KR20110020874A

KR20110020874A - 분자 영상 유도된 표적 약물 처리를 통한 높은 치료 지수를 달성하는 방법

Info

Publication number: KR20110020874A
Application number: KR1020107029748A
Authority: KR
Inventors: 하르트무트 씨. 콜브; 조셉 씨. 월쉬; 카이 첸; 다나라크시미 카시; 피터 제이.에이치. 스코트; 우메시 비. 간가달마쓰; 강 첸; 바니 피. 모찰라
Original assignee: 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크.
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2009-06-01
Publication date: 2011-03-03
Also published as: JP2011521947A; WO2009148554A1; EP2288388B1; EP2288388A1; JP5681102B2; CA2726050A1; US20100074910A1; US8293206B2

Abstract

종양 부위에서의 암 표적에 특이적인 표지된 바이오마커를 사용하여 환자에 대한 분자 영상화 과정을 수행함으로써 환자의 치료학적 치료를 선-적격화(prequalifying)시키고; b) 치료제에 연결된 표적화제 또는 항체에 연결된 효적화제를 포함한 치료 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 구체예는 또한 그러한 방법을 이용하기 위한 화합물 및 방법을 포함한다.

Description

분자 영상 유도된 표적 약물 처리를 통한 높은 치료 지수를 달성하는 방법{ACHIEVEMENT OF HIGH THERAPEUTIC INDEX THROUGH MOLECULAR IMAGING GUIDED TARGETED DRUG TREATMENT}

관련 출원에 대한 참조

본 출원은 2008년 5월 30일자 출원된 미국 가출원 제61/057,774호의 우선권을 주장한다.

선행 출원들 및 그들에 또는 그들의 진행 동안 인용된 모든 문서("출원 인용 문헌) 및 출원 인용 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 인용 또는 참조된 모든 문헌("본원에서 인용된 문헌"), 및 본원에서 인용된 문헌에서 인용 또는 참조된 모든 문헌이, 본원에서 또는 본원에서 참조로 통합된 어떠한 문헌에서 언급된 어떠한 제품에 대한 어떠한 제조자의 지시, 설명, 제품 명세 및 제품 시이트와 함께, 그 전체가 본원에서 참조로 통합되며, 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.

발명의 분야

본 발명의 구체예는 치료제와 연결된 방사성표지된 표적화제를 포함하는 다작용성 화합물, 이의 약제학적 조성물, 치료제와 연결된 방사성표지된 표적화제를 포함하는 다작용성 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다작용성 화합물을 제조하는 방법에 관한 구체예를 포함한다. 본원에서 개시된 그러한 다작용성 화합물은 질환의 치료를 위한 치료제로서 및 영상화 연구에 사용될 수 있다.

발명의 배경

전이성 암을 퇴치하는 화학치료법은 가장 광범위한 암치료법의 형태중 하나 이다. 실험적 발견을 통해서, 많은 성공적인 화학치료제가 이들의 생화학적 작용 기전과는 아주 무관하게 개발되었다. 화학치료 요법은 광범위한 임상전 및 임상 조사의 결과로서 다양한 정교함이 진행되었지만, 화학치료제의 근본적으로 고유한 치료상의 단점이 여전히 존재한다. 예를 들어, 전신 독성 및 신생 세포에 대한 낮은 선택성과 결부된 이들의 비교적 좁은 치료 지수는 화학치료-기반 환자 보호에서의 주된 단점이다. 또한, 화학치료 요법은 종양의 지배적인 생화학적 프로파일의 이점을 블가피하게 취할 수 없어서, 환자에 대해서 개별화되지 않은 치료를 유도하고, 궁극적으로는 효과적인 결과를 이끌어내는 것에 실패할 수 있다.

분자 영상화는 주어진 종양의 생화학적 프로파일을 밝혀내서 잠재적으로 더 집중된 및 효과적인 치료 둘 모두에 이르게 하는 것을 돕는다. 특이적 트레이서에 반응하는 암을 지닌 암 환자는 가장 높은 성공율로의 치료에 대한 치료학적 단서를 제공한다. 또한, 치료가 시작된 후에, 후속 영상화는 유효한 치료법의 특성을 측정할 수 있으며, 대안적인 치료를 위해서 가능한 요건에 관한 결정을 신속하게 유도할 수 있다. 예를 들어, 항혈관형성 또는 탄산 안하이드라제 억제 IX(anti-carbonic anhydrase IX)(CA-IX) 치료법에 유리할 수 있는 암 환자의 서브-집단이 존재한다. 이러한 상황에서, 고가의 항체-기반 치료제 또는 아주 독성의 치료제의 사용(즉, 화학치료법)은 환자의 치료 전에 적격화(qualify) 되어야 하며, 예측을 위한 분자 영상화 시험이 건강 및 비용상의 이익을 명확하게 할 것이다.

분자 조영제 또는 마커 작용제의 몇 가지 예가 USSN 제11/399,294호; 제11/413,596호; 제11/673,909호; 제11/901,704호; 제11/901,730호; 제12/074,583호; 및 제12/180,444호에 기재되어 있다.

결국, 고통에 대한 조절된 치료를 가능하게 하는 생화학적 및 생물물리학적 피드백 둘 모두를 제공하는 개선된 작용제를 제공하는 것이 본 기술분야에서의 진보일 것이다. 또한, 요구된 효능을 유지하면서 주변 부작용을 최소화하기 위해서 치료제의 고도로 편재된 농도를 제공하는 것이 본 기술분야에서의 진보일 것이다. 따라서, 암의 치료를 위한 신규 화합물 및 방법에 대한 계속된 요구가 존재하고 있다.

본원에서의 어떠한 문서의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능함을 인정하는 것이 아니다.

발명의 요약

진단 용액: MI 유도된 표적 암 치료제; "표적의 착색( Paint the Target )"

임상 조영 목적으로 사용되는 경우에, 분자 영상화(molecular imaging: MI)의 몇 가지 유익한 결과가 있다. 예를 들어, 분자 영상화는 고도의 특이 암 치료제에 대한 더욱 효과적인 임상 시험을 수행하기 위해서 사용될 수 있다. 더욱 특히, 환자 모집 집단은 종양 생태가 암 약물의 작용 기전과 매칭되는 환자를 반영할 것이다. 따라서, 항혈관형성 치료의 임상 시험은, 예를 들어, 종양 혈관형성을 나타내는, PET 영상화에 의해서 밝혀지는 바와 같은, ¹⁸F-혈관형성 트레이서의 양성 흡수를 나타내는 종양을 지닌 단지 그들 환자를 포함할 것이다.

분자 영상화는 또한 맞춤 치료(personalized therapy)를 유도하는데 유익한 역할을 한다. 환자에 대한 특별 치료 요법을 결정하기 위해서, 환자는 먼저 바이오마커를 이용함으로써 영상화되어 종양 부위에서의 특이적 암 표적(예, CA-IX 또는 인테그린-ανβ3)의 존재 또는 부재를 입증하여, 독성 또는 고가일 수 있는 주어진 치료가 성공할 수 있을 지에 관한 결정 경로를 명확히 한다. 특이적 예로서, 분자 영상화가 종양 부위에서의 혈관형성 인자를 밝혀냈다면, 혈관형성 요법이 가능한 치료방법으로 고려될 것이다.

마지막으로, 분자 영상화는 특유의 형태로 자리하여 환자의 치료 반응을 모니터링한다. 적절한 바이오마커에 의한 분자 영상화는 시간 및 치료 둘 모두의 함수로서 생화학적 변화를 가시화하는 것을 도울 수 있다. 동시에, 임상의사는 현재의 치료 요법이, 예를 들어, 혈관성장의 감소, 종양 수축 또는 세포 치사에 의해서 측정되는 요구된 생물학적 효과를 이끌어내는지 또는 그렇지 않은지를 결정할 수 있다. 이러한 상보적인 분석 과정은 생화학적 및 생물 물리학적 피드백 둘 모두를 제공하여 치료에 대한 환자의 반응의 더 민감할 수 있는 판단을 가능하게 한다.

진단-치료 용액:"표적의 착색 및 파괴( Paint and Destroy the Target )"

분자 영상화가 특이적 표적의 존재를 확인한 후에(즉, 표적의 착색"), 임상의사는 "표적의 파괴"를 위해서 가장 선호되는 치료 원안을 결정한다. 그러한 치료 원안은 화학치료제 또는 항체의 투여를 포함할 수 있다. 소분자 PET 바이오마커에 의한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화가 이러한 과정에 가장 적합한데, 이는 치료("파괴")의 개시 및 영상화("착색")를 수 시간 내에 수행되게 할 수 있는 이들의 아주 신속한 트레이서 역학(tracer kinetic)에 기인한다. 이러한 과정의 두 가지 주요 변화; 1) 활성 치료제에 연결된 표적화제를 투여함 및/또는 2) 전구-약물(pro-drug)을 활성 화학치료 약물로 전환시킬 수 있는 촉매 항체에 연결된 표적화제를 투여함이 있다. 전구-약물은 불활성일 수 있거나, 비교적 불활성일 수 있거나, 활성 화학치료 약물에 비해서 낮은 생물학적 활성을 나타낼 수 있다.

