)、キープレッドSP(Key−Pred SP)、ミトキサントロン、ナタリズマブ、ノバトロン(Novatrone)、オラプレッド(Orapred)、オラプレッドODT(Orapred ODT)、ペディアプレッド(Pediapred)、Pred−Ject−50、プレダコート(Predacort)50、プレダロン(Predalone)50、プレデート(Predate)−50、プレドニゾロン、プレロン(Prelone)、レビフ(Rebif)およびタイサブリからなる群から選択される多発性硬化症薬;アブラキサン、アドリアマイシン、アドルシル(Adrucil)、アルダラ(Aldara)、アレムツズマブ、アリムタ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタン、アリミデックス、アロマシン、アラノン、亜ヒ酸、アバスチン(ベバシズマブ)、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、キャンパス(アレムツズマブ)、カンプトサール(塩酸イリノテカン)、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クラフェン(Clafen)(シクロホスファミド)、クロファラビン、クロファレックス(Clofarex)(クロファラビン)、クロラール(Clolar)(クロファラビン)、シクロホスファミド、シタラビン、サイトサール(Cytosar)−U(シタラビン)、シトキサン(シクロホスファミド)、ダコゲン(Dacogen)(デシタビン)、ダサチニブ、デシタビン、デポサイト(リポソームシタラビン)、デポフォーム(DepoFoam)(リポソームシタラビン)、塩酸デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシル(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、Dox−SL(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、エフデックス(Efudex)(フルオロウラシル)、エレンス(Ellence)(塩酸エピルビシン)、エロキサチン(Eloxatin)(オキサリプラチン)、エメンド(アプレピタント)、塩酸エピルビシン、アービタックス(セツキシマブ)、塩酸エルロチニブ、エバセト(Evacet)(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、エビスタ(塩酸ラロキシフェン)、エキセメスタン、ファスロデックス(フルベストラント)、フェマーラ(レトロゾール)、フルオロプレックス(Fluoroplex)(フルオロウラシル)、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール(塩酸ゲムシタビン)、グリベック(メシル酸イマチニブ)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、ハイカムチン(塩酸トポテカン)、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イレッサ(ゲフィニチブ)、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、イグゼンプラ(イクサベピロン)、ケオキシフェン(Keoxifene)(塩酸ラロキシフェン)、ケピバンス(パリフェルミン)、ラパチニブトシル酸、レナリドミド、レトロゾール、レブラン(Levulan)(アミノレブリン酸)、リポドックス(LipoDox)(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、リポソームシタラビン、メタゾラストン(Methazolastone)(テモゾロミド)、マイロサール(Mylosar)(アザシチジン)、マイロターグ(ゲムツズマブオゾガマイシン)、ナノ粒子パクリタキセル(パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤)、ネララビン、ネオサール(Neosar)(シクロホスファミド)、ネクサバール(トシル酸ソラフェニブ)、ニロチニブ、ノルバデックス(クエン酸タモキシフェン)、オンキャスパー(Oncaspar)(ペグアスパルガーゼ)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、パラプラット(カルボプラチン)、パラプラチン(カルボプラチン)、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、プラチノール(Platinol)−AQ(シスプラチン)、プラチノール(Platinol)(シスプラチン)、塩酸ラロキシフェン、レブリミド(レナリドミド)、リツキサン(リツキシマブ)、リツキシマブ、スクレロゾル胸膜内エアロゾル(タルク)、トシル酸ソラフェニブ、スプリセル(ダサチニブ)、減菌タルクパウダー(タルク)、ステリタルク(Steritalc)(タルク)、リンゴ酸スニチニブ、スーテント(リンゴ酸スニチニブ)、シノビル(Synovir)(サリドマイド)、タルク、クエン酸タモキシフェン、タラビン(Tarabine)PFS(シタラビン)、タルセバ(塩酸エルロニチブ)、ターグレチン(ベキサロテン)、タシグナ(ニロチニブ)、タキソール(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)、テモダール(テモゾロミド)、テモゾロミド、テムシロリムス、サロミド(Thalomid)(サリドマイド)、サリドマイド、トテクト(Totect)(塩酸デクスラゾキサン)、塩酸トポテカン、トリセル(Torisel)(テムシロリムス)、トラスツズマブ、トリセノックス(亜ヒ酸)、タイケルブ(トシル酸ラパニチブ)、ベクチビックス(パニツムマブ)、ベルケイド(ボルテゾミブ)、ビダザ(アザシチジン)、ボリノスタット、ゼローダ(カペシタビン)、ザインカード(塩酸デクスラゾキサン)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(ボリノスタット)、およびゾメタ(ゾレドロン酸)からなる群から選択される癌または悪性腫瘍薬からなる群から選択される、プロスタグランジンE2が有害である障害に罹っている患者の治療方法。
