JP2018529646A - 抗体薬物複合体における共有結合リンカー、並びにその製造方法及び使用方法 - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2016年8月14日付で出願された米国仮特許出願第62/205,121号の利益を主張するものであり、あらゆる数値、表及び図面を含む全ては、引用することにより本明細書の一部をなす。
R1及びR2はチオールと反応することが可能な官能基であり、
L1、L2、Lはリンカーを表すか又はヌル(null)とすることができ、
Mは結合基を表し、
Qは活性剤を表すか又はヌルとすることができ、
mは0〜6の整数を表し、
nは0〜8の整数を表す)
の構造を有するリンカー活性剤又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
L1、L2、Lはリンカー又はヌルを表し、
Mは結合基であり、
Qは活性剤又はヌルであり、
mは0〜6から選択される整数であり、
nは0〜8から選択される整数であり、
R3及びR4は各々独立して、
の構造を有する、ターゲッティング部分とリンカー活性剤との複合体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本明細書で使用される共通の有機化合物の略語を以下に定義する。
BOC tert−ブトキシカルボニル
FmoC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
℃ 摂氏温度
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF Ν,Ν’−ジメチルホルムアミド
R.T. 室温
EtOH エタノール
h 時間
Et3N トリエチルアミン
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
分取HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
MeCN アセトニトリル
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DIC Ν,Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド
DEA ジエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
M モル/リットル
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
THF テトラヒドロフラン
CH2Cl2 ジクロロメタン
NaCl 塩化ナトリウム
NaSO4 硫酸ナトリウム
HCl 塩酸
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
CHCl3 トリクロロメタン
NaAc 酢酸ナトリウム
Ac2O 無水酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
NaOH 水酸化ナトリウム
一態様において、本発明は、式I:
L1、L2、Lはリンカー又はヌルを表し、
Mは結合基であり、
Qは活性剤又はヌルであり、
mは0〜6の整数であり、
nは0〜8の整数であり、
R1及びR2は各々、チオールと反応することが可能な官能基である)
として表され得るリンカー活性剤又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、本実施形態では、R5、R6及びR7が独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基(aromatics)、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、NO2、CN、SCN、OR8、SR9、NR10R11、C(=O)R12、C(=O)OR8、C(=O)NR10R11、C(=S)OR8、C(=S)NR10R11、C(=S)SR9、NRl0(C=O)R12、NR10(C=S)NR10R11、O(C=O)NR10R11、SO2R9、S(=O)2OR8、及びそれらの組み合わせから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12が独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びそれらの組み合わせから選択され、
Xはハロゲンであり、幾つかの実施形態では、XがF、Cl、Br、又はIとすることができ、
R1及びR2は同じであっても異なっていてもよい。
式中、本実施形態では、R6及びR7が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される。
Aはターゲッティング部分であり、
Sはターゲッティング部分のチオール基の硫黄原子であり、
L1、L2、Lはリンカー又はヌルを表し、
Mは結合基であり、
Qは活性剤又はヌルであり、
mは0〜6から選択される整数であり、
nは0〜8から選択される整数であり、
R3及びR4は各々、Sと、チオールと反応することができる官能基との間の反応の結果として形成される。
式中、本実施形態では、R5、R6及びR7が独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、NO2、CN、SCN、OR8、SR9、NR10R11、C(=O)R12、C(=O)OR8、C(=O)NR10R11、C(=S)OR8、C(=S)NR10R11、C(=S)SR9、NR10(C=O)R12、NR10(C=S)NR10R11、O(C=O)NR10R11、SO2R9、S(=O)2OR8、及びそれらの組み合わせから選択され、
式中、R8、R9、R10、R11、R12が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びそれらの組み合わせから選択される。
(2)E16(LAT1、SLC7A5、GenBankアクセッション番号bandit_00:3486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原、GenBankアクセッション番号NM_012449);
(4)0772P(CA125、MUC16、GenBankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球強化因子、メソテリン、GenBankアクセッション番号NM_005823);
(6)Napi3b(NAP1−3B、NPTIlb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34メンバー(リン酸ナトリウム)メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b、GenBankアクセッション番号NM_006424);
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジンリピート(I型及びI型)、膜貫通領域(TM)及び短い細胞質領域、(セマフォリン)5b、GenBankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKENcDNA2700050C12遺伝子、GenBankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンB受容体、GenBankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124、偽タンパク質FLJ20315、GenBankアクセッション番号NM_017763);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP I、STAMP I及びSTEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子I、前立腺癌関連タンパク質I、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質、GenBankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、GenBankアクセッション番号NM_017636);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGFI、奇形腫由来増殖因子、GenBankアクセッション番号NP_003203又はNM_003212);
(14)CD21(CR2(2型補体受容体)又はC3DR(C3d/EBウイルス受容体)、又はHs.73792、GenBankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29、GenBankアクセッション番号NM_000626);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメインのホスファターゼアンカータンパク質Iaを含む)、SPAP1B、SPAP1C、GenBankアクセッション番号NM_030764);