따라서, 본 발명은 어떠한 이전의 공지된 생성물, 그러한 생성물을 제조하는 공정, 또는 그러한 생성물을 사용하는 방법을 포함하지 않아서, 출원인은 권리를 유보하고, 그리하여, 어떠한 이전의 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 포기를 밝히고 있다. 추가로, 본 발명이 USPTO(35 U.S.C. § 112, first paragraph) 또는 EPO(Article 83 of the EPC)의 명시적 기재 및 실시가능 요건과 부합하지 않는 어떠한 생성물, 생성물을 제조하는 공정, 또는 생성물을 사용하는 방법을 본 발명의 범위내에 포함하도록 의도되지 않아서, 출원인은 권리를 유보하고, 그리하여, 어떠한 앞서 기재된 생성물, 생성물을 제조하는 공정 또는 생성물을 사용하는 방법의 포기를 밝히고 있음을 주지해야 한다.

본원에서, 청구범위 및/또는 단락들에서, 용어, 예컨대, "포함하는", "포함한", 및 "포함" 등은 미국특허법에서 그에 부여된 의미를 지닐 수 있으며; 용어 "본질적으로 ~으로 이루어진" 및 "본질적으로 ~으로 이루어지는"은 미국특허법에서 그에 대해서 기재하고 있는 의미를 지니고, 예를 들어, 구성요소가 명백히 열거되지 않게 하지만, 종래 기술에서 밝혀졌거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특성에 영향을 주는 구성요소는 배제한다.

이들 및 다른 구체예가 하기 상세한 설명으로부터 개시되거나 명백하게 되며, 그에 의해서 달성된다.

예를 들어서 기재되어 있지만 기재된 특정의 구체예로 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아닌 하기 상세한 설명이, 첨부된 도면과 함께함으로써, 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1은 "착색 및 파괴" 화학치료의 일반적인 방법의 카툰(cartoon) 그림이다.
도 2는 항체를 사용한 "착색 및 파괴" 화학치료의 일반적인 방법이다.
도 3은 다작용성 "착색 및 파괴" 컨주게이트(conjugate)에 대한 삼작용성 링커의 일반화된 구조이다.
도 4는 U87MG 이종이식편 종양(xenograft tumor)에 대한 ¹⁸F-RGD-K5에 의한 기준의 동적 스캐닝(dynamic scan)를 나타내고 있다.
도 5는 BXPC3 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-RGD-K5에 의한 정적 스캐닝(static scan)를 나타내고 있다.
도 6은 U87MG 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-42에 의한 기준의 동적 스캐닝을 나타내고 있다.
도 7은 BXPC3 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-42에 의한 정적 스캐닝를 나타내고 있다.

상세한 설명

하기 구체예, 양태 및 이의 변형은 예시적인 것이고 그러한 예로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

한 가지 구체예로, 진단에 이어진 치료의 두 단계를 포함하여, 치료제에 연결된 표적화제를 사용하는 방법이 제공되고 있다(도 1). 먼저, PET 영상화가 표지된 작용제, 예컨대, ¹⁸F-표지된 표적-특이적 작용제, "표적화제" ¹⁸F-TA로 수행되어 종양이 그러한 표적과 회합되거나 그러한 표적을 지니는지 또는 그렇지 않은지를 측정한다(표적의 착색). 그러한 표적화제는 인테그린-αvβ3을 표적하는 ¹⁸F-표지된 트레이서를 포함할 수 있다. 표적이 존재하면, 치료는, 예컨대, 주사에 의해서, 화학치료제에 연결되는 표적화제(TA)를 환자에게 투여함을 포함한다. 그러한 화학치료제는, 예를 들어, 세포 독성제인 독소루비신을 포함할 수 있다(USSN 11/399,294호 참조). TA-화학치료 컨주게이트는 종양에 우선적으로 결합하여 치료제의 높은 국소 농도를 유도할 것이며, 그에 의해서, 표적을 치료할 것이다(즉, "표적의 파괴"). 치료제의 이러한 높은 편재된 농도는 화학치료제의 효과를 증가시킬 것이며, 유해한 부작용을 최소로 하여, 결국, 요구된 높은 치료지수를 유도한다.

이러한 방법의 대안적인 구체예로, PET 동위원소, 예컨대, ¹⁸F가 TA-화학치료제 컨주게이트에 직접적으로 결합될 수 있으며, 이는 ¹⁸F-표지된 TA-CA 컨주게이트가 종양에 결합하는지 또는 그렇지 않은지를 측정하기 위한 "실시간(real time)" PET 영상화를 가능하게 할 수 있다.

또 다른 구체예로, 표적화제가 항체에 연결되는 방법이 제공된다(도 2). 이러한 방법에서, 유사한 원리가 이용될 수 있지만, 치료 방법은 약간 다르다. 종양의 최초 검정은 영상화 과정, 예컨대, ¹⁸F-표지된 표적-특이적 작용제, 즉, "표적화제"(¹⁸F-TA)에 의한 PET 영상화로 수행되어, 종양이 이러한 표적을 지니는지 또는 그렇지 않은지를 측정한다(표적의 착색).

한 가지 구체예로, 표적화제는 인테그린-αvβ3을 표적하는 ¹⁸F-표지된 트레이서일 수 있다. 표적이 존재하면, 치료는 두 가지 가능한 경로를 따라서 진행될 수 있다. 먼저, 치료는 촉매 항체에 연결되는 TA를 투여하고, 이어서, 촉매 항체에 의해서 선택적으로 활성화되는 전구-약물을 투여함으로써 시작될 수 있다. 촉매 항체는 불활성 전구-약물을 활성 화학치료제로 국소적으로 독특하게 전환시키기 때문에, "표적의 파괴"를 유도하는 활성 화학치료제의 높은 국소 농도가 달성되고, 이에 의해서 효과가 증가되고 부작용은 최소가 된다(즉, 높은 치료 지수 달성).

대안적으로, 다른 구체예는 작용제가 촉매 항체를 위한 결합 부위를 이미 포함하는 ¹⁸F-TA 조영제의 사용을 포함할 수 있다. 이러한 구체예는 더 경계가 없는 PET 영상화("착색") 및 치료("파괴") 원안의 방법을 제공할 수 있다.

추가의 구체예로, 치료는 항체 AB에 연결되는 표적화제 TA를 투여함으로써 시작될 수 있다. 항체 표적화 화합물은, 예를 들어, USSN 10/420,373호에 기재되어 있다. 이러한 구체예에서, TA는 항체의 특이성을 부여하고, 종양 부위에서의 그러한 복합체의 편재화는 종양의 크기를 감소("표적의 파괴")시키는 것으로 공지되어 있다[Popkov, M.; Rader, C.; Gonzalez, B.; Sinha, S.; Barbas, C. F. Int . J. Cancer 2006, 119, 1194-1207].

또 다른 구체예로, ¹⁸F-TA 영상화제는 또한 촉매 항체에 대한 결합 부위를 이미 포함할 수 있다.

본 발명의 한 가지 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(I)의 다작용성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자량 스캐폴드(scaffold)이며;

L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합, 또는 아미노산 잔기, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR^a-, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂CH₂O)_1-15로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서, R^a는 H, C₁ _- ₅알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

V는 -N₃ 또는 C₂-C₄알키닐이며;

X는 카르복실기의 활성화된 부분이고;

Y는 친전자성 기이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

본 발명의 또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(Ia)의 다작용성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합, 또는 아미노산 잔기, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR^a-, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂CH₂O)_1-15로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서, R^a는 H, C₁ _- ₅알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C₁ _-6알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

X는 카르복실기의 활성화된 부분이고;

Y는 친전자성 기이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

본 발명의 또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(Ib)의 다작용성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

X는 카르복실기의 활성화된 부분이고;

Y는 친전자성 기이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

특정의 구체예에서, 본 발명의 분자 단편 A는 10 달톤 이상, 50 달톤 이상, 75 달톤 이상, 100 달톤 이상 또는 500 달톤 이상이다.

한 가지 구체예에서, 펩티도미메틱 또는 펩티드 미메틱, 특히 본 발명의 펩티드 미메틱의 펩티드 부분은 본 기술분야에 공지된 표준 방법을 이용하는 고형상 방법, 예컨대, 비-제한 예로, t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 9-플루오레닐메톡시-카르보닐 (FMOC) 보호기를 기반으로 하는 방법에 의해서 제조될 수 있다.

일부 구체예에서, 스캐폴드 A는 히알루론산 유도체, 및 이들의 아미드 및 에스테르 유도체를 포함할 수 있다. 그러한 히알루론산 유도체는, 비-제한 예로, WO95/24429호에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기 특허출원의 개시 내용이 참조로 통합된다. WO95/24429호는 히알루론산, 및 디사카라이드 서브단위(disaccharide subunit)를 포함한 히알루론산의 유도체를 포함한, 카르복시 폴리사카라이드의 고도의 반응성 에스테르를 개시하고 있으며, 여기서, 상기 디사카라이드 서브단위중 하나 이상은 카르복실기에서의 치환을 지닌 치환된 디사카라이드 서브단위이다. 히알루론산 유도체 또는 히알루론산 상의 작용기는 펩티드, 알데하이드, 아민, 아릴아지드, 하이드라지드, 말레이미드, 설프히드릴 및 활성 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

한 가지 구체예에서, A는 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, A는 아미노산 잔기 또는 디펩티드이다.

