JP2011516507A5

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Publication number: JP2011516507A5
Application number: JP2011503328A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2012-03-22
Anticipated expiration: 2029-04-09

Claims

（その中、
R¹はH、C_1-4炭化水素基又はOC_1-4炭化水素基を示し、
R²はH又はOR⁶を示し、ここで、R⁶はH、C（O）R⁸、ペプチド鎖、C（O）NH₂、C（O）NR⁸R⁹、C（O）Ar-R²⁷、C（O）（C_2-4アルキレン基）COOHまたは式（II）に示される基を示し、R⁸、R⁹はそれぞれH、C_1-6炭化水素基を示し、若しくはNR⁸R⁹としてピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル又はモルホリン-1-イルを示し、Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、R²⁷は0〜5個の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、ペプチド鎖は単一の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、又は2〜4個の天然アミノ酸及び/又は非天然アミノ酸からなるペプチド鎖を示し、
WはO又はNHを示し、
R³はH、F、OC_1-4炭化水素基又はC_1-4炭化水素基、
R⁴はH、F、C_1-4炭化水素基又はOR⁷を示し、ここで、R⁷はH、2-ピラニル又はR⁶を示し、
R⁵は式（III）、式（IV）、式（V）又はマレイミドで示され、
nは1又は2を示し、
XとYはそれぞれC=O又はCR²¹R²²を示し、
QはCH又はNを示し、
R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶はそれぞれH、F、Cl、CN、NO₂、NＨ₂、OH、C（O）OC_1-4炭化水素基、OC（O）C_1-4炭化水素基、OC_1-4炭化水素基、C_1-4炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基、S（O）₂C_1-6炭化水素基又はNR⁸R⁹を示し、
R²¹、R²²はそれぞれH又はC_1-4炭化水素基を示す。）
上記式（I）に示される化合物またはその塩。
R¹はH、OH又はOCH₃を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
WはOを示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
R²はH、OH、コハク酸モノエステル基、グルタル酸モノエステル基、ブテン二酸モノエステル基、（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル基、（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（3-カルボキシル）ピリジン-2-ギ酸エステル基、アラニンエステル基、バリンエステル基、グリシンエステル基、ロイシンエステル基、（2,2-ジメチル）グリシンエステル基、（2-フェニル）グリシンエステル基、2-ジエチルアミノアセテート基、2-モルホリンアセテート基又は（N-グリシル）バリンエステル基を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
R³はH又はCH₃を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
R⁴はH、F、OH、OCH₃、2-ピラニル基、コハク酸モノエステル基、（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル基、（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基を示す請求項1に記載の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
R⁵はピロール-1-イル、スクシンイミド基、グルタルイミド基、ブチロラクタム-1-イル、バレロラクタム-1-イル、フタルイミド基又はピリジンフタルイミド基を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
前記化合物は
3'-ピロールアドリアマイシン、
3'-ピロール-5-イミノダウノマイシン、
3'-ピロール-イダルビシン、
3'-ピロール-エソルビシン、
3'-ピロールドキソルビシン、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン、
3'-ブチロラクタムアドリアマイシン、
3'-ピロール-エソルビシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジコハク酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-cis-ブテン二酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ-cis-ブテン二酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-グルタル酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジグルタル酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（6-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-カルボキシル）ピリジン-2-ギ酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-（3-ニトロ-2-カルボキシル）ジ安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-アラニンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-バリンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-ロイシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2,2-ジメチル）グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2-フェニル）グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-ジエチルアミノアセテート、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-モルホリンアセテート、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（N-グリシル）バリンエステル塩酸塩、
3'-ピロール-エソルビシン-14-グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、または
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-β-アラニンエステル塩酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の式（I）に示される化合物。
請求項１の式（I）に示される化合物の製造方法であって、

