JP2011521947A - 分子イメージング先導標的化薬物処理による高治療指数の達成 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2008年5月30日出願の米国仮特許出願番号61/057,774の特典を主張する。
分子イメージング(MI)は、臨床上のイメージングを目的として使用する場合、幾つかの有益な結果を与える。例えば、分子イメージングは、特異性の高い癌治療薬について、より有効な臨床治験を実施するための取り組みに採用することができる。より具体的に言えば、患者募集集団は、その腫瘍生物学が前記癌薬物の作用メカニズムにマッチする集団を反映するものとなろう。従って、抗血管新生治療法の臨床治験は、例えば、腫瘍がPETイメージングにより明らかとなる18F−血管新生トレーサーの取り込みが陽性であり、従って腫瘍の血管新生の兆候を示す患者のみを対象とすることとなろう。
分子イメージングにより特異的標的の存在(即ち、“標的の表出”)を確認した後、臨床医は“標的の破壊”を行なうために、最も好適な処置プロトコールを決定する。かかる処置プロトコールには、化学療法剤又は抗体の投与を含み得る。小分子バイオマーカーによる陽電子放射断層撮影法(PET)イメージングは、それらの非常に速いトレーサー動力学のため、この方法にとって最適なものであり、イメージング(“表出”)と処置(“破壊”)の開始とを二、三時間以内に実施することができる。この方法には、2つの主要な変法がある:1)活性な治療剤に結合した標的薬剤の投与;及び/又は2)プロドラッグを活性な化学療法剤に変換する、触媒抗体に結合した標的薬剤の投与。プロドラッグは、活性な化学療法薬物に比較して、不活性であっても、比較的に不活性であってもよく、又は生物学的に低い活性を示すものでもよい。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、これらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル、及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Vは−N3又はC2−C4アルキニルであり;
Xはカルボキシル基の活性化部分であり;
Yは求電子基であり;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びにこれらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル、及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H、C1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、カルボキシル基の活性化部分であり;
Yは、求電子基であり;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びにこれらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル、及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H、C1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、カルボキシル基の活性化部分であり;
Yは、求電子基であり;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
式中:
Aは、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択され;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である。
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Vは、−N3であり;
Xは、1−オキシピロリジン−2,5−ジオン又は1−オキシカルボニル−2,5−ジオンであり;
Yは、マレイミジル又はC(O)CH2CH2−マレイミジルであり;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eは、標的剤であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Wは、トリアゾールであり;
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eは、標的剤であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eは、標的剤であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり;
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である。
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
L4は、C1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eは、RGD誘導体又はCA−IX配位子であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Wは、トリアゾールであり;そして、
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である。
三官能性連結基の合成
DMF(3mL)中のグリシンアジド酸(1.6g、16.5mmol;CH2Cl2中5%溶液)を入れた丸底フラスコを、室温で2時間、EDC(3.2g、16.5mmol)及びN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)(1.9g、16.5mmol)で処理した。この混合物にDMF(50mL)中のFmoc−リジン(4.0g、10.7mmol)を加えた。この混合物を、一夜室温で、攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、その水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過、濃縮乾固した。粘稠な油をEt2O(3×50mL)で洗浄し、真空乾燥して白色泡状固体(4.0g、82%収率)を得た。
MS(ESI)m/z:452.1(M+H+)。
化合物(36)(4.0g、8.9mmol)を入れた丸底フラスコにピペリジン(20mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。真空下にピペリジンを除去し、残渣をEt2O(3×50mL)で洗浄し、化合物(4)(2.2g、100%収率)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:230.1(M+H+)。
DMF(3mL)中の化合物(4)(0.1g、0.44mmol)を入れた丸底フラスコに3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(5)(0.12g、0.44mmol)を加え、次いで、DIPEA(0.056g、0.44mmol)を加え、更にその混合物を室温で4時間攪拌した。LC/MSにより、反応は完結したと判断した。粗生成物は精製することなく次工程にて使用した。
MS(ESI)m/z:381.1(M+H+)。
粗生成物(6)を入れた丸底フラスコにDCC(0.054g、0.26mmol)及びNHS(0.03g、0.26mmol)を加え、その反応物を更にDMF(2mL)で希釈した。混合物を室温で一夜攪拌した。LC/MSにより、反応は完結したと判断した。
MS(ESI)m/z:478.0(M+H+)。
“表出と破壊”前駆体及び非標識化標準品の合成
DMF(2.5mL)中の(36)(127mg、0.25mmol)を入れた丸底フラスコに、HOBt(34mg、0.25mmol)及びEDC(48mg、0.25mmol)を加えた。市販品として入手し得る保護化RGDfK(t−Boc保護D、Pbf保護R)(200mg、0.21mmol)を加え、次いで、DIPEA(73μL、0.42mmol)を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。反応液を真空で濃縮し、同時にアセトニトリル(3×5mL)と共蒸発させた。残渣をEtOAc(30mL)に懸濁し、30分間音波処理し、濾過、EtOAc(2×5mL)、水(2×10mL)及びEt2O(5×5mL)で洗浄した。得られる白色固体を真空乾燥し、白色固体の化合物(37)(230mg、81%)を得た。MS(ESI)m/z:134.5(M+H+)。