또 다른 구체예에서, A는 라이신 잔기이다.

또 다른 구체예에서, V는 아지드이다.

또 다른 구체예에서, V는 C₂-C₄알키닐이다.

또 다른 구체예에서, V는 에티닐이다.

특정의 구체예에서, 펩티드는 천연 및/또는 비천연 아미노산, 펩티드 미메틱, 이들 펩티드의 보존성 아미노산 치환, 펩티드 및 폴리펩티드 동족체 및 이들의 조합으로 구성될 수 있으며, 제조법 및 용도가 본원에서 제공되고 있고 또한 당업자에게는 공지되어 있다.

또 다른 구체예로, 화학식(I)의 화합물에 제공된다:

상기 식에서,

A는 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

m, n 및 p 각각은 1이다.

특정의 구체예에서, A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -N₃이고;

X는 1-옥시피롤리딘-2,5-디온 또는 1-옥시카르보닐-2,5-디온이고;

Y는 말레이미딜 또는 -C(O)CH₂CH₂-말레이미딜이고; m, n 및 p 각각은 1이다.

또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자량 스캐폴드이고;

L¹, L², L³ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 결합, 또는 아미노산 잔기, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR^a-, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂CH₂O)_1-15로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서, R^a는 H, C₁ _- ₅알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C₁ _-6알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

E는 표적화제이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

W는 트리아졸이며;

Z는 비-방사성활성 원소, 양전자 또는 감마 방출체로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종, 또는 양전자 또는 감마 방출체에 킬레이트되거나 그렇지 않은 양전자 또는 감마 방출체의 킬레이터를 포함하는 부분이고;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

E는 표적화제이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

Z는 비-방사성활성 원소, 양전자 또는 감마 방출체로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종, 또는 양전자 또는 감마 방출체에 킬레이트되거나 그렇지 않은 양전자 또는 감마 방출체의 킬레이터를 포함하는 부분이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

E는 표적화제이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

또 다른 구체예에서, A는 아미노산 잔기 또는 디펩티드이다.

또 다른 구체예에서, A는 라이신 잔기이다.

또 다른 구체예에서, A는 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L¹, L², L³ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

m, n 및 p 각각은 1이다.

L¹, L², 및 L³ 각각은 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

L⁴는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;

E는 RGD 유도체 또는 CA-IX 리간드이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

W는 트리아졸이며;

m, n 및 p 각각은 1이다.

한 가지 구체예에서, 화학치료제는 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 스트렙토조톡신, 베바시주맙(bevacizumab), 프레드니손 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 항체는 촉매 항체이다.

또 다른 구체예에서,비-방사성활성 원소는 F, I 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고, 방사성 핵종은 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁹⁹Tc, ⁷⁵Br, ¹⁵³Gd 및 ³²P로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 방사성 핵종은 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I 및 ⁶⁴Cu로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로, 치료 유효량의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 구체예로, a) 종양 부위에서의 암 표적에 특이적인 표지된 바이오마커를 사용하여 환자에 대한 분자 영상화 과정을 수행함으로써 환자의 치료학적 치료를 선-적격화(prequalifying)시키고; b) 치료제에 연결된 표적화제 또는 항체에 연결된 효적화제를 포함한 치료 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

특정의 구체예에서, 분자 영상화 과정은 양전자 방출 단층 촬영(PET)이다.

또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화합물중 하나의 화합물 또는 그러한 화합물 중 어느 하나의 조성물이다.

또 다른 구체예에서, 치료 유효량은 암을 치료하기에 효과적인 양이다.

또한, 본 발명의 구체예에는 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트 등, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 포함된다. 본 발명의 화합물중 일부는 내부 염 또는 쯔비터이온(zwitterion)을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물 중의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다. 상기 화합물 중의 특정 화합물은 또한 하나 이상의 고체 또는 결정상 또는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 다형체 또는 다형체의 혼합물의 가변적 생물학적 활성이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제와 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 유도체의 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결 건조된 분말로서 제형될 수 있다. 분말은 사용전에 적합한 희석제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 첨가에 의해서 재구성될 수 있다. 액체 제형은 일반적으로는 완충된 등장성의 수용액으로 존재할 수 있다. 적합한 희석제의 비-제한 예는 표준 등장성 식염수, 물 또는 완충된 나트륨중의 5% 덱스트로스, 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 그러한 제형은 비경구 투여에 특히 적합하지만, 경구 투여용으로도 사용될 수 있다. 부형제, 예컨대, 비-제한 예로, 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로오즈, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨이 또한 첨가될 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 경구 투여를 위해서 캡슐화되거나, 정제화되거나, 에멀션 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는 조성물을 강화시키거나 안정화시키기 위해서 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다. 액체 담체의 비-제한 예는 시럼, 땅콩 기름, 올리브유, 글리세린, 염수, 알코올 및/또는 물을 포함할 수 있다. 고체 담체의 비-제한 예는 전분, 락토오즈, 칼슘 설페이트, 2수화물(dihydrate), 테라 알바(terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크(talc), 펙틴, 아카시아, 한천(agar), 및/또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 담체는 또한 서방성 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고형 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 용량 단위당 약 20mg 내지 약 1g일 것이다. 약제학적 제제는, 비-제한 예로, 정제 형태를 위한, 요구되는 경우, 밀링(milling), 혼합, 과립화, 및 타정; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위한 밀링, 혼합 및 충진을 포함한 통상의 제약 기술에 따라서 제조될 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는, 비-제한 예로, 시럼, 엘릭시르(elixir), 에멀젼, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 그러한 액체 제형은 직접 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충진될 수 있다. 이들 투여 방식의 각각에 적합한 제형은, 비-제한 예로, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa]에서 찾아볼 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 입체이성질체 또는 그 입체이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

본원에서 특별히 명시하지 않는 한, 사용된 용어의 정의는 유기 합성 및 약제학 분야에서 사용되는 표준 정의에 따른다. 예시적인 구체예, 양태 및 변형이 도형 및 도면에 예시되어 있으며, 이는 본원에 개시된 구체예, 양태, 및 변형, 및 도형 및 도면의 예시를 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 여겨진다.

"알킬" 기는 탄소원자의 사슬을, 임의로 그러한 사슬 중의 탄소원자들 사이에 또는 지시된 대로 삽입된 산소, 질소 또는 황과 함께, 지니는 선형 또는 분지형의 포화되거나 불포화된 지방족 기이다. 알킬 기는 임으로 치환될 수 있다. 알킬 기는 (C₁-C₂₀)알킬을 포함할 수 있다. (C₁-C₆)알킬은, 비-제한 예로, 1 내지 6개의 탄소 원자의 사슬을 지니는 알킬 기를 포함하며, 비-제한 예로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1,3-부타디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 등을 포함한다. 알킬 기, 예컨대, 기 또는 링커의 일부를 형성하는 "C₁-C₆ 알킬"은 이가 알킬기이며, 이는 또한 "알킬렌" 기로 지칭될 수 있다. 유사하게, 이가(divalent) 기로 표시되는 구조 내의 알케닐 기, 알키닐 기, 아릴 기는 각각 알케닐레닐, 알키닐레닐, 아릴레닐 기로 지칭될 수 있다.

예를 들어, "아릴알킬"로서 표현되는, 아릴기와 같은 또 다른 기와 함께 표시되는 알킬은 알킬 기(예를 들어, (C₁-C₆)알킬에서와 같이) 및/또는 아릴 기에 표시된 원자의 수를 갖는 선형 또는 분지형의 포화되거나 불포화된 지방족 이가 기인 것으로 의도되며, 표시되는 원자가 없는 경우에는 아릴과 알킬기 사이의 결합을 의미한다. 이러한 기의 비배타적 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 포함된다.

"알킬렌 기" 또는 "알킬레닐 기"는 알킬 기에 표시된 수의 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화되거나 불포화된 이가 기이고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, -(C₁-C₃)알킬렌- 또는 -(C₁-C₃)알킬레닐-이다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 기이며, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함한다. 알켄 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 기로는 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐이 포함된다.

용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 이가 산소에 결합된 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 이러한 치환체의 예로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등이 포함된다. 용어 "알콕시알킬"은 하나 또는 그 초과의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 용어 "아릴옥시"는 산소에 결합된 아릴 기, 예를 들어, 페닐-O- 등을 나타낸다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화된 기를 나타내며, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함한다. 알킨 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 기로는 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클"(또는 카르보시클릴)은 C₃ 내지 C₈ 모노시클릭의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 방향족인 고리를 나타낸다. 카르보사이클은 치환되거나 비치환될 수 있다. 카르보사이클의 비배타적 예로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 벤질, 나프텐, 안트라센, 페난트라센, 바이페닐 및 피렌이 포함된다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리를 형성하는 하나 또는 그 초과의 원자가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보사이클 기이다. 헤테로사이클은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴(또는 헤테로사이클)의 비-배타적 예로는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 아세토니딜-4-온, 1,3-디옥사닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라닐 등이 포함된다.