(17)HER2(ErbB2、GenBankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(CEACAM6、GenBankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(DPEP1、GenBankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Ra(IL20Ra、ZCYT0R7、GenBankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(BCAN、BEHAB、GenBankアクセッション番号AF229053);
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、GenBankアクセッション番号NM_004442);
(23)ASLG659(B7h、GenBankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原フォーマー体(former body)、GenBankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(GenBankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、GenBankアクセッション番号AF116456);
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、GenBankアクセッション番号AK026467);
(28)CD79a(CD79A、CD79a、Ig(CD79B)との共有結合的相互作用が可能であり、表面上でIgM分子と複合物(complex)を形成する免疫グロブリン関連α、B細胞シグナル特異的タンパク質に関与する導入B細胞、GenBankアクセッション番号NP_001774.1);
(29)CXCR5(ケモカインCXCL13によって活性化されるGタンパク質共役型受容体であるバーキットリンパ腫受容体1は、リンパ球の遊走及び液性防御に役割を果たし、恐らくHIV−2感染、AIDS、リンパ腫、骨髄腫及び白血病に影響する、GenBankアクセッション番号NP_001701.1);
(30)HLA−D0B(ペプチドを結合し、小さなリンパ(small lymphoid)においてCD4+T細胞にそれらを提示するベータサブユニット(Ia抗原)のMHCII分子、GenBankアクセッション番号NP_002111.1);
(31)P2X5(細胞外ATP開口型イオンチャネルであるP2Xプリン作動性受容体リガンド開口型イオンチャネル5は、シナプス伝達及び神経新生に関与し、その欠損は特発性排尿筋不安定の病態生理を引き起こす可能性がある、GenBankアクセッション番号NP_002552.2);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2、GenBankアクセッション番号NP_001773.1);
(33)LY64(ロイシンリッチリピートI型膜タンパク質(LRR)ファミリーであるリンパ球抗原64(RP105)は、B細胞活性化、アポトーシス及び機能喪失を調節し、全身性紅斑性狼瘡の患者において活性の増加に関与する可能性がある、GenBankアクセッション番号NP_005573.1);
(34)FcRH1(Fe1受容体様タンパク質である免疫グロブリンドメイン受容体の推定上のFcはC2型Ig様ドメイン及びITAMドメインを含み、B細胞分化に役割を果たす可能性がある、GenBankアクセッション番号NP_443170.1);
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー転座関連受容体2、推定上の免疫受容体は、B細胞発生及びリンパ腫発生に役割を果たす可能性がある;転座によって引き起こされる遺伝的障害は、幾つかのB細胞悪性腫瘍において起こる、GenBankアクセッション番号NP_112571.1);
(36)TENB2(推定上の膜貫通性プロテオグリカン、増殖因子EGF/ヘレグリンファミリー及びホリスタチンに関連する、GenBankアクセッション番号AF179274)。
或る特定の実施形態では、本発明の複合体は、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病を含む癌、又はリンパ性悪性腫瘍の治療を提供する。かかる癌の更なる特定の例として、扁平細胞癌(squamous cell cancer)(例えば扁平上皮癌(epithelial squamous cell cancer));小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌;腹膜の癌;肝細胞癌;消化器癌を含む胃癌(gastric or stomach cancer);膵癌;膠芽腫;子宮頸癌;卵巣癌;口腔癌;肝臓癌(liver cancer);膀胱癌;尿路の癌;肝癌(hepatoma);例えばHER2陽性乳癌を含む乳癌;大腸癌;直腸癌;結腸直腸癌;子宮内膜癌又は子宮癌;唾液腺癌;腎癌(kidney or renal cancer);前立腺癌;外陰部癌;甲状腺癌;肝臓の癌(hepatic carcinoma);肛門癌;陰茎癌;黒色腫;多発性骨髄腫及びB細胞リンパ腫;脳腫瘍;頭頸部癌;並びに関連する転移が挙げられる。
他の実施形態では、本発明の複合体は活性剤として検出可能な実体を含む。検出可能な実体は、例えば、可視化剤であってもよい。該薬剤は合成製品又は天然産物であってもよく、顕微鏡等の好適な画像化及び/又は診断用の機器によって検出可能な波長で光を反射するか発することができる。好適な可視化剤の非限定的な例として、有機染料、食用色素、及び蛍光染料が挙げられる。
本明細書における本発明の複合体を、既知の方法を使用して効力及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物の毒性評価(toxicology)、又は或る特定の化学部分を共有する化合物のサブセットの毒性評価は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株等に対するin−vitro毒性を判定することによって確立され得る。かかる研究の結果は、哺乳動物、又はより具体的にはヒト等の動物における毒性の予測であることが多い。代替的には、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性を既知の方法を使用して判定することができる。
本発明の組成物は、本明細書に記載される複合物に加えて、投与後に動物において標的への複合物の輸送を可能とする生理学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤を含む。担体及び/又は希釈剤は、一般的には、それによって所望の目的が達成され、所望の標的に向けられる複合体の能力に影響を及ぼさない、また所望の効果のためこの標的に活性剤を輸送する任意の好適な媒質とすることができる。特に、担体及び/又は希釈剤は、動物の身体内で又は身体に対して所望の標的に向けられる活性剤の薬理学的効能及び複合物の能力を低下させるものであってはならない。上記担体及び/又は希釈剤は、水、塩及び/又はバッファーを含む生理学的に許容可能な水溶液、並びに動物への投与に関して許容可能な任意の他の溶液から選択されることが好ましい。かかる担体及び希釈剤は当業者によく知られており、例えば、蒸留水、脱イオン水、純水又は超純水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、薬物標的システムの他の成分と適合する通常のバッファーを含む溶液等であってもよい。
実施例I−1 化合物9の合成
1,3−ジアミノ−2−プロパノール(3.15g、0.035mol)及びEt3N(4.85mL、0.035mol)のメタノール(120mL)溶液を45℃に加熱した。メタノール(80mL)中(Boc)2O(17.05g、0.078mol)を該溶液に徐々に滴加した。該反応溶液を45℃で30分間撹拌した。更に室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル(200mLで3回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて白色粉末として化合物2(9.94g、97.8%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、291.19(M+H)+。
ブロモ酢酸tert−ブチル(5.41mL、33.5mmol)を室温で化合物2(3.89g、13.4mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に添加した。その後、該溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散物、2.42g、60.5mmol)を添加した。混合物を5時間後に濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜5:1)によって精製して白色固体として生成物3(3.96g、73.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、405.26(M+H)+。
5mLの塩酸を化合物3(1.0g、2.5mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)撹拌溶液に室温で添加した。反応を16時間後に完了した。その後、溶媒を除去して白色の粗生成物(384.2mg、69.8%)を得た。生成物4は精製せずに次の工程で使用可能であった。LC−MS m/z(ES+)、221.05(M+H)+。