- 対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavity)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項74に記載の方法。
- プロスタグランジンE2に結合し、細胞表面ベース受容体結合アッセイにおいて、約1×10−6から1×10−7M、1×10−7から1×10−8M、1×10−8から1×10−9M、10−9から10−10M、1×10−10から1×10−11M、および10−11から10−12Mからなる群から選択されるIC50で、またはELISAベース受容体結合アッセイにおいて、約1×10−6から1×10−7M、1×10−7から1×10−8M、1×10−8から1×10−9M、10−9から10−10M、1×10−10から1×10−11M、および10−11から10−12Mからなる群から選択されるIC50でE1、E2、E3およびE4受容体のうちの少なくとも1つへのプロスタグランジンE2の結合を阻害する、単離された抗体またはこの抗原結合断片。
- PGE2に結合し、カラゲナン誘発足浮腫モデル、カラゲナン誘発痛覚過敏モデル、コラーゲン誘発関節炎モデルおよびアジュバンド誘発関節炎モデルからなる群から選択される疾患モデルにおいて、PGE2活性を約50%抑制する、単離された抗体またはこの抗原結合断片。
- カラゲナン誘発足浮腫モデル、カラゲナン誘発痛覚過敏モデル、コラーゲン誘発関節炎モデルおよびアジュバンド誘発関節炎モデルからなる群から選択される疾患モデルにおいて、PGE2活性を約70%抑制する、請求項77の抗体。
- PGE2に結合し、カラゲナン誘発足浮腫モデル、カラゲナン誘発痛覚過敏モデル、コラーゲン誘発関節炎モデルおよびアジュバンド誘発関節炎モデルからなる群から選択される疾患モデルにおいて、炎症を約90%抑制する、単離された抗体またはこの抗原結合断片。
- 2B5である、請求項77の抗体。
- プロスタグランジンE2に結合し、細胞表面ベース受容体結合アッセイにおいてまたはELISAベース受容体結合アッセイにおいて、E1、E2、E3およびE4受容体のうちの少なくとも1つへのプロスタグランジンE2の結合を約100nMの濃度で約70−100%阻害する、単離された抗体またはこの抗原結合断片。
- 19C9、4F10、15F10、K1B、K7H、K3A、L11、L21、2B5−7.0、2B5−8.0および2B5−9.0からなる群から選択される、請求項81の抗体。
- プロスタグランジンE2の生物学的機能を調節することが可能である、請求項81の抗体またはこの抗原結合断片。
- プロスタグランジンE2を中和することが可能である、請求項81の抗体またはこの抗原結合断片。
- 免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR移植された抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド連結Fv、scFv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、多特異的抗体、二重特異的抗体、および二特異的抗体からなる群から選択される、請求項81の抗体またはこの抗原結合断片。
- ヒト化抗体である、請求項81の抗体またはこの抗原結合断片。
- 請求項81の抗体またはこの抗原結合断片および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- プロスタグランジンE2活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項87の医薬組成物。
- 非ヒト動物をプロスタグランジンE2−サイログロブリンを用いて免疫し、抗プロスタグランジンE2抗体を含む体液または器官を収集し、ならびに前記抗プロスタグランジンE2抗体を単離する工程を含む、プロスタグランジンE2に結合する抗体またはこの断片を作製する方法。
- プロスタグランジンE2に結合することができ、配列番号54−59からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDR領域を含む抗原結合ドメインを含む、ヒト化抗体。
- プロスタグランジンE2に結合することができ、配列番号54−59からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約98%相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDR領域を含む抗原結合ドメインを含む、ヒト化抗体。
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