모노시클릴 또는 폴리시클릴 기와 같은 "시클릴"은 모노시클릭, 또는 선형으로 융합된, 각을 이루면서 융합된 또는 브리징된 폴리시클로알킬 또는 이들의 조합을 포함한다. 그러한 시클릴 기는 헤테로시클릴 유사체를 포함하는 것으로 의도된다. 시클릴 기는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 방향족일 수 있다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된" 또는 "치환된"은 특정 기중 1 내지 4개의 수소 원자가, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 아릴, 알킬렌-아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 헤테로사이클, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복실, 카르복스아미도, 니트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 포스포노, 설포닐, 카르복스아미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노, 알콕시알킬 및 퍼할로알킬으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 특정 기를 나타낸다. 또한, 예를 들어, 부분 Z의 참조를포함한 용어 "치환되거나 비치환된" 또는 "치환된"은, 양전자 또는 감마 이미터(gamma emitter)를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같거나 금속 킬레이트화제 또는 금속 킬레이트화 부분을 포함하는 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 기를 포함한다. 이러한 양전자 이미터로는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁹⁹Tc, ⁷⁵Br, ¹⁵³Gd 및 ³²P를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 천연 또는 비천연 아미노산의 "측쇄"는 아미노산 화학식, 예를 들어, 아미노산 부분 NH₂CH(Q)CO₂H에서 "Q"기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어, "극성 아미노산 부분"은 극성 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄 Q를 나타낸다. 극성 천연 아미노산은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘 및 라이신을 포함한다.

본원에서 사용되는 "천연 아미노산"은 천연 발생 아미노산인, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 트로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌 및 리신을 나타낸다.

용어 "비천연 아미노산"은 예를 들어, D 및 L 형을 포함한 천연 아미노산의 어떠한 유도체 및 α- 및 β-아미노산 유도체를 나타낸다. 본원에서 비천연 아미노산으로서 분류되는 특정 아미노산, 예를 들어, 히드록시프롤린은 특정 유기체 또는 특정 단백질 내에서 천연 상태로 존재할 수 있음이 주지되어야 한다. 비천연 아미노산 및 아미노산 유도체의 하기 비배타적 예가 본 발명에 따라 사용될 수 있다(괄호안은 통상적인 약어임): β-알라닌(β-ALA), γ-아미노부티르산(GABA), 오르니틴, 2-아미노부티르산(2-Abu), β-데히드로-2-아미노부티르산(8-AU), 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산(ACPC), 아미노이소부티르산(Aib), γ-카르복시글루탐산, 2-아미노-티아졸린-4-카르복실산, 5-아미노발레르산(5-Ava), 6-아미노헥사노산(6-Ahx), 8-아미노옥타노산(8-Aoc), 11-아미노운데카노산(11-Aun), 12-아미노도데카노산(12-Ado), 2-아미노벤조산(2-Abz), 3-아미노벤조산(3-Abz), 4-아미노벤조산(4-Abz), 4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노산(스타틴, Sta), 아미노옥시아세트산(Aoa), 2-아미노테트랄린-2-카르복실산(ATC), 4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜타노산(ACHPA), 파라-아미노페닐알라닌(4-NH₂-Phe), 바이페닐알라닌(Bip), 파라-브로모페닐알라닌(4-Br-Phe), 오르토-클로로페닐알라닌(2-Cl-Phe), 메타-클로로페닐알라닌(3-Cl-Phe), 파라-클로로페닐알라닌(4-Cl-Phe), 메타-클로로티로신(3-Cl-Tyr), 파라-벤조일페닐알라닌(Bpa), 3차-부틸글리신(TLG), 시클로헥실알라닌(Cha), 시클로헥실글리신(Chg), 2,3-디아미노프로피온산(Dpr), 2,4-디아미노부티르산(Dbu), 3,4-디클로로페닐알라닌(3,4-Cl₂-Phe), 3,4-디플루오로페닐알라닌(3,4-F₂-Phe), 3,5-디요오도티로신(3,5-I₂-Tyr), 오르토-플루오로페닐알라닌(2-F-Phe), 메타-플루오로페닐알라닌(3-F-Phe), 파라-플루오로페닐알라닌(4-F-Phe), 메타-플루오로티로신(3-F-Tyr), 호모세린(Hse), 호모페닐알라닌(Hfe), 호모티로신(Htyr), 5-히드록시트립토판(5-OH-Trp), 히드록시프롤린(Hyp), 파라-요오도페닐알라닌(4-I-Phe), 3-요오도티로신(3-I-Tyr), 인돌린-2-카르복실산(Idc), 이소니페코트산(Inp), 메타-메틸티로신(3-Me-Tyr), 1-나프틸알라닌(1-NaI), 2-나프틸알라닌(2-Nal), 파라-니트로페닐알라닌(4-NO₂-Phe), 3-니트로티로신(3-NO₂-Tyr), 노르류신(Nle), 노르발린(Nva), 오르니틴(Orn), 오르토-포스포티로신(H₂PO₃-Tyr), 옥타히드로인돌-2-카르복실산(Oic), 페니실아민(Pen), 펜타플루오로페닐알라닌(F₅-Phe), 페닐글리신(Phg), 피페콜산(Pip), 프로파르길글리신(Pra), 피로글루탐산(PGLU), 사르코신(Sar), 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic), 티에닐알라닌 및 티아졸리딘-4-카르복실산(티오프롤린, Th). 추가로, N-알킬화된 아미노산이 사용될 수 있으며, 또한 아민 함유 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Lys 및 Orn)이 사용될 수 있으며, 이때 아민은 아실화되거나 알킬화된 것이다.

본원에서 사용된 용어 "보호기" 또는 "PG"는 당업자에 의해서 일반적으로 실시되는 것으로 정의되는 것으로 의도된다. 보호기의 비-제한 예는 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 요약되어 있다. 보호기의 현명한 선택은 이용되는 특정의 합성 방법 및 경로에 좌우될 수 있으며, 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 다수 보호기가 분자에 존재하는 경우, 이들은 이들의 특이적 목적 및 합성 방법의 시나리오에 따라 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.

기 "L¹", "L²", "L³", "L⁴" 및 "A"를 포함한, 본원에서 사용되거나 특별히 정의되고 있는 "링커"는 1 내지 200 원자를 포함하는 사슬을 나타내며, 원자 또는 기, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, C, -NR-, O, S, -S(O)-, -S(O)₂-, C(O), -C(NR)-, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 부분 등을 포함할 수 있으며, 여기서, R은 H이거나, 각각 치환되거나 비치환된 (C₁ _-10)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 헤테로아릴(C₁-C₅)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C₁-C₁₀)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 링커 사슬은 또한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 모노시클릭(예, 1,5-시클로헥실레닐 기, 당 미메틱(sugar mimetic), 및 당 부분), 폴리시클릭 및 헤테로방향족 고리(예, 2,4-피리디닐 기 등...)를 포함한 포화, 불포화 또는 방향족 고리의 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, "(C_1-3)알킬"의 표시는 "C₁-C₃알킬"과 동일한 의미를 지니는 것으로 상호 대체적으로 사용된다.

본원에서, 이가 기, 예컨대, 링커가, 이하 나타낸 바와 같이, 일반적인 구조 -A-B-로 표시되는 경우, 이는 하기와 같은 두 구조로 표시되는 둘 모두의 가능한 변형으로 결합될 수 있는 기를 나타내는 것으로 의도된다:

은 또한

일 수 있다.

펩티드 구조의 "미메틱"은 펩티드 구조의 작용 활성에 필요한 펩티드 구조의 화학적 구조가 펩티드 구조의 형태를 의태하는 다른 화학적 구조로 대체된 화합물을 포함한다. 용머 "미메틱", 특히 펩티도미메틱은 동배체(isostere)를 포함한다. 용어 "동배체"는 제 1 구조의 입체적 형태가 제 2 구조에 특이적인 결합 부위에 딱 맞을 수 있어서 제 2 화학적 구조로 대신될 수 있는 화학적 구조를 포함한다. 그러한 용어는 특히 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 펩티드 골격 변형(즉, 아미드 결합 미메틱)을 포함한다. 그러한 변형은, 비-제한 예로, 아미드 질소, α-탄소, 아미드 카르보닐의 변형, 아미드 결합의 완전한 대체, 연장 또는 삭제를 포함한다. 이로 한정되는 것은 아니지만, ψ[CH₂S], ψ[CH₂NH], ψ[CSNH], ψ[NHCO], ψ[COCH₂], 및 ψ[(E) 또는 (Z) CH=CH]를 포함한 몇 가지 펩티드 골격 변형이 공지되어 있다. 본원에서 사용된 ψ는 아미드 결합의 부재를 나타낸다. 아미드 기를 대체하는 구조는 괄호로 특정되어 있다. 다른 가능한 변형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, N-알킬(또는 아릴) 치환(ψ[CONR])을 포함한다. 화합물의 다른 유도체의 비-제한 예는 C-말단 히드록시메틸 유도체, O-변형된 유도체(예, C-말단 히드록시메틸 벤질 에테르), 치환된 아미드, 예컨대, 알킬아미드 및 하이드라지드를 포함한 N-말단 변형된 유도체, 및 C-말단 페닐알라닌 구조가 펜에틸아미드 유사체(예, 트리펩티드 Val-Phe-Phe의 유사체로서의 Val-Phe-펜에틸아미드)로 대체되는 화합물을 포함한다.