DCM(4mL)中の化合物(37)(221mg)を入れた丸底フラスコに、ピペリジン(0.83mL)を加え、反応液を室温で一夜攪拌した。混合物をACNとの共蒸発により濃縮乾固した。残渣をエーテル(15mL)に懸濁し、音波処理し(30分)、濾過した。固体を水(15mL)で洗い、再び濾過し、次いで凍結乾燥により乾燥して化合物(38)(150mg、81%収率)を得た。MS(ESI)m/z:1123.5(M+H+)。
DMF(0.5mL)中の化合物(38)(30mg、0.027mmol)を入れた丸底フラスコに、DIPEA(9.3μL、0.053mmol)及び3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(5)(14mg、0.053mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物を、MeCN(2mL×3)との共蒸発により真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(10mL)に懸濁した;ほぼ黄色の沈殿を濾過収集し、化合物(39)(33mg、100%収率)を得た。MS(ESI)m/z:1274.5(M+H+)。
DMSO(0.1mL)及びTHF(0.4mL)中の化合物(39)(30mg、0.024mmol)を入れた丸底フラスコに、水(0.2mL)中のグルタチオン(10.9mg、0.035mmol)を加える。反応液を室温で20分間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水(2mL×3)及びジエチルエーテル(2mL×3)で洗い、真空乾燥して白色固体化合物(40)(24mg、65%収率)を得る。MS(ESI)m/z:1581.6(M+H+)。
(40)(24mg、0.015mmol)を入れた丸底フラスコに、TFA:TPS:水(95:2.5:2.5)の混合物1mLを加え、この溶液を室温で4時間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水(5mL)に再溶解し、0.45ミクロンのフィルターで濾過し、いずれも0.05%のTFAを含有する、濃度勾配を有する水とACNとの混合物を用いるRP−HPLCにより精製し、凍結乾燥して化合物(41)(10mg、52%収率)を得る。
1H−NMR(D2O、400MHz)δ:7.17−7.05(m、5H)、4.60(m、2H)、4.45(m、2H)、4.18(m、1H)、4.05(d、1H、J=15.2Hz)、3.95−3.82(m、2H)、3.79(s、2H)、3.78(s、2H)、3.70−3.55(m、4H),3.31(d、1H、J=6.0Hz)、3.20−2.70(m、12H)、2.45−2.30(m、6H)、2.03−1.96(m、2H)、1.72−1.60(m、1H)、1.60−1.50(m、4H)、1.40−1.25(m、5H)、1.22−1.10(m、4H)、0.82−0.78(m、2H);マススペクトル(lo−res):C52H76N18O18Sについての計算値:1272.5;実験値:1273.4(M+H+)。
MeOH(0.5mL)中(41)(1mg、0.785umol)を入れた丸底フラスコに、CuSO4(0.2M/水、3.9μL)、アスコルビン酸ナトリウム(0.5M/水、1.57μL)及びフルオロペンチン(3.38mg、0.039mmol)を加える。反応液を室温で30時間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水(5mL)で希釈し、いずれも0.05%のTFAを含有する、濃度勾配を有する水とACNとの混合物を用いてRP−HPLCにより精製して、凍結乾燥後に化合物(42)(1mg、94%収率)を得る。
1H−NMR(D2O、400MHz)δ:7.62(s、1H)、7.17−7.05(m、5H)、4.98(s、2H)、4.60(m、2H)、4.45(m、3H)、4.25(m、1H)、4.15(m、1H)、4.05(d、1H、J=15.2Hz)、3.95−3.82(m、2H)、3.79(s、2H)、3.76(m、1H)、3.60−3.55(m、3H)、3.31(d、1H、J=6.0Hz)、3.10−2.60(m、15H)、2.45−2.30(m、6H)、2.03−1.90(m、5H)、1.72−1.60(m、1H)、1.60−1.50(m、4H)、1.40−1.25(m、5H)、1.22−1.10(m、5H)、0.82−0.78(m、2H);19F−NMR(CDCL3、376MHz)δ:−76.14、−219.43(tt、J=47Hz、27Hz);マススペクトル(lo−res):C57H83FN18O18Sについての計算値:1358.6;実験値:1359.5(M+H+)。
18F−標識手順及び[F−18]−標識化標的剤(18F−TA)のプロセス制御の説明
各工程の一般的考察は、フローチャートに従う。自動化合成手順が好適な方法であるが、方法全体は、遠隔ハンドリング手段による遮蔽した隔離装置内において手作業で実施することができる。
18O(p,n)18F
衝撃用に増強したO−18の化学的形状は[O−18]H2Oである。生成した[F−18]フッ素は、水性[F−18]フッ化物イオンである。標的の水を約1〜2mLの標的に充填し、約350psiに加圧する。タンタル標的体に高強度耐久性金属ホイルを取り付ける。前記ホイルは、“ハーバー(Harvar;登録商標)”と称される合金である。ハーバー(Harvar;登録商標)の主成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄手のハーバー(Harvar;登録商標)ホイルの窓から、プロトンが入り込み、更に加圧水とプロトン照射に耐え得る十分な耐久性を有している。両方の標的がタンタル金属で造られており、専らF−18の生産に使用される。
PETイメージングの検討
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル、及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Raは、H、C1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Vは、−N3又はC2−C4アルキニルであり;
Xは、カルボキシル基の活性化部分であり;
Yは、求電子基であり;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。]
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である、
1〜4項のいずれかに記載の化合物。
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Xが、1−オキシピロリジン−2,5−ジオン又は1−オキシカルボニル−2,5−ジオンであり;
Yが、マレイミジル又は−C(O)CH2CH2−マレイミジルであり;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
1〜6項のいずれかに記載の化合物。
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル、及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Eは、標的剤であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Wは、トリアゾールであり;
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。]
L1、L2、L3及びL4が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり;
ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’はH又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
7〜10項のいずれかに記載の化合物。