0℃の化合物4(242.1mg、1.1mmol)の飽和重炭酸ナトリウム溶液/THF(体積/体積=1:1、20mL)溶液に塩化アクリロイル(267μL、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で勢いよく撹拌した。10分後、溶液を室温にし、3時間反応させた。混合物を塩酸で酸性化してpH4未満に調整した。該混合物を酢酸エチル(50mLで2回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。固体残渣を分取HPLCによって精製し、灰色の粉末として生成物5(196.0mg、69.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、257.12(M+H)+。
0℃の化合物5(25.6mg、0.10mmol)及びDIPEA(16.5μl、0.10mmol)の乾燥DMF(6ml)撹拌溶液にHOBt(14.9mg、0.11mmol)及びDIC(13.9mg、0.11mmol)を添加した。15分後、化合物6(20.5mg、0.09mmol)を該溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製し、白色固体として化合物7(24.3mg、62.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、467.22(M+H)+。
化合物7(140.1mg、0.3mmol)を5mLのCH2Cl2に溶解し、氷浴中0℃に冷却した。Et3N(1mg、0.01mmol)及び化合物8(73.7mg、0.1mmol)を得られた混合物に添加し、撹拌しながら30分間放置した。溶液を室温まで温め、更に1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、固体残渣を分取HPLCによって精製して白色粉末として化合物9(90mg、74.8%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1204.49(M+H)+。
化合物10(263.3mg、1.15mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解し、Et3N(5.9μL、0.04mmol)及び化合物6(300.1mg、0.39mmol)を0℃の得られた混合物に添加した。溶液を室温に温め、5時間維持した。真空で溶媒を除去し、粗生成物を分取HPLCによって精製して白色固体として化合物11(193.2mg、49.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、994.43(M+H)+。
THF(15mL)中の化合物12(0.45g、4.2mol)とEt3N(8mL、0.06mol)との混合物に、2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(2.1g、8.3mol)のTHF(30mL)溶液を0℃で滴加した。添加の完了に続いて、溶液を室温に温め、撹拌しながら4時間放置した。反応混合物を減圧下で油になるまで濃縮し、CH2Cl2(50mL)を添加した。該混合物を水酸化ナトリウム(5%、30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:10、体積/体積)によって精製し、黄色の油として化合物13(803.1mg、60.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、304.22(M+H)+。
無水コハク酸(265.2mg、2.65mmol)を化合物13(800.1mg、2.65mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧下で油になるまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:8、体積/体積)で精製し、灰色の油として化合物14(506.5mg、47.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、404.24(M+H)+。
化合物14(503.5mg、1.25mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)と共にCH2Cl2(10mL)に溶解した。溶液を室温で3時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、更に精製することなく灰色の油として化合物15(190.2mg、75.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、204.13(M+H)+。
水(5mL)中の炭酸カリウム(68.3mg、0.5mmol)と酢酸エチル(10mL)中の化合物15(67.2mg、0.33mmol)との混合物に、塩化アクリロイル(53.6μL、0.67mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を0℃で滴加した。得られた混合物を氷浴中0℃で10分間撹拌した後、室温で5時間反応させた。混合物を塩酸で酸性化してpH5未満に調整した。該混合物を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=10:1)によって精製し、黄色油として生成物16(63.1mg、61.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、312.15(M+H)+。
化合物16(22.2mg、0.07mmol)、HOBt(9.7mg、0.07mmol)及びDIC(11μL、0.07mmol)を8mLのDMFに溶解し、氷浴中0℃に冷却した。その後、化合物11(59.1mg、0.06mmol)及びDIPEA(12.4μL、0.07mmol)を混合物に添加した。溶液を室温まで温め、放置して24時間反応させた。得られた混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して白色固体として化合物17(11.3mg、39.5%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1287.56(M+H)+。
窒素下で0℃の化合物18(191.6mg、0.25mmol)の乾燥DMF(15mL)撹拌溶液に、HOBt(33.8mg、0.25mmol)及び化合物19(197.3mg、0.26mmol)を添加した。15分後、ピリジン(3mL)及びDIPEA(52.4μL、0.30mmol)を添加し、0℃で30分間反応させた。その後、反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。該混合物にDIPEA(52.4μL、0.30mmol)を補充し、32時間反応させた。反応の完了に際して、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=20:1)で精製し、白色固体として化合物20(126.4mg、37.5%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1344.77(M+H)+。
ジエチルアミン(4mL、38.8mmol)を室温で化合物20(126.4mg、0.1mmol)のDMF(8mL)溶液に添加した。2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物21(104.1mg、99%)を得た。該生成物は精製せずに次の工程で使用可能であった。LC−MS m/z(ES+)、1123.72(M+H)+。
塩化アクリロイル(7.31mL、90.00mmol)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液を、アルゴン下の0℃の乾燥CH2Cl2(60mL)中の化合物22(2.64g、20.00mmol)とEt3N(16.60mL、120.00mmol)との混合物に滴加した。混合物を室温にし、4時間反応させた。その後、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)及び塩水(150mL)で処理し、CH2Cl2(150mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製し、白色固体として化合物23(4.88g、83.0%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、295.10[M+H]+。
化合物23(444.1mg、1.5mmol)及びEt3N(0.23mL、1.66mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、CH2Cl2(5mL)中のメルカプト酢酸(0.23mL、3.32mmol)を氷浴下で滴加した。添加の完了に続いて、溶液を室温に温め、撹拌しながら一晩放置した。真空で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=60:1〜30:1)で精製し、黄色の油として化合物24(1.72g、36.87%)を得た。LC−MS m/z(ES−)、385.10(M−H)−。