"펩티드 미메틱"은 이들의 유리 산 형태이거나 C-말단 카르복실레이트 기에서 아미드화될 수 있다. 본원에서 제공된 펩티드의 동족체는 전형적으로는 그러한 펩티드와 구조적 유사성을 지닌다. 폴리펩티드의 "동족체"는 아미노산이 속하는 동일 또는 상이한 부류의 구성원으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 비-제한 예로, 특정의 크기 또는 특성(예컨대, 전하, 소수성 및 친수성)을 지닌 아미노산 그룹에 속하는 아미노산이 일반적으로 폴리펩티드의 구조를 실질적으로 변경하지 않으면서 또 다른 아미노산을 대신할 수 있다.

보존성 아미노산 치환은 하기 부류의 잔기중 하나 내에서 아미노산 잔기의 교환에 의해서 생성되는 것으로 정의된다: 부류 I: Ala, Gly, Ser, Thr 및 Pro (작은 지방족 측쇄 및 히드록실 측쇄를 나타냄); 부류 II: Cys, Ser, Thr 및 Tyr (-OH 또는 -SH 기를 포함한 측쇄를 나타냄); 부류 III: Glu, Asp, Asn 및 Gln (카르복실기 함유 측쇄): 부류 IV: His, Arg 및 Lys (염기성 측쇄를 나타냄); 및 부류 V: Ile, Val, Leu, Phe, Met, Phe, Trp, Tyr 및 His (소수성 측쇄를 나타냄). 상기 부류는 또한 관련된 아미노산, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 부류 I중의 3Hyp 및 4Hyp; 부류 II중의 호모시스테인; 부류 III중의 2-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, γ-카르복시글루탐산, β-카르복시아스파르트산, 및 상응하는 아미노산아미드; 부류 IV중의 오르니틴, 호모아르기닌, N-메틸 라이신, 디메틸 라이신, 트리메틸 라이신, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, 사르코신 및 히드록시라이신; 부류 V중의 치환된 페닐알라닌, 노르류신, 노르발린, 2-아미노옥타노산, 2-아미노헵타노산, 스타틴 및 β-발린; 및 부류 V중의 나프틸알라닌, 치환된 페닐알라닌, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 및 할로겐화된 티로신을 포함한다.

헤드-투-테일(Head-to-tail)(골격) 펩티드 고리화는 작은 펩티드의 구조를 강화시키는데 이용되었다[참조: Camarero and Muir, J. Am. Chem. Soc, 121:5597-5598 (1999)). Hruby, V. J., et al., "Conformational restrictions of biologically active peptides via amino acid side chain groups," Life Sci. 31(3):189-199 (Jul. 1982). Koivunen, E., et al., "Phage libraries displaying cyclic peptides with different ring sizes: ligand specificities of the RGD-directed integrins," Biotechnology 13(3):265-270 (Mar. 1995). Zhang, L., et al., "Synthesis and Application of Unprotected Cyclic Peptides as Building Blocks for Peptide Dendrimers," J. Am. Chem. Soc. 119(10):2363-2370 (Mar. 1997). Scott, C, et al. Structural requirements for the biosynthesis of backbone cyclic peptide libraries. Chemistry and Biology. 2001, vol. 8, pp. 801-815].

"폴리펩티드 동족체"는 변형된 폴리펩티드를 포함한다. 폴리펩티드의 변형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 측쇄 변형, 골격 변형, 및 아세틸화, 히드록실화, 메틸화, 아미드화, 및 카르보하이드레이트 또는 지질 부분, 공동인자(cofactor) 등의 결합을 포함한 N- 및 C-말단 변형을 포함하는, 하나 이상의 구성 아미노산에서의 화학적 및/또는 효소적 유도체화를 포함한다.

"촉매 항체"는 면역 시스템에 의해서 자연적으로 생산되며 효소와 유사하게 역 화학 반응을 개시시키는 능력을 지니는 큰 단백질을 나타낸다. 촉매 항체는 캐리어 단백질에 결합되며 특이적 결합 부위를 함유하는 작은 분자에 대해서 유도된다. 이들의 본래 형태에서, 촉매 항체는 길이가 다르고 디설파이드에 의해서 서로 연결되는 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성된다. 다양한 항체 분자가 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 공통의 구조를 공유하지만, 이들은 항원 인식을 담당하는 항체 경쇄 및 중쇄의 N-말단 부위에서 상이하다. 이들 부위는 이들의 구성 아미노산의 서열 및 수에서 크게 상이하며, 그에 따라서, 항원-결합 도메인의 상당한 다양성을 제공한다.

화학치료제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 중추신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알쯔하이머 질환 또는 파킨슨 질환, 암, 자가면역 질환, 예컨대, HIV, 심혈관질환, 염증성 질환, 및 감염성 질환 등을 포함한 다양한 병 및 질환의 치료를 위한 작용제일 수 있다. 예시적인 작용제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 항신생물제(antineoplastic agent), 항혈관형성제(anti-angiogenic agent), 항종양제(anti-tumor agent), 항미생물(antimicrobial agent), 항바이러스제(antiviral agent), 및 항진균제(antifungal agent)를 포함한다.

표적화제는, 예를 들어, 미생물, 조직, 세포 또는 세포외 유체 또는 이들의 어떠한 조합중에 위치하는 표적 분자의 표적 부분을 인식하거나, 그에 결합 또는 유착하는 부분으로 구성된 화합물일 수 있다. 표적화제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 펩티드 표적화제, 예컨대, 인테그린 표적화제, 단백질, 항체, 약물, 펩티도미메틱, 당단백질, 당지질, 글리칸, 지질, 핵산, 탄수화물, 및 인지질 등을 포함한다. 표적화제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 5,000 달톤 또는 그 미만의 질량으로 구성된 유기 분자를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 요구된 약리학적 활성을 지니는 것으로 일반적으로 여겨지며, 수의학적 및 인간의 약제학적 적용에 안정하고 비독성이며 허용되는 것으로 여겨지는 염 조성물을 의미한다. 그러한 염의 비-제한 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 말론산, 석신산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 및 살리실산 등과 형성되는 산부가염을 포함한다.

"약제학적 유효량"은 명세사항에 기록된 생물학적 효과중 어떠한 효과를 이끌어내는 약물의 양을 의미한다.

"치환되거나 비치환된" 또는 "임의로 치환된"은 기, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, (C₁-C₈)시클로알킬, 헤테로시클릴(C₁-C₈)알킬, 아릴(C₁-C₈)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C₁-C₈)알킬 등이, 달리 명시되지 않는 한, 기, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, -NH₂, -OH, -SH, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -SMe, 및 시아노 등으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다.

다음 과정은, 비-제한적인 예로서, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 이용될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 시중 공급업자, 예컨대, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), Sigma (St. Louis, Mo.)로부터 구입할 수 있거나, 이로 한정되는 것은 아니지만, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]를 포함하는 참고문헌에 기재된 과정에 따라서 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 방법에 의해서 제조된다.

일부의 경우에, 보호기가 도입될 수 있으며, 최종적으로 제거될 수 있다. 아미노, 히드록시 및 카르복시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 기재되어 있다. 표준 유기 화학 반응은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 문헌[Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]에 기재된 시약을 포함한 다수의 상이한 시약을 이용함으로써 달성될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 착색 및 파괴 컨주게이트는 다작용성 링커를 사용함으로써 제조될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 다작용성 링커는 일반적으로 변수 "A"로 표시된다.

또 다른 구체예에서, 다작용성 링커는 표적화제, 거대분자 및 방사성표지화 부위를 연결하는 컨주게이션을 위한 3개의 부위로 구성된 삼-작용성 링커(도 3)일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 컨주게이션을 위한 3개의 부위는 아민 반응성 부분, 황 반응성 부분 및 직접 및 간접 방사성 표지화 둘 모두를 위한 아지드를 포함할 수 있다.

한 가지 특정의 구체예에서, 삼-작용성 링커에 의해서 나타낸 바와 같이, 링커는 4 단계로 용이하게 결합될 수 있다. 보호된 아미노산, 예컨대, 라이신(여기서, PG는 보호된 기이며, 이는, 예를 들어, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다)으로부터 출발하여, 측쇄 아민이, 예를 들어, 글리신 아지드(2)의 N-히드록시석신아미드(NHS) 에스테르를 통해서 아실화될 수 있다(도식 1). 이어서 보호기가 제거된 다음, 예를 들어, 링커를 사용한 아미노 기의 아실화가 수행되어 새로운 말레이미드 유도체, 예컨대, 화합물(6)을 얻는다. 최종적으로, 유리 산이 NHS 에스테르(8)로서 활성화될 수 있다.