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’はH又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
L4が、C1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eが、RGD誘導体又はCA−IX配位子であり;
Gが、化学療法剤又は抗体であり;
Wが、トリアゾールであり;
Zが、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなり、前記キレート化剤は陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
7〜11項のいずれかに記載の化合物。
a)腫瘍部位における癌標的に特異的な標識化バイオマーカーを用いて患者に対して分子イメージング手法を実施することにより、患者に対する治療処置について予め適格性を定めること;及び、
b)化学療法剤に結合した標的剤又は抗体に結合した標的剤を含有してなる治療有効量の7〜18項のいずれか1項に記載の化合物又は19項に記載の医薬組成物を投与すること;を含んでなる方法。
Claims (22)
- 式(I):
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2及びL3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Raは、H、C1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Vは、−N3又はC2−C4アルキニルであり;
Xは、カルボキシル基の活性化部分であり;
Yは、求電子基であり;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。]
で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩。 - Aが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものである請求項1記載の化合物。
- Aが、アミノ酸残基又はジペプチドである請求項1記載の化合物。
- Aが、リジン残基である請求項1記載の化合物。
- Aが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものであり;
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ、1である、
請求項1記載の化合物。 - Aが、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択されるものであり;
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Xが、1−オキシピロリジン−2,5−ジオン又は1−オキシカルボニル−2,5−ジオンであり;
Yが、マレイミジル又は−C(O)CH2CH2−マレイミジルであり;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
請求項1記載の化合物。 - 式(II):
Aは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり;
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRa−、C1-6アルキル及び(CH2CH2O)1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Raは、H又はC1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、
また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Eは、標的剤であり;
Gは、化学療法剤又は抗体であり;
Wは、トリアゾールであり;
Zは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpは、それぞれ独立して、1ないし10の整数である。]
で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩。 - Aが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものである請求項7記載の化合物。
- Aが、アミノ酸残基又はジペプチドである請求項7記載の化合物。
- Aが、リジン残基である請求項7記載の化合物。
- Aが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものであり;
L1、L2、L3及びL4が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又は−NR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
請求項7記載の化合物。 - Aが、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択され;
L1、L2及びL3が、それぞれ独立して、結合又はC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
L4が、C1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルの1個又は2個の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−又はNR’−で置換されていてもよく、ここで、R’は、H又はC1-5アルキルであり、また、前記C1-6アルキルは、−OH、−SH、−NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよく;
Eが、RGD誘導体又はCA−IX配位子であり;
Gが、化学療法剤又は抗体であり;
Wが、トリアゾールであり;
Zが、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤であり、前記キレート化剤は陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく;そして、
m、n及びpが、それぞれ、1である、
請求項7記載の化合物。 - 前記化学療法剤が、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ストレプトゾトシン、ベバシズマブ、プレドニソン及びパクリタキセルからなる群から選択されるものである請求項12記載の化合物。
- 前記抗体が触媒抗体である請求項12記載の化合物。
- 前記触媒抗体がプロドラッグを活性薬物に変換する請求項14記載の化合物。
- 前記非放射性元素が、F、I及びBrからなる群から選択され、前記放射性核種が、11C、13N、15O、18F、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、68Ga、124I、125I、131I、99Tc、75Br、153Gd及び32Pからなる群から選択されるものである請求項12記載の化合物。
- 前記放射性核種が、11C、18F、125I及び64Cuからなる群から選択されるものである請求項16記載の化合物。
- 治療有効量の請求項7又は18のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能な医薬品添加物とを含有してなり、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、医薬組成物。
- 癌の処置を必要とする患者の癌の処置方法であって、
a)腫瘍部位における癌標的に特異的な標識化バイオマーカーを用いて患者に対して分子イメージング手法を実施することにより、患者に対する治療処置について予め適格性を定めること;及び、
b)化学療法剤に結合した標的剤又は抗体に結合した標的剤を含有してなる治療有効量の請求項7又は18のいずれか1項に記載の化合物を投与すること;
を含んでなる方法。 - 前記分子イメージング手法が陽電子放射断層撮影法(PET)である請求項20記載の方法。
- 前記治療有効量が癌の処置に有効である請求項20記載の方法。
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