化合物24(22.2mg、0.057mmol)、HOBt(9.3mg、0.069mmol)及びEDCI(16.5mg、0.086mmol)を5.0mLのCH2Cl2に溶解した。その後、化合物21(64.5mg、0.063mmol)及びDIPEA(20.3μL、0.104mmol)を混合物に添加した。溶液を室温まで温め、24時間反応させた。得られた溶液を分取HPLCによって分離し、白色固体として化合物25(25.3mg、29.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1479.80(M+H)+。
窒素下、0℃の化合物18(194.2mg、0.25mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液にHOBt(34.2mg、0.25mmol)及び化合物26(200.3mg、0.28mmol)を添加した。15分間撹拌した後、ピリジン(3mL)及びDIPEA(53.1μL、0.32mmol)を添加し、0℃で放置して30分間反応させた。その後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物にDIPEA(53.1μL、0.32mmol)を補充し、更に24時間反応させた。反応の完了に際して、該混合物を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物27(126.2mg、37.0%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1398.75(M+H)+。
ジエチルアミン(4mL)を室温で化合物27(126.2mg、0.09mmol)のDMF(8mL)溶液に添加した。2.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物28(73.3mg、68.9%)を得て、それを精製せずに使用することができた。LC−MS m/z(ES+)、1176.68(M+H)+。
化合物29(1.87mg、7.5mmol)及びEt3N(104μL、0.75mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、CH2Cl2(10mL)中のメルカプト酢酸(103.9μL、1.5mmol)を0℃で滴加した。添加の完了に際して、溶液を室温に温め、撹拌しながら一晩放置した。真空で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物30(1.72g、36.87%)を得た。LC−MS m/z(ES−)、342.11(M−H)−。
化合物30(22.2mg、0.065mmol)、HOBt(8.8mg、0.065momol)及びDIC(11μL、0.065mmol)をDMF(8mL)に添加し、氷浴中0℃に冷却した。化合物28(63.7mg、0.054mmol)及びDIPEA(12.4μL、0.054mmol)を溶液に添加した。混合物を室温に温め、放置して24時間反応させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=60:1〜30:1)で精製して、白色固体として化合物31(11.3mg、39.5%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1499.78(M+H)+。
2,4−ジアミノ安息香酸32(501.8mg、3.3mmol)を酢酸エチル(20mL)に分散させ、炭酸カリウム(9.0g、66mmol)の水溶液(20mL)を添加した。混合物に、塩化アクリロイル(1mL、13mmol)を注意深く添加し、淡褐色沈澱を形成させた。その後、該反応混合物を室温にし、沈殿を溶解させた。2時間後、反応が完了した。有機層を廃棄し、水層を5%塩酸で酸性化して、pH4未満で沈殿を生じさせた。沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で除去した。固体残渣を水に懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄して、灰色の粉末として生成物33(670.2mg、78%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、261.09(M+H)+。
化合物33(260.1mg、1.0mmol)及びEDCI(210.9mg、1.1mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(126.6mg、1.1mmol)をDMF(14mL)に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応の完了に際して、減圧下で溶媒を除去した。CH2Cl2/MeOH(10:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで固体残渣を精製し、淡褐色の固体として生成物34(273mg、76.4%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、358.11(M+H)+。
4−アミノ酪酸(82.4mg、0.8mmol)及びDIPEA(489μL、2.8mmol)のDMF(10mL)溶液に、氷浴中0℃で化合物34(260.7mg、0.73mmol)のDMF(10mL)溶液を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応が完了すると溶媒を真空で除去した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1、体積/体積)によって精製して化合物35(192.3mg、76.2%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、346.14(M+H)+。
HOBt(14.9mg、0.11mmol)、EDCI(21.1mg、0.11mmol)及びDIPEA(19.2μL、0.11mmol)を0℃で化合物35(34.5mg、0.1mmol)の乾燥DMF(10ml)撹拌溶液に添加した。15分後、化合物21(112.3mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。該混合物に水(15mL)を添加し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1、体積/体積)によって精製し、白色固体として化合物36(56.5mg、39%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1450.84(M+H)+。
100mL容の丸底フラスコに化合物37(1.05g、6.9mmol)及びDMAP(1.94g、15.9mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を入れ、0℃で撹拌しながら塩化アクリロイル(1.38g、15.2mmol)を滴加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応を水(50mL)の添加によってクエンチし、CH2Cl2(20mLで3回)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の半固体として化合物38(1.51g、85.8%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、253.04(M+H)+。
化合物38(1.56g、5.94mmol)及び4−アミノブタン酸(673.0mg、6.53mmol)を水(15mL)中の水酸化ナトリウム(713.3mg、17.82mmol)と共にEtOH(15ml)に溶解した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を濃縮した。該混合物を塩酸(0.5N)でph7未満に酸性化した。固体を濾過によって回収し、水(10mLで2回)で洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として化合物39(490.2mg、25.8%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、320.03(M+H)+。
化合物39(230.1mg、0.72mmol)、HOBt(116.7mg、0.86mmol)、EDCI(151.8mg、0.79mmol)及びDIPEA(279.2mg、2.2mmol)をDMF(20mL)に添加し、氷浴中0℃で撹拌した。1時間後、化合物40(149.1mg、0.79mmol)を溶液に添加した。混合物を室温に温め、放置して18時間反応させた。該反応混合物を塩水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=200/1〜10/1、体積/体積)によって精製して、黄色固体として化合物41(97.3mg、27.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、490.23(M+H)+。