式（VII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴及びWが示すグループは、請求項1の式（I）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴及びWが示すグループと同一であり、R²⁰はH又はOHを示し、
式（VI）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R⁵及びWが示すグループは、請求項1の式（I）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R⁵及びWが示すグループと同一であり、R²⁰はH又はOHを示し、
式（VIII）に示される化合物におけるR¹⁶が示すグループは、請求項1の式（V）に示される化合物におけるR¹⁶が示すグループと同一であり、R²¹及びR²²はそれぞれH又はC_1-4炭化水素基を示し、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、酸性及び/又はアルカリ性試薬の存在下で、上記式（VIII）に示される化合物と反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R²⁰がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R⁸COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R²⁷、式（IX）に示される化合物、式（XＶ）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR⁸NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R⁸COOHにおけるR⁸はC_1-6炭化水素基を示し、式（XXI）に示される化合物におけるR⁸とR²⁶はそれぞれH又はC_1-6炭化水素基を示し、Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、R²⁷は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC_1-6炭化水素基を有し、若しくは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、

式（IX）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及びnが示すグループと同一であり
式（X）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及びnが示すグループと同一であり
式（X）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴及びWが示すグループと同一あり、R²⁰はH又はOHを示し、
式（VII）に示される化合物又はその塩が式（IX）に示される化合物と反応して式（X）に示される化合物が得られ
式（X）に示される化合物が、脱水剤の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R²⁰がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R⁸COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R²⁷、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR⁸NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R⁸COOHにおけるR⁸はC_1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR⁸とR²⁶はそれぞれH又はC_1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R²⁷は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC_1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、

式（XI）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²及びnが示すグループと同一であり、
UはCl、Br、I、OTs（p-トルエンスルホン酸エステル）又はOMs（メタンスルホン酸エステル）を示し、
TはF、Cl、Br、OSu、OBt又はOAtを示し
式（XIII）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²、n及びUが示すグループは、式（XI）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²、n及びUが示すグループと同一であり、
式（XIII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループと同一であり、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、式（XI）に示される化合物と、アルカリの作用下で反応して式（XIII）に示される化合物が得られ、
（XIII）に示される化合物がアルカリ性試薬の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R²⁰がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R⁸COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R²⁷、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR⁸NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R⁸COOHにおけるR⁸はC_1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR⁸とR²⁶はそれぞれH又はC_1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R²⁷は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC_1-6炭化水素基を有し、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、

式（XIV）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²及びnが示すグループと同一であり、
式（XIV）に示される化合物が式（VII）に示される化合物又はその塩とアルカリ性試薬及び/又は酸性試薬の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R²⁰がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R⁸COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R²⁷、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR⁸NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R⁸COOHにおけるR⁸はC_1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR⁸とR²⁶はそれぞれH又はC_1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R²⁷は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC_1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、

式（XV）におけるR¹⁵とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR¹⁵和Qが示すグループと同一であり、
式（XVI）におけるR¹⁵とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR¹⁵和Qが示すグループと同一であり、
式（XVI）における中R¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループは、請求項9に記載の式（VII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループと同じであり、
式（XVII）におけるR¹⁵とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR¹⁵とQが示すグループと同一であり、
式（XVII）におけるR¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR¹、R³、R⁴、R²⁰及びWが示すグループと同一であり、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、式（XV）に示される化合物と反応して式（XVI）或は（XVII）に示される化合物が得られ、
式（XVI）或は（XVII）に示される化合物が脱水剤の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R²⁰がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R⁸COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R²⁷、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR⁸NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R⁸COOHにおけるR⁸はC_1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR⁸とR²⁶はそれぞれH又はC_1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R²⁷は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6炭化水素基、OC_1-6炭化水素基、OC（O）C_1-6炭化水素基、C（O）OC_1-6炭化水素基、SC_1-6炭化水素基、S（O）C_1-6炭化水素基又はS（O）₂C_1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC_1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とする製造方法。
細胞増殖異常疾患剤の製造において、請求項1から8の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物及びその塩又は溶媒和物の使用。
前記細胞増殖異常疾患は腫瘍又は癌である請求項10に記載の使用。
前記細胞増殖異常疾患は肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、腸癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮頸癌、腎臓癌、黒色腫、前立腺癌、神経膠腫、各種の白血病、リンパ癌或は多発性骨髄腫である請求項10に記載の使用。
式（I）に示される化合物、その塩又は溶媒和物は注射用製剤である請求項10の使用。
前記注射用製剤は粉末注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、水針剤、乳剤又は懸濁剤である請求項13の使用。