도식 1. 라이신-유래된 삼작용성 링커의 일반적인 합성방법

또 다른 특정의 구체예에서, 알킨-함유 삼-작용성 링커에 의해서 나타낸 바와 같이, 링커는, 예를 들어 도식 2에 도시된 바와 같이 용이하게 결합될 수 있다. 보호된 아미노산 유도체, 예컨대, 화합물(9)(여기서, PG는 보호기이다)로부터 출발하여, 보호기가 제거된 다음, 예를 들어, 링커를 사용한 아미노 기의 아실화가 수행되어 말레이미드 유도체, 예컨대, 화합물(11)을 얻는다. 이어서, 유리 산이 NHS 에스테르로서 활성화되어 알킨-유래된 삼작용성 링커, 예컨대, 화합물(12)을 제공할 수 있다.

도식 2. 알킨-유래된 삼작용성 링커의 일반적인 합성방법

또 다른 구체예에서, 도식 3 내지 도식 5로 예시된 바와 같이, 표적화제가 먼저 삼-작용성 링커에 컨주게이트된 다음, 거대분자의 컨주게이션이 이어지고, 그에 이어서, 방사성 핵종, 예컨대, ¹⁸F에 의한 방사성표지화가 수행될 수 있다.

도식 3. 다작용 치료제의 일반적인 합성방법

도식 4. 다작용 치료제의 일반적인 합성방법

도식 5. 다작용 치료제 및 표준물질의 일반적인 합성방법

또 다른 구체예에서, 거대분자의 소멸(clearance) 성질은 ¹⁸F-영상화와 조화될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 비-방사성표지된 표준물질은 비-방사성표지된 전구체와 시약을 사용함으로써 합성될 수 있다. 비-제한 예로서, ¹⁹F가 ¹⁸F의 장소에 사용되어 비-방사성 표지된 표준물질을 제공할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화합물은 방사성 핵종을 킬레이트화하는 기재를 포함할 수 있다(도식 6). 이러한 예에서, 표적화제는 먼저 링커에 컨주게이트될 수 있으며, 이어서, 거대분자가 표적화제를 포함한 화합물에 컨주게이트되고, 킬레이트화제, 예컨대, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸'-N,N',N",N'"-테트라아세트산(DOTA) 및 이들의 유도체가 아지드를 통해서 링커에 결합될 수 있다. 킬레이트화 단계에서, 방사성활성 금속(예컨대, ⁶⁴Cu)이 첨가되어 DOTA 기에 킬레이트될 수 있다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 디에틸렌트리아미노펜타아세트산(DTPA) 및 이들의 유도체를 포함한 그 밖의 킬레이트화제가 사용될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 미국특허 제5,358,704호; 제5,262,532호; 제5,219,553호; 제5,188,816호; 제5,155,215호; 제5,087,440호; 제4,885,363호; 및 문헌[Meyer, et al., Invest . Radiol. 25:S53(1990)]을 참조할 수 있다.

도식 6. 방사성 핵종 킬레이트화 다작용 치료제의 일반적인 합성방법

또 다른 구체예에서, 표적화제가 먼저 링커에 컨주게이트된 다음, 항체 연결(tethering) 부분의 결합이 수행될 수 있고[문헌: Guo, F.; Das, S.; Mueller, B. M.; Barbas III, C. F.; Lerner, R. A.; Sinha, S. Proc . Natl . Acad . Sci 2006, 103, 11009-11014], 추가로, 아지드를 통해서 링커에 대한 DOTA의 결합이 수행될 수 있다(도식 7). 이어서, 항체가 결합을 통해서 연결 부분에 컨주게이트될 수 있다. 최종 단계에서, 방사성 활성 금속(예컨대, Cu-64)가 첨가되어 DOTA 기에 킬레이트될 수 있다.

도식 7. 항체를 포함한 다작용 치료제의 일반적인 합성방법

본 발명이 이하 비-제한 예에 의해서 기재될 것이다.

실시예 1. 삼작용성 링커의 합성방법

도식 8. 삼작용성 링커의 항성방법.

화합물(36)의 합성방법:

DMF(3mL)중의 글리신 아지도 산(1.6 g, 16.5 mmol, CH₂Cl₂중의 5% 용액)을 함유한 둥근 바닥 플라스크를 EDC(3.2 g, 16.5 mmol) 및 N-히드록시석신이미드(NHS)(1.9 g, 16.5 mmol)로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 이러한 혼합물에 DMF(50 mL)중의 Fmoc-라이신(4.0 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 점성 오일을 Et₂O(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (4.0 g, 수율 82%)의 백색 포말성 고형물을 수득하였다.

MS(ESI) m/z 452.1 (M+H⁺)

화합물(4)의 합성방법:

화합물(36)(4.0 g, 8.9 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 피페리딘(20mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 피페리딘을 진공하에 제거하고, 잔류물을 Et₂O(3 x 50 mL)로 세척하여 화합물(4)(2.2 g, 수율 100 %)를 백색 고형물로서 수득하였다.

MS(ESI) m/z 230.1 (M+H⁺).

화합물(6)의 합성방법:

DMF(3 mL)중의 화합물(4)(0.1 g, 0.44 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로피오네이트(5)(0.12 g, 0.44 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.056 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의하면 반응이 완료된 것으로 여겨졌다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

MS(ESI) m/z 381.1 (M+H⁺).

삼작용성 링커(8)의 합성방법:

미정제 생성물(6)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 DCC(0.054 g, 0.26 mmol) 및 NHS(0.03 g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 DMF(2 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의하면 반응이 완료된 것으로 여겨졌다.

MS(ESI) m/z 478.0 (M+H⁺).

실시예 2. "착색 및 파괴" 전구체 및 비- 표지된 표준물질의 합성방법

도식 9. 다작용성 "착색 및 파괴" 컨주게이트의 표지화 전구체 및 비-표지된 표준물질의 합성방법

화합물(37)의 합성방법:

DMF(2.5 mL)중의 화합물(36)(127 mg, 0.25 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 HOBt(34 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(48 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 시판중인 보호된 RGDfK(t-Boc 보호된 D, Pbf 보호된 R)(200 mg, 0.21 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(73 ㎕, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에 아세토니트릴(3 x 5 mL)과의 공동-증발을 통해서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 음파 파쇄하고, 여과하고, EtOAc(2 x 5 mL), 물(2 x 10 mL) 및 Et₂O(5 x 5 mL)로 세척하였다. 생성되는 백색 고형물을 진공하에 건조시켜 백색 고형물의 화합물(37)(230 mg, 수율 81 %)을 수득하였다.

MS(ESI) m/z 1345.5 (M+H⁺).

화합물(38)의 합성방법:

DCM(4 mL)중의 화합물(37)(221mg)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 피페리딘(0.83mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 ACN과의 공동-증발을 통해서 농축 건조시켰다. 잔류물을 에테르(15mL)에 현탁시키고, 음파 파쇄(30분)하고, 여과하였다. 고형물을 물(15mL)로 세척하고, 다시 여과한 다음, 동결 건조를 통해서 건조시켜 화합물(38)(150 mg, 수율 81 %)을 수득하였다.

MS(ESI) m/z 1123.5 (M+H⁺).

화합물(39)의 합성방법:

DMF(0.5 mL)중의 화합물(38)(30mg, 0.027mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DIPEA(9.3㎕, 0.053 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트(5)(14 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeCN(2 mL X 3)와의 공동-증발을 통해서 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(10mL)에 현탁시키고; 오프-옐로우(off-yellow) 침전물을 여과를 통해서 수집하여 화합물(39)(33 mg, 수율 100 %)을 수득하였다.

MS(ESI) m/z 1274.5 (M+H⁺).

화합물(40)의 합성방법:

DMSO(0.1 mL) 및 THF(0.4 mL)중의 화합물(39)(30 mg, 0.024 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 물(0.2mL)중의 글루타티온(10.9 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 물(2 mL X 3) 및 디에틸 에테르(2 mL X 3)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형 화합물(40)(24 mg, 수율 65 %)을 수득하였다.

MS(ESI) m/z 1581.6 (M+H⁺)

화합물(41)의 합성방법:

화합물(40)(24 mg, 0.015 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 TFA:TPS:물(95 : 2.5 : 2.5, 1 mL)의 혼합물을 첨가하고, 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시키고, 물(5mL)에 재용해시키고, 0.45마이크론 필터를 통해서 여과하고, 0.05% TFA를 각각 함유한 물 및 ACN의 구배를 사용하는 RP-HPLC를 통해서 정제한 후에 동결 건조시켜 화합물(41)(10 mg, 수율 52 %)을 수득하였다. ¹H NMR (D₂0, 400 MHz), δ: 7.17-7.05 (m, 5H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 4 H), 3.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz) 3.20-2.70 (m, 12H), 2.45-2.30 (m, 6H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.22-1.10 (m, 4H), 0.82-0.78 (m, 2H); 질량 분광분석 (lo-res): C₅₂H₇₆N₁₈O₁₈S에 대한 계산치: 1272.5, 실측치: 1273.4 (M+H⁺).