化合物41(90.1mg、0.18mmol)、EEDQ(54.6mg、0.22mmol)の無水CH2Cl2(7ml)及び無水MeOH(0.07mL)溶液を室温で1時間撹拌した。その後、化合物42(133.5mg、0.184mmol)を添加した。反応混合物を更に18時間撹拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して白色固体として化合物43(12.3mg、5.6%)得た。LC−MS m/z(ES+)、1197.51(M+H)+。
化合物44(1.13g、6.53mmol)のメタノール(30mL)溶液に、塩酸(気体)を0℃で撹拌しながら投入した。反応物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解した。該混合物を飽和重炭酸ナトリウムで8に調整し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体として化合物45(710.1mg、65.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、168.07(M+H)+。
塩化アクリロイル(947.1mg、10.47mmol)を氷浴中0℃で撹拌しながら化合物45(700.5mg、4.19mmol)のピリジン(20mL)溶液に滴加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=200/1〜10/1、体積/体積)によって精製し、黄色固体として化合物46(520.4mg、45.2%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、276.09(M+H)+。
化合物46(510.2mg、1.85mmol)、水酸化ナトリウム(370.6mg、9.26mmol)、THF(10mL)及び水(10mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了に際して、該混合物を濃縮し、塩酸(1N)でpH7に調整した。化合物47(360.2mg、74.1%)をオフホワイト色の固体として濾過によって回収した。LC−MS m/z(ES+)、262.07(M+H)+。
化合物47(120.5mg、0.5mmol)、HOBt(4.7mg、0.6mmol)、EDCI(96.8mg、0.5mmol)及びDIPEA(178.1mg、1.4mmol)をDMF(10mL)に添加し、氷浴中0℃で撹拌した。1時間後、化合物40(95.1mg、0.5mmol)を溶液に添加した。混合物を室温に温め、放置して18時間反応させた。該反応混合物を塩水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=100/1〜20/1、体積/体積)によって精製して、白色固体として化合物41(71mg、35.8%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、432.07(M+H)+。
化合物48(60.2mg、0.14mmol)、EEDQ(41.3mg、0.17mmol)を無水CH2Cl2(6ml)及び無水MeOH(0.06mL)に溶解し、撹拌しながら室温で1時間放置した。化合物42(100.9mg、0.14mmol)を溶液に添加した。反応混合物を更に18時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製して白色固体として化合物49(12.4mg、7.61%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1139.45(M+H)+。
Et3N(332.7μL、2.4mmol)を45℃の化合物4(440.0mg、2mmol)のMeOH(10mL)溶液に添加した。その後、(Boc)2O(436.2mg、2mmol)のMeOH(10mL)溶液を添加した。得られた混合物を45℃で30分間勢いよく撹拌した後、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を塩酸(5%、10mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、酢酸エチル(10mLで3回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で除去した。固体残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10mL、体積:体積=2:1)によって再結晶化して白色粉末として化合物50(375.4mg、75.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、249.15(M+H)+。
塩化アクリロイル(121μL、1.5mmol)を0℃の化合物50(248.0mg、1.0mmol)の飽和重炭酸ナトリウム溶液/THF(体積/体積=1:1、20mL)溶液に添加した。得られた混合物を0℃で10分間勢いよく撹拌した。該混合物を室温にし、3時間反応させた。該混合物を塩酸で酸性化してpHを4未満に調整した。該混合物を酢酸エチル(20mLで3回)によって抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を除去した。固体残渣を分取HPLCによって精製し、灰色の油として生成物51(176.1mg、58.3%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、303.16(M+H)+。
化合物51(30.2mg、0.1mmol)、HOBt(14.7mg、0.11mmol)及びDIC(13.9mg、0.11mmol)を乾燥DMF(6mL)に溶解し、氷浴中0℃に冷却した。15分後、化合物6(20.5mg、0.09mmol)及びDIPEA(19.2μL、0.11mmol)を混合物に添加した。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1、体積/体積)によって精製し、白色固体として化合物52(28.2mg、60.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、513.26(M+H)+。
化合物52(28.2mg、0.06mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、灰色固体として化合物53(20.4mg、88.2%)を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用することができた。LC−MS m/z(ES+)、413.21(M+H)+。
化合物53(41.2mg、0.1mmol)を10mLのDMFに溶解し、氷浴中0℃に冷却した。Et3N(6.9μL、0.05mmol)及び化合物8(73.7mg、0.1mmol)を溶液に滴加し、撹拌しながら30分間放置した。該溶液を室温に温め、更に5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して白色粉末として化合物54(73mg、63.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1148.47(M+H)+。
臭化ブロモアセチル(150.0mg、0.75mmol)を0℃の化合物54(573.7mg、0.5mmol)のDMF(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温で更に3時間撹拌した。該混合物に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して黄色粉末として化合物55(421mg、66.4%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1270.38(M+H)+。
i)K2CO3、H2O/EtOAc、室温、5時間;ii)CHCl3、還流、12時間;iii)Ac2O、NaAc、100℃、2時間;iv)HOBt、DIC、DIPEA、DMF、室温、24時間。
水(5mL)中の炭酸カリウム(51.2mg、0.37mmol)と酢酸エチル(10mL)中の化合物15(50.0mg、0.25mmol)との混合物に塩化アクリロイル(16μL、0.2mmol)の酢酸エチル(8mL)溶液を0℃で徐々に滴加した。添加の完了に際して、得られた混合物を氷浴中0℃で更に10分間撹拌した。その後、該混合物を室温にし、5時間反応させた。該混合物を塩酸で酸性化してpHを5未満に調整した。該混合物を酢酸エチル(15mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=8:1)で精製し、灰色の油として生成物56(26.2mg、40.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、258.14(M+H)+。
化合物56(26.0mg、0.10mmol)をCHCl3(10mL)中で撹拌し、無水マレイン酸(28.1mg、0.11mmol)を混合物に添加した。反応物を加熱し、12時間還流させた。室温に冷却した後、沈澱した固体生成物を濾過し、CHCl3(30mLで3回)で洗浄して、白色固体として化合物57(20.1mg、59.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、356.14(M+H)+。
化合物57(20.1mg、0.054mmol)及び酢酸ナトリウム(6.3mg、0.047mmol)の無水酢酸(10mL)溶液を100℃で2時間加熱した。一旦反応が完了すると、反応溶液を撹拌しながら砕いた氷にゆっくりと注ぎ、氷冷水を添加した。1時間撹拌した後、固体を沈澱させた。固体残渣を濾過し、氷冷水(15mLで3回)で洗浄して白色固体として化合物58(9.1mg、46.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+),338.13(M+H)+。
化合物58(8.1mg、0.02mmol)、HOBt(3.25mg、0.02mmol)及びDIC(3.7μL、0.02mmol)を5mLのDMFに溶解し、氷浴中0℃に冷却した。その後、化合物11(20.1mg、0.02mmol)及びDIPEA(4.1μL、0.02mmol)を混合物に添加した。溶液を室温に温め、放置して24時間反応させた。得られた混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、白色固体として化合物59(9.3mg、34.9%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1313.53(M+H)+。
化合物32(140.0mg、0.9mmol)のDMF(6mL)溶液に、無水マレイン酸(89.8mg、0.9mmol)を滴加した。混合物を60℃で6時間撹拌した後、減圧下で油になるまで濃縮した。酢酸エチル(5ml)からの再結晶化により、化合物60(白色固体、209.1mg、90.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、(M+H)+251.06。
水(15mL)中の炭酸カリウム(201.3mg、1.4mmol)と酢酸エチル(20mL)中の化合物60(209.1mg、0.9mmol)との混合物に塩化アクリロイル(90μL、1.1mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を0℃で滴加した。添加の完了の際、混合物を室温に温め、5時間反応させた。該混合物を塩酸で酸性化してpH5未満に調整した。該混合物を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。真空で溶媒を除去し、灰色の固体として化合物61(201.0mg、82.7%)を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用することができた。LC−MS m/z(ES+)、(M+H)+304.07。
粗化合物61(201.0mg、0.7mmol)の無水酢酸(30mL)溶液に酢酸ナトリウム(60.5mg、0.7mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、30分間撹拌し、酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取HPLCによって精製して、白色固体として化合物62(92.2mg、48.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、(M+H)+287.06。
化合物62(57.0mg、0.2mmol)、HOBt(27.2mg、0.2mmol)、DIC(29.3μL、0.2mmol)及びDIPEA(0.2mmol、33.1μL)をDMF(6mL)に添加した。30分後、化合物63(109.8mg、0.15mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLCによって精製して白色固体として化合物64(94.8mg、47.6%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1000.53(M+H)+。
DMF(6mL)中の化合物65(145.0mg、1.0mmol)の混合物に、無水マレイン酸(89.8mg、0.9mmol)を徐々に滴加した。混合物を加熱して12時間還流させた。室温に冷却した後、沈澱した固体生成物を濾過し、CH2Cl2(20mLで3回)で洗浄して白色固体として化合物66(110.2mg、45.1%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、244.02(M+H)+。
無水酢酸(10mL)中の化合物66(110.2mg、0.5mmol)と酢酸ナトリウム(14.2mg、0.2mmol)との混合物を加熱して6時間還流させた。一旦反応が完了すると、反応混合物を撹拌しながら砕いた氷にゆっくりと注ぎ、氷冷水を添加した。固体残渣を1時間の撹拌の後に沈澱させた。該固体残渣を濾過し、氷冷水(10mLで3回)で洗浄して白色固体として化合物67(87.3mg、85.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+),226.01(M+H)+。
無水コハク酸(38.8mg、0.4mmol)をDMF(6mL)中の化合物67(87.3mg、0.4mmol)の混合物に添加した。該混合物を80℃で一晩撹拌した後、減圧下で油になるまで濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、白色固体として化合物68(45.0mg、35.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、326.02(M+H)+。
化合物68(45.0mg、0.14mmol)、HOBt(19.0mg、0.14mmol)、DIC(20.5μL、0.14mmol)及びDIPEA(23.2μL、0.14mmol)をDMF(10mL)に添加し、氷浴中0℃で1時間撹拌した。化合物63(76.9mg、0.11mmol)を溶液に添加した。混合物を室温まで温め、放置して36時間反応させた。該反応混合物を分取HPLCによって精製し、白色固体として化合物69(64.3mg、44.3%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1039.49(M+H)+。
化合物69(1.0g、6.10mmol)及び4−アミノブタン酸(691.9mg、6.71mmol)及びトリエチルアミン(3.09g、30.5mmol)をn−ブタノール(30mL)に溶解した。反応混合物を90 で18時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=200/1〜10/1、体積/体積)により精製し、黄色固体として化合物71(482.3mg、34.3%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、231.06(M+H)+。
氷浴中、0℃で撹拌しながら化合物71(450.5mg、1.95mmol)及びTEA(590.8mg、5.85mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液に塩化アクリロイル(947.2mg、10.47mmol)を滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)の添加によって反応をクエンチし、CH2Cl2(20mLで3回)で抽出した。有機層を合わせて塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体として化合物72(255.4mg、46%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、285.07(M+H)+。
化合物3(155.7mg、0.547mmol)、HOBt(88.7mg、0.656mmol)、EDCI(115.4mg、0.602mmol)及びDIPEA(212.1mg、1.64mmol)をDMF(10mL)に添加し、氷浴中0℃で1時間撹拌した。化合物40(113.3mg、0.602mmol)を溶液に添加した。混合物を室温まで温め、放置して18時間反応させた。該反応混合物を塩水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(10mLで3回)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=200/1〜10/1、体積/体積)によって精製し、黄色固体として化合物73(90.2mg、36.2%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、455.17(M+H)+。
化合物73(85.4mg、0.19mmol)、EEDQ(55.4mg、0.23mmol)の無水CH2Cl2(7ml)及び無水MeOH(0.07mL)溶液を室温で1時間撹拌した。その後、化合物42(135.7mg、0.19mmol)を添加した。反応混合物を更に18時間撹拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して白色固体として化合物74(19.1mg、6.7%)を得た。LC−MS m/z(ES+)、1162.45(M+H)+。
概括的な複合体化手順