화합물(42)의 합성방법:

MeOH(0.5 mL)중의 화합물(41)(1 mg, 0.785 μmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 CuSO₄ (물중의 0.2 M, 3.9 ㎕), 나트륨 아스코르베이트(물중의 0.5 M, 1.57 ㎕) 및 플루오로펜틴(3.38 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 물(5mL)로 희석하고, 0.05% TFA를 각각 함유하는 물 및 ACN의 구배를 사용하는 RP-HPLC를 통해서 정제한 후에 동결 건조시켜 화합물(42)(1 mg, 수율 94 %)을 수득하였다. ¹H NMR (D₂O, 400 MHz), δ: 7.62 (s, 1H), 7.17-7.05 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz) 3.10-2.60 (m, 15H), 2.45-2.30 (m, 6H), 2.03-1.90 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.22-1.10 (m, 5H), 0.82-0.78 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -76.14, -219.43 (tt, J = 47 Hz, 27 Hz); 질량 분광분석(lo-res): C₅₇H₈₃FN₁₈O₁₈S에 대한 계산치: 1358.6, 실측치: 1359.5 (M+H⁺).

실시예 3. [F-18]-표지화된 표적제( ¹⁸ F-TA)를 위한 ¹⁸ F-표지화 과정 및 과정의 제어에 대한 설명

각각의 단계에 대한 일반적인 논의는 플로우 챠트를 따른다. 자동화된 합성 과정이 바람직한 방법이지만, 전체 과정은 차폐 격리기(shielded isolator) 대신 원격 조작 도구를 사용하여 수동으로 진행될 수 있다.

전형적인 표지화 과정이 이하 설명된다. 요약하면, [F-18] 중간체를 제조하여 정교한 스캐폴드(elaborated scaffold)에 컨주게이션시켜 최종 [F-18]-표지된 트레이서를 수득하였다. 이러한 특정의 예에서, 컨주게이션은 클릭 화학(click chemistry)을 통해서 수행된다.

도식 10. 표적화제를 위한 예시적인 표지화 과정

일반적인 [F-18] TA 과정 플로우 차트

[F-18] 플루오라이드 이온의 생산을 위한 과정

불소-18[F-18]은, 다음과 같은 반응 도식에 의해서 예시되는 바와 같이, 안정한 동위원소, 산소-18(O-18)의 양성자 충격에 의해서 생성된다.

¹⁸ O(p,n) ¹⁸ F

충격의 경우에, 풍부한 O-18의 화학적 형태는 [O-18]H₂O이다. 생성된 [F-18]불소는 수성 [F-18]플루오라이드 이온이다. 표적 물이 약 1-2mL 표적내에 부하되고 약 350psi로 가압된다. 탄탈 표적체가 고강도의 내구성 금속 호일에 공급된다. 호일은 Havar®이라 일컬어지는 합금이다. Havar®의 주요 성분은 코발트, 니켈, 크롬, 및 철이다. 이러한 얇은 Havar® 윈도우는 양성자의 유입은 허용하지만, 가압된 물 및 양성자 조사를 견디기에 충분히 내구성이다. 표적 둘 모두가 탄탈 금속으로 제조되며 F-18의 생산을 위해서 배타적으로 사용된다.

양성자 충격 후에, [F-18] 플루오라이드 이온을 함유한 [O-18]H₂O를 차폐된 인클로저(enclosure)("고온 셀")에 옮긴다. 이어서, 수성 [F-18]플루오라이드를 [O-18]H₂O로부터 분리한다.

[F-18] 플루오라이드의 추출 및 무수 형태로의 전환

앞선 섹션에서 설명된 바와 같은, 사이클로트론 표적에서 생성된 수성 [F-18]플루오라이드 이온이 음이온 교환 수지 카트리지를 통해서 통과된다. [0-18]H₂O는 음이온 교환 수지를 쉽게 통과하고, [F-18]플루오라이드는 보유된다. [F-18]플루오라이드는 물(0.4mL)중의 포타슘 카보네이트(3mg)의 용액을 이용함으로써 컬럼으로부터 용리되고 반응 용기에 수집된다. 아세토니트릴(1mL)에 용해된 Kryptofix® 222(20 mg)가 반응 용기 중의 수성 [F-18]플루오라이드 혼합물에 첨가된다. Kryptofix는 강한 K⁺/F 이온-쌍의 형성을 방지하는 포타슘 이온을 격리시킨다. 이는 [F-18]플루오라이드 이온의 화학적 반응성을 증가시킨다.

대안적으로, TBA-HCO₃가 포타슘 카보네이트 및 Kryptofix® 222 대신 사용될 수 있다. 18F-표지화 반응을 수행하기 위해서 [F-18]TBAF를 생성시키는 TBA-HCO₃의 사용은 본 기술분야에 공지되어 있다.

혼합물은 불활성 가스의 스트림 및/또는 감압(250mbar)하에 70 내지 95℃에서 가열함으로써 건조되며, 추가의 분취량의 아세토니트릴이 첨가되어 플루오라이드 혼합물이 불소화 동안 충분히 건조한 상태가 되게 한다. 이러한 증발 단계는 물을 제거하며, [F-18]을 수성 [F-18]플루오라이드 보다 훨씬 더 반응성인 무수 형태로 전환시킨다.

펜틴 토실레이트와의 무수 [F-18] 플루오라이드의 반응

¹⁸F-플루오르화와 조화 가능한 극성 비양성자성 용매, 예컨대, DMSO, 테트라하이드로푸란, DMF 또는 MeCN(0.5mL)에 용해된 토실레이트 전구체(20 mg ± 5 mg, 75 μmol)의 용액을 무수 [F-18]플루오라이드를 함유한 반응 용기에 첨가한다. 용기를 약 110 ± 5℃로 3분 동안 가열하여 도식 11에서 예시된 바와 같이 [F-18]플루오라이드에 의한 토실레이트 이탈기의 치환을 유도한다. ¹⁸F-플루오라이드펜틴이 반응 용기로부터 클릭 전구체를 함유한 혼합물내로 증류된다. 이러한 증류는 토실레이트가 반응 혼합물에 첨가되자마자 시작될 수 있다.

도식 11. 펜티닐 토실레이트와의 무수 [F-18] 플루오라이드 치환 반응

표지된 [F-18] TA 를 제조하기 위한 전구체에 의한 18F- 플루오로펜틴의 일반적인 커플링

¹⁸F-펜틴이 200㎕의 1:1의 EtOH:물, TBTA (15 mg), 소듐 아스코르베이트(40 mg), 및 250㎕의 0.1 M CuSO₄에 용해된 표적화제 전구체(TA-전구체)(41)(3.0-4.0mg)를 함유한 용액에 증류된다. 반응이 실온에서 10 내지 20분 동안 진행된다. HPLC에 의한 정제 전에, 반응물이 4mL HPLC 부하 루프상으로의 부하를 위해서 물(3.5mL)로 희석된다.

[F-18] TA 의 HPLC 정제

미정제 [F-18]TA(¹⁸F-42)를 함유하는 반응 혼합물이 HPLC 샘플 루프에 옮겨지고 반-제조 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 분리를 통해서 정제된다(ACE Cl 8 Pyramid, 7μ, 250 x 10 mm, Phenomenex Luna,C18, 5μ, 10 X 250 mm, Phenomenex Gemini C18, 250 x 10 mm 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 x 10 mm중 하나에서, 5.5 mL/min까지의 구배 시스템을 사용하지만, 높은 역압이 존재하는 경우 이스템이 낮은 유속에서 출발할 수 있거나, 시스템이 낮은 유속에서 출발하고, 이어서, 최대 유속으로 증가될 수 있다). 컬럼 유출물이 직렬로 연결된 UV(254 또는 280nm) 및 방사능 검출기(radiometric detector)를 이용함으로써 모니터링된다. 정제된 [F-18]TA 트레이서는 방사능 탐지기가 주된 피크를 나타내기 시작하는 시간과 일치하는 상응하는 TA 참조 표준에 대해서 결정된 체류 시간 범위에서 컬럼으로부터 수집된다. 이러한 시스템에서의 [F-18]TA의 체류 시간은 약 20 내지 40분으로 다양하다.

구배:

정제된 [F-18] TA 의 일반적인 제형화 , 무균 여과 및 살균 충전

HPLC 정제 컬럼으로부터 용리된 정제된 [F-18]TA 분획(¹⁸F-42)이 물(40-100mL)로 희석되고 C18 SepPak 카트리지상으로 포집된다. C18 SepPak 카트리지가 물(10mL)로 세척된 다음, 0.5 내지 1.0mL의 EtOH에 의한 생성물의 용리가 수행된다. 이어서, 샘플이 무균의 물(4.5-9.0 mL의 물)로 희석되어 최대 10% EtOH:물중의 [F-18]TA의 최종 제형을 수득하였다.

최종 생성물의 고압 액체 크로마토그래피( HPLC ) 분석

이동상: A - 아세토니트릴중의 0.05% TFA; B-탈이온수중의 0.05% TFA, 유속: 1mL/min.

구배 프로그램:

표지화 결과:

실시예 4. PET 영상화 연구.