DTPA(1mM)及び3.0当量〜5.0当量のTCEP(10mM)をPCRチューブ中の抗体(10mg/mL)に添加し、1時間に亘ってミキサーにかけ、抗体上のジスルフィド結合を還元した。様々な量のリンカー−活性剤複合体を反応混合物に添加して、一晩ボルテックスミキサーを使用して振盪した。全ての反応を室温で行った。得られた生成物をゲル電気泳動(SDS−PAGE)及びHIC(疎水性相互作用クロマトグラフィー)−HPLCによって分析した。
初日に、OVCAR3等のヒト卵巣癌細胞株の腫瘍細胞株を、96ウェル培養プレート(Cellstar)に100μlの培養培地中5000個の細胞で蒔いた。細胞を37℃で一晩、飽和水と共にCO2インキュベータにおいてインキュベートした。2日目、MSL−31及びMSL−75の2個の共有結合チオール的複合体化ADCを段階希釈し、OVCAR3細胞を含む96ウェルプレートに1ウェル当たり100μlで複合体を添加した。最初の複合体は100000ng/mlであり、0.001ng/mlまで希釈した。添加したADCと共にOVCAR3細胞を37℃で72時間インキュベートした。その後、共有結合的チオール複合体化ADCで処理した腫瘍細胞の生存率を、プレートリーダー(Molecular device製BIO−RAD iMark SpectraMax L)上で製造業者のプロトコルに従い、細胞生存率測定キットであるCell Counting Kit−8(DOJINDO、CK04)を使用して測定した。50%細胞増殖阻害であるIC50値は、曲線適合ソフトウェア(Graphpad)を使用して計算された。
DTPA(1mM)及び5.0当量のTCEP(10mM)をPCRチューブ中の抗MSL(10mg/mL)に添加した。混合物をボルテックスミキサーで1時間撹拌して抗体上のジスルフィド結合を還元した。その後、25%のDMSOを反応混合物に添加した。化合物31(5.0当量、10mM)を反応混合物に添加し、ボルテックスミキサーを使用して一晩振盪した。全ての反応を室温で行った。反応終了後、混合物をMilliporeの4mL容の遠心限外濾過チューブに充填し、PBSで3回洗浄した後、反応混合物を回収した。図2は、少なくとも1対のスルフヒドリル基の共有結合的複合体化の生成物(右レーン)が、重鎖(H)又は軽鎖(L)単独のもの(左レーンに示される)よりも遅く移動することを示す。重鎖と軽鎖との間の共有結合的複合体化は75kDa(HL)のバンドを生じ、2本の重鎖の共有結合的複合体化は100kDa(HH)のバンドを生じた。HIC−HPLCクロマトグラムに3つのピークが存在し、DARのうち3、4及び5をそれぞれ表す。得られたMSL−C31のDARは、HIC−HPLCの結果に基づき3.60であった(図3)。
DTPA(1mM)及び5.0当量のTCEP(10mM)をPCRチューブ中の抗MSL(10mg/mL)に添加した。混合物をボルテックスミキサーで1時間撹拌して抗体上のジスルフィド結合を還元した。その後、25%のDMSOを反応混合物に添加した。5.0当量の化合物75(5.0当量、10mM)を反応混合物に添加し、ボルテックスミキサーを使用して一晩振盪した。全ての反応を室温で行った。反応終了後、混合物をMilliporeの4mL容の遠心限外濾過チューブに充填し、PBSで3回洗浄した後、反応混合物を回収した。試料を電気泳動による分析に供した。還元SDS−PAGEの結果を図4に提示する。左レーンはネイキッド抗体であり、右レーンはMSL−C75の共有結合的複合体であった。得られたMSL−C75のDARは、HIC−HPLCに基づいて3.87であった。
DTPA(1mM)及び5.0当量のTCEP(10mM)をPCRチューブ中の抗CD59(10mg/mL)に添加した。混合物をボルテックスミキサーで1時間撹拌して抗体上のジスルフィド結合を還元した。その後、25%のDMSOを反応混合物に添加した。化合物78(5.0当量、10mM)を反応混合物に添加し、ボルテックスミキサーを使用して一晩振盪した。全ての反応を室温で行った。反応終了後、混合物をMilliporeの4mL容の遠心限外濾過チューブに充填し、PBSで3回洗浄した。得られたCD59−C78のDARは、HIC−HPLCに基づき3.66であった。
DTPA(1mM)及び5.0当量のTCEP(10mM)をPCRチューブ中の抗HeR2(10mg/mL)に添加した。混合物をボルテックスミキサーで1時間撹拌して抗体上のジスルフィド結合を還元した。その後、25%のDMSOを反応混合物に添加した。化合物75(5.0当量、10mM)を反応混合物に添加し、ボルテックスミキサーを使用して一晩振盪した。全ての反応を室温で行った。反応終了後、混合物をMilliporeの4mL容の遠心限外濾過チューブに充填し、PBSで3回洗浄した。
通常のチオール複合体化に対する共有結合的チオール複合体化のADCの分解速度を特定するため、ELISA用に上の手順によって作製された3つのADC試料を安定性研究に使用した。ELISA実施計画は以下の通り:最初に、Her2−ECD(100ng)を96ウェルプレートの各ウェルにコートした;次に(通常のチオール複合体化の)抗Her2−Mc−VC−PAB−MMAE、抗Her2−Di−Mc−VC−PAB−MMAE(bi−マレイミド−チオール複合体化)、及び抗Her2−PY−QJ2−ADC(本発明の共有結合的チオール複合体化であるHer2−C78)で処理したヒト末梢血をコートしたウェルにおいてインキュベートし、Her2−ECDに結合させた。最後に、後に発色基質であるo−フェニレンジアミン(OPD)の有色生成物への変換を触媒するストレプトアビジン/セイヨウワサビペルオキシダーゼと複合体化された抗ヒトIgGを結合することによって、Her2−ECD抗原に結合した抗her2 ADCの量を測定する。結果から、末梢血との3日間のインキュベーションの間に一般的なチオール複合体化によるADCの分解速度は26.7%であり、bi−マレイミド−チオール複合体化による本発明の2番目のADCの分解速度は18.9%であり、本発明の3番目のADCの分解速度は5.1%であったことが示される。本発明の共有結合リンカーによるADCの分解速度は、下記表3に示される3つのADCのなかで最も遅い。
本発明の抗体薬物複合体は、一実施形態において、腫瘍細胞を特異的に標的とするのに、また腫瘍細胞の表面上の腫瘍関連抗原に結合するのに使用することができる。ADC抗原の複合物はエンドサイトーシスによって腫瘍細胞に入り、ADC抗原複合物のエンドソームとリソソームとの融合の後、そのペイロード(payload)を放出する。放出されたペイロードは、腫瘍細胞の重要な機能を阻害する、及び/又は更には腫瘍細胞を殺傷する。ペイロードが細胞表面で又は腫瘍細胞の近くで放出する場合、腫瘍細胞はバイスタンダー方式(by-stander manner)によっても殺傷され得る。
一実施形態又は本発明において、抗体薬物複合体(ADC)は、mAbの特有のターゲッティングと細胞毒性薬物の癌を殺傷する性能とを組み合わせて、ADCを強力な腫瘍殺傷剤とする。さらに、本発明による共有結合的チオール複合体の使用はADCの安定性を増加させて、血液循環におけるADCの分解を制限し、それによりその毒性を減少させる。この実施例は、ヒト乳癌細胞(MDA−MB−231)が移植されたヌードマウスにおいて上に記載されるように作製されたADCを使用する、ヒト癌の治療を示すデータを提供する。
Claims (72)
-
R1及びR2はチオールと反応することが可能な官能基であり、
L1、L2、Lはリンカーを表すか又はヌルとすることができ、
Mは結合基を表し、
Qは活性剤を表すか又はヌルとすることができ、
mは0〜6の整数を表し、
nは0〜8の整数を表す)
を含むリンカー活性剤又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1及びR2が各々マレイミド、ハロゲン、ハロゲン置換官能基、アルカナール、アルカノン、スルホニル−アルケン、シラン、イソシアネート及びノルボルネンから選択される少なくとも1つの基を含み、R1及びR2の両方がマレイミドになることはなく、R1及びR2の両方がハロゲンになることはない、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- R1及びR2が独立して、
式中、R5、R6及びR7が独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、NO2、CN、SCN、OR8、SR9、NR10R11、C(=O)R12、C(=O)OR8、C(=O)NR10R11、C(=S)OR8、C(=S)NR10R11、C(=S)SR9、NRl0(C=O)R12、NR10(C=S)NR10R11、O(C=O)NR10R11、SO2R9、S(=O)2OR8、及びそれらの組み合わせから選択され、
式中、R8、R9、R10、R11、R12が独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のリンカー活性剤。 - XがF、Cl、Br、及びIから選択される、請求項2に記載のリンカー活性剤。
- R1及びR2が異なる、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- MがC−R5、N、B、P、Si−R5、芳香族基、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び(ヘテロシクリル)アルキルから選択される、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- R5がH、Cl〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項6に記載のリンカー活性剤。
- L1及びL2が独立してC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、O、S、NR6、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR6、C=NR6、C(=S)O、C(=S)NR6、C(=S)S、NR6(C=O)、NR6(C=S)NR7、O(C=O)NR6、S(=O)2及びそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- R6及びR7が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項8に記載のリンカー活性剤。
- Lが切断不可単位を含む、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- Lが切断可能単位を含む、請求項1に記載のリンカー活性剤。
- 少なくとも1つのLがC1〜C9アルキル、C2〜C9アルケニル、C2〜C9アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、O、S、NR8、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR8、C=NR8、C(=S)O、C(=S)NR8、C(=S)S、NR8(C=O)、NR8(C=S)NR9、O(C=O)NR8、S(=O)2、Val−Cit−PAB、Val−Ala−PAB、Val−Lys(Ac)−PAB、Phe−Lys−PAB、Phe−Lys(Ac)−PAB、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn−PAB、Ala−PAB、PAB又はそれらの組み合わせを含む、請求項10〜11に記載のリンカー活性剤。
- R8及びR9が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項12に記載のリンカー活性剤。
- 前記Qがチューブリン結合剤、DNAアルキル化剤、DNAインターカレータ、酵素阻害剤、免疫調節剤、可視化剤、ペプチド及びヌクレオチドから選択される、上記請求項のいずれか一項に記載のリンカー活性剤。
- Qがマイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、及びピロロベンゾジアゼピンから選択される、請求項14に記載のリンカー活性剤。
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 前記式Iの構造が、
- 下記式:
L1、L2、Lはリンカーを表すか又はヌルとすることができ、
Mは結合基を表し、
Qは活性剤を表すか又はヌルとすることができ、
mは0〜6の整数を表し、
nは0〜8の整数を表し、
Aはターゲッティング部分であり、
Sはターゲッティング部分のチオール基の硫黄原子であり、及び
R3及びR4は各々、Sと、チオールと反応することができる官能基との間の反応の結果として形成される)
を有する抗体薬物複合体又はその薬学的に許容可能な塩。 - R3及びR4が異なる、請求項28に記載の抗体薬物複合体。
- R3及びR4が各々独立して、チオール基と、
式中、R5、R6及びR7が独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、NO2、CN、SCN、OR8、SR9、NR10R11、C(=O)R12、C(=O)OR8、C(=O)NR10R11、C(=S)OR8、C(=S)NR10R11、C(=S)SR9、NR10(C=O)R12、NR10(C=S)NR10R11、O(C=O)NR10R11、SO2R9、S(=O)2OR8、及びそれらの組み合わせから選択され、
式中、R8、R9、R10、R11、R12が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項28に記載の抗体薬物複合体。 - R3及びR4が各々独立して、
- MがC−R5、N、B、P、Si−R5、芳香族基、ヘテロアリール、シクロアルキル及び(ヘテロシクリル)アルキルから選択される、請求項28に記載の抗体薬物複合体。
- R5がH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項32に記載の抗体薬物複合体。
- L1及びL2が独立してC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、O、S、NR6、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR6、C=NR6、C(=S)O、C(=S)NR6、C(=S)S、NR6(C=O)、NR6(C=S)NR7、O(C=O)NR6、S(=O)2及びそれらの組み合わせから選択される、請求項28に記載の抗体薬物複合体。
- R6及びR7が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項34に記載の抗体薬物複合体。
- Lが切断不可単位を含む、請求項28に記載の抗体薬物複合体。
- Lが切断可能単位を含む、請求項28に記載の抗体薬物複合体。
- 少なくとも1つのLがC1〜C9アルキル、C2〜C9アルケニル、C2〜C9アルキニル、芳香族基、ヘテロアリール、C3〜C9シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、O、S、NR8、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR8、C=NR8、C(=S)O、C(=S)NR8、C(=S)S、NR8(C=O)、NR8(C=S)NR9、O(C=O)NR8、S(=O)2、Val−Cit−PAB、Val−Ala−PAB、Val−Lys(Ac)−PAB、Phe−Lys−PAB、Phe−Lys(Ac)−PAB、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn−PAB、Ala−PAB、PAB、又はそれらの組み合わせを含む、請求項36〜37に記載の抗体薬物複合体。
- R8及びR9が独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、及びC2〜C6アルキニルから選択される、請求項38に記載の抗体薬物複合体。
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が構造:
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- 前記式IIの構造が、
- Aがモノクローナル抗体を含む、請求項28〜50に記載の抗体薬物複合体。
- Aが抗体のフラグメント、サロゲート、又は変異体を含む、請求項28〜51に記載の抗体薬物複合体。
- Aがタンパク質リガンド又はタンパク質スキャフォールドを含む、請求項28〜51に記載の抗体薬物複合体。
- Aがペプチドを含む、請求項28〜51に記載の抗体薬物複合体。
- Aが低分子リガンドを含む、請求項28〜51に記載の抗体薬物複合体。
- 被験体において病的状態を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験体に請求項28〜51に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、方法。
- 前記病的状態が癌、炎症性障害、自己免疫障害、神経系の障害、及び心血管系障害から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記病的状態が癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記癌が癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記癌がHER2陽性癌である、請求項60に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項61に記載の方法。
- ターゲット部分がHER2に結合する、抗体又はそのフラグメントである、請求項61に記載の方法。
- 前記活性剤が細胞毒素である、請求項59に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項57に記載の方法。
- 目的の分析物を有することが疑われる試料と、請求項28に記載の抗体薬物複合体とを接触させることを含む診断方法であって、
ターゲット部分が前記目的の分析物に選択的に結合し、
Qが検出可能な実体、及び/又は1以上の追加の実体が結合する実体であり、
該1以上の追加の実体自体が検出可能な実体であり、
前記方法が前記試料を分析して、検出可能な実体の存在を判定することを更に含み、
その存在が前記目的の分析物の存在の指標となる、診断方法。 - 前記分析物が癌と関連する、請求項65に記載の方法。
- 前記分析物がHER2である、請求項66に記載の方法。
- 前記ターゲッティング部分が抗体又は抗体フラグメントである、請求項67に記載の方法。
- in vivoで行われる、請求項66に記載の方法。
- ヒトにおいて行われる、請求項70に記載の方法。
- in vitroで行われる、請求項66に記載の方法。
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