비-침습성 마이크로PET 영상화 연구가 이소플루란 마취하에 U87MG 종양 모델(사람 아교모세포종(glioblastoma), 인테그린 α_vβ₃ 포지티브) 또는 BXPC3 종양 모델(사람 췌장 샘암종(pancreas adenocarcinoma))을 사용하고, 정적(주사 후 90분에서 30분 스캐닝 시작) 또는 동적 영상화(120분 동안 연속 스캐닝)을 포착하여 수행되었다. 각각의 마우스에게는 100 내지 300uCi의 트래이서를 투여하였다. ¹⁸F-RGDK5에 의한 기준 스캐닝이 수행되어 종양이 사실 인테그린 α_vβ₃ 포지티브였음을 나타냈다. 후속 스캐닝은 ¹⁸F-42로 수행되어 트래이서가 ≥1.5 대 1의 종양:근육 비로 종양 부위에서 선호적으로 편재되었음을 나타냈다. 표적화제, RGD는 종양 부위에 글루타티온을 편재시키는데 성공적이었다.

도 4는 U87MG 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-RGD-K5에 의한 기준선의 동적 스캐닝을 나타낸다.

도 5는 BXPC3 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-RGD-K5에 의한 정적 스캐닝을 나타낸다.

도 6는 U87MG 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-42에 의한 기준선의 동적 스캐닝을 나타낸다.

도 7는 BXPC3 이종이식편 종양에 대한 ¹⁸F-42에 의한 정적 스캐닝을 나타낸다.

본 발명은 이하 번호가 매겨진 패러그래프에 의해서 추가로 기재된다:

1. 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(I)의 다작용성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

V는 -N₃ 또는 C₂-C₄알키닐이며;

X는 카르복실기의 활성화된 부분이고;

Y는 친전자성 기이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

2. 패러그래프 1에 있어서, A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

3. 패러그래프 1 또는 2에 있어서, A가 아미노산 잔기 또는 디펩티드인 화합물.

4. 패러그래프 1 내지 3중 어느 한 패러그래프에 있어서, A가 라이신 잔기인 화합물.

5. 패러그래프 1 내지 4중 어느 한 패러그래프에 있어서,

A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m, n 및 p 각각은 1인 화합물.

6. 패러그래프 1 내지 5중 어느 한 패러그래프에 있어서,

A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 말레이미딜 또는 -C(O)CH₂CH₂-말레이미딜이고;

m, n 및 p 각각은 1인 화합물.

7. 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

E는 표적화제이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

W는 트리아졸이며;

m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.

8. 패러그래프 7에 있어서, A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

9. 패러그래프 7 또는 8에 있어서, A가 아미노산 잔기 또는 디펩티드인 화합물.

10. 패러그래프 7 내지 9중 어느 한 패러그래프에 있어서, A가 라이신 잔기인 화합물.

11. 패러그래프 7 내지 10중 어느 한 패러그래프에 있어서,

m, n 및 p 각각은 1인 화합물.

12. 패러그래프 7 내지 11중 어느 한 패러그래프에 있어서,

E는 RGD 유도체 또는 CA-IX 리간드이며;

G는 화학치료제 또는 항체이고;

W는 트리아졸이며;

m, n 및 p 각각은 1인 화합물.

13. 패러그래프 7 내지 12중 어느 한 패러그래프에 있어서, 화학치료제가 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 스트렙토조톡신, 베바시주맙(bevacizumab), 프레드니손 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

14. 패러그래프 7 내지 13중 어느 한 패러그래프에 있어서, 항체가 촉매 항체인 화합물.

15. 패러그래프 7 내지 14중 어느 한 패러그래프에 있어서, 촉매 항체가 전구 약물을 활성 약물로 전환시키는 화합물.

16. 패러그래프 7 내지 15중 어느 한 패러그래프에 있어서, 비-방사성활성 원소가 F, I 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고, 방사성 핵종이 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁹⁹Tc, ⁷⁵Br, ¹⁵³Gd 및 ³²P로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

17. 패러그래프 7 내지 16중 어느 한 패러그래프에 있어서, 방사성 핵종이 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I 및 ⁶⁴Cu로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

18. 하기 화학식중 어느 하나를 포함하는 화합물.

19. 임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 패러그래프 7 내지 18중 어느 한 패러그래프의 치료 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

20. a) 종양 부위에서의 암 표적에 특이적인 표지된 바이오마커를 사용하여, 환자에 대한 분자 영상화 과정을 수행함으로써 환자의 치료학적 치료를 선-적격화(prequalifying)시키고; b) 치료제에 연결된 표적화제 또는 항체에 연결된 효적화제를 포함한 치료 유효량의 패러그래프 7 내지 18중 어느 한 패러그래프의 화합물 또는 패러그래프 19의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하는 방법.

21. 패러그래프 20에 있어서, 분자 영상화 과정이 양전자 방출 단층 촬영(PET)인 방법.

22. 패러그래프 20 또는 21에 있어서, 치료 유효량이 암을 치료하기에 효과적인 방법.

* * * * *

본 발명의 상세한 바람직한 구체예를 검토하여 보면, 상기 패러그래프에 의해서 정의된 본 발명은 상기 상세한 설명에 기재된 특정의 상세사항으로 한정되는 것이 아니며, 이의 많은 자명한 변화가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(I)의 다작용성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자량 스캐폴드(scaffold)이며;
L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합, 또는 아미노산 잔기, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR^a-, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂CH₂O)_1-15로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서, R^a는 H, C₁ _- ₅알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C₁ _-6알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
V는 -N₃ 또는 C₂-C₄알키닐이며;
X는 카르복실기의 활성화된 부분이고;
Y는 친전자성 기이며;
m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
제 1항에 있어서, A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, A가 아미노산 잔기 또는 디펩티드인 화합물.
제 1항에 있어서, A가 라이신 잔기인 화합물.
제 1항에 있어서,
A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
m, n 및 p 각각은 1인 화합물.
제 1항에 있어서,
A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L¹, L² 및 L³ 각각은 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
X는 1-옥시피롤리딘-2,5-디온 또는 1-옥시카르보닐-2,5-디온이고;
Y는 말레이미딜 또는 -C(O)CH₂CH₂-말레이미딜이고;
m, n 및 p 각각은 1인 화합물.
임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
A는 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자량 스캐폴드이고;
L¹, L², L³ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 결합, 또는 아미노산 잔기, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR^a-, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂CH₂O)_1-15로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서, R^a는 H, C₁ _- ₅알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C₁ _-6알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
E는 표적화제이며;
G는 화학치료제 또는 항체이고;
W는 트리아졸이며;
Z는 비-방사성활성 원소, 양전자(positron) 또는 감마 방출체로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종, 또는 양전자 또는 감마 방출체에 킬레이트되거나 그렇지 않은 양전자 또는 감마 방출체의 킬레이터를 포함하는 부분이고;
m, n 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
제 7항에 있어서, A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 7항에 있어서, A가 아미노산 잔기 또는 디펩티드인 화합물.
제 7항에 있어서, A가 라이신 잔기인 화합물.
제 7항에 있어서,
A가 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L¹, L², L³ 및 L⁴ 각각이 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
m, n 및 p 각각이 1인 화합물.
제 7항에 있어서,
A가 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소, 작용성화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 헤테로사이클, 아미노산 잔기, 선형 펩티드, 시클릭 펩티드, 합성 펩티드, 반합성 펩티드, 펩티도미메틱 및 히알루론산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L¹, L², 및 L³ 각각이 독립적으로 결합 또는 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
L⁴가 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서, C₁ _- ₆알킬의 1 또는 2개의 탄소 원자는 -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 -NR'-에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, R'는 H 또는 C₁ _- ₅알킬이고, C₁ _- ₆알킬은 -OH, -SH, -NH₂, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
E가 RGD 유도체 또는 CA-IX 리간드이며;
G가 화학치료제 또는 항체이고;
W가 트리아졸이며;
Z가 비-방사성활성 원소, 양전자 또는 감마 방출체로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종, 또는 양전자 또는 감마 방출체에 킬레이트되거나 그렇지 않은 양전자 또는 감마 방출체의 킬레이터를 포함하는 부분이며;
m, n 및 p 각각이 1인 화합물.
제 12항에 있어서, 화학치료제가 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 스트렙토조톡신, 베바시주맙(bevacizumab), 프레드니손 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 12항에 있어서, 항체가 촉매 항체인 화합물.
제 14항에 있어서, 촉매 항체가 전구 약물을 활성 약물로 전환시키는 화합물.
제 12항에 있어서, 비-방사성활성 원소가 F, I 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고, 방사성 핵종이 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁹⁹Tc, ⁷⁵Br, ¹⁵³Gd 및 ³²P로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 16항에 있어서, 방사성 핵종이 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I 및 ⁶⁴Cu로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
하기 화학식 중 어느 하나를 포함하는 화합물:
임의로 단일 입체이성질체 또는 이들 입체이성질체의 혼합물의 형태로의, 치료 유효량의 제 7항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
a) 종양 부위에서의 암 표적에 특이적인 표지된 바이오마커를 사용하여, 환자에 대한 분자 영상화 과정을 수행함으로써 환자의 치료학적 치료를 선-적격화(prequalifying)시키고; b) 치료제에 연결된 표적화제 또는 항체에 연결된 효적화제를 포함한 치료 유효량의 제 7항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 19항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하는 방법.
제 20항에 있어서, 분자 영상화 과정이 양전자 방출 단층 촬영(PET)인 방법.
제 20항에 있어서, 치료 유효량이 암을 치료하기에 효과적인 방법.