JP2011515483A - 架橋複素環化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/039,058号、および2009年1月15日に出願された米国仮特許出願第61/145,058号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願のそれぞれの開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
適用なし。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは、一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは、1または2であり;
nは1または0であるが、但し、Qが置換複素環であり、ここで、その置換複素環がラクタムである場合にのみ、nは0であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
R10は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは、0または1であり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜d)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜d)が、ビシナルR8(a〜d)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜d)はヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシである]。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは、0または1であり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R11およびR12は独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらし;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
pは、1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
本明細書での使用に関して、別段に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、単数または複数を指している。
化合物を、発明を解決するための手段および添付の特許請求の範囲を包含する本明細書で詳述する。本発明は、ヒスタミン受容体調節剤として記載された化合物の任意およびすべての立体異性体、塩および溶媒和物を包含する本明細書に記載の化合物のすべての使用を包含する。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは1または2であり;
X1はNまたはCHであり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、但し、
この化合物は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールのいずれか以外であることを条件とする]。他の変形形態では、本発明の化合物および本明細書に詳述された化合物を使用する方法は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールを包含する任意の式(I)の化合物を包含する。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、
但し、化合物は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールのいずれか以外である。他の変形形態では、本発明の化合物および本明細書で詳述された化合物を使用する方法は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールを包含する任意の式(A)の化合物を包含する。
qは、0または1であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシであり;
R1、X7、X8、X9、X10、R8a、R8b、R8cおよびR8dは、式(A)での一変形形態および式(E)の他の変形形態において定義された通りである]。
qは、0または1であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり;
R1、X7、X8、X9、X10、R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは、式(A)での一変形形態および式(E)での他の変形形態で定義された通りである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
pは1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
pは、1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
pは、1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。他の変形形態では、本発明の化合物および本明細書で詳述された化合物を使用する方法は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールを包含する任意の式(D)の化合物を包含する。一変形形態では、化合物は、Qが5員、6員または7員の炭素環または複素環などの炭素環または複素環である式(D)の化合物である。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは1または2であり;
nは1または0であるが、但し、Qが置換複素環であり、その置換複素環はラクタムである場合にのみ、nは0であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである](但し、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールのいずれか以外である)またはその塩もしくは溶媒和物。他の変形形態では、本発明の化合物および本明細書で詳述された化合物を使用する方法は、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(4−フェニルブチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールおよび5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−11−(2−フェニルエチル)−5−(フェニルメチル)−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドールを包含する任意の式(E)の化合物を包含する。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは、1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、またはジェミナルR8と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであり;
R11およびR12は独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。
本明細書に開示された化合物と、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を包含するアミン作動性Gタンパク質共役受容体のパネルとの結合特性を決定することができる。結合特性は、競合結合アッセイなどの当分野で公知の方法により評価することができる。一変形形態では、化合物を、本明細書に詳述されている結合アッセイにより評価する。本明細書に開示されている化合物はまた、細胞ベースのアッセイで、またはさらなる特性決定のためにin vivoモデルで検査することができる。一態様では、本明細書に開示されている化合物は、本明細書に詳述されている任意の式のものであり、下記の特性の1つまたは複数をさらに示す:リガンドとアドレナリン作動性受容体(例えば、α1D、α2Aおよびα2B)との結合の阻害、リガンドとセロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6および5−HT7)との結合の阻害、リガンドとドーパミン受容体(例えば、D2L)との結合の阻害およびリガンドとヒスタミン受容体(例えば、H1、H2およびH3)との結合の阻害;セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT6)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ドーパミン受容体(例えば、D2L、D2S)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ヒスタミン受容体(例えば、H1)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;神経突起伸長アッセイでの活性;コリン作動性機能不全/機能低下に関係した記憶機能不全の前臨床モデルでの有効性;および統合失調症の前臨床モデルでの有効性。
本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、認識障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、精神障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。まだ他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経伝達物質媒介障害障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)および加齢性毛髪喪失(脱毛症)、加齢性体重低下および加齢性視覚障害(白内障)などの老化保護活性が関与している疾患が包含される。他の変形形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症およびアレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)が包含される。他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認識障害、多発性硬化症、卒中および外傷性脳損傷が包含される。まだ他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病および鬱病が包含される。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物はまた、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。
一態様では、本発明は、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益と考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することを含む。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2Bおよびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益と期待されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、およびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節および1種または複数の次の受容体:セロトニン5−HT7、5−HT2A、5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体D2Lの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。ある種の変形形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン受容体5−HT2Aの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害は、本発明の化合物の投与により、治療、予防され、および/または、その発症または進行は遅延される。
本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、認識機能を改善する方法を提供する。一部の変形形態では、1種または複数のアドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態ではα1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態では、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン受容体5−HT6の調節ならびに1種または複数の次の受容体:セロトニン受容体5−HT7、5−HT2A、5−HT2Cおよびヒスタミン受容体H1およびH2の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。他の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、精神病作用を低減する方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと期待されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の変形形態では、本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与する。
さらなる態様では、本発明は、神経突起伸長を刺激し、および/または神経形成を促進し、および/または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、神経突起伸長を刺激し、および/または神経形成を促進し、および/または神経栄養性作用を増強するのに十分な条件下で、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約1μMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約500nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約50nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約5nMの力価で神経突起伸長を刺激する。
本発明はさらに、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を企図し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で投与することを含む。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6および5−HT7受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体、セロトニン5−HT6および1種または複数の次の受容体:セロトニン5−HT−7、5−HT2Aおよび5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ヒスタミンH1受容体である。
本発明の化合物は、下記に一般的に、より具体的には後記の実施例に記載されているいくつかの方法により調製することができる。下記のプロセスの記載において、示されている式中で記号が使用されている場合、その記号は、別段に示されていない限り、式(I)またはその変形形態に関して前記された基を示すと理解されたい。
スキーム1−A
Qがアリール、置換アリール、ヘテロアリール(5員および6員)および置換ヘテロアリール(5員および6員)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aにより製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
qおよびm=0であり、Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
m=0、q=1であり、R8aおよびR8bが、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8eおよびR8fが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
m=0、q=1であり、R8eおよびR8fが、それが結合している炭素と一緒になってカルボニル部分を形成しており、R8aおよびR8bが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
mおよびq=1であり、R8aおよびR8bが、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8c、R8d、R8eおよびR8fが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
mおよびq=1であり、R8eおよびR8fが、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8a、R8b、R8cおよびR8dが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環(4員、5員、6員および7員の環を包含)である構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
qおよびm=0であり、QがCOORである構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
m=0、q=1であり、QがCOORである構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
mおよびq=1であり、QがCOORである構造Fにより一般的には記載されるタイプの構造を合成するために、一般方法において、スキーム1−Aに従って製造される化合物に対して、同様の合成の詳細を使用することができる。
適切なカルボン酸(1当量0.150g、0.472mmol)をジクロロメタンに溶かし、0℃に冷却する。塩化オキサリル(1.5当量)を滴加し、続いて、触媒量のジメチル−ホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去し;適切なアミン(1.1当量)のジクロロメタン溶液および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.2当量)をこの残渣に窒素下、室温で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、10%NaHCO3で中和し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーおよび/または逆相HPLCにより精製する。
適切に置換された5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(1当量)を、水素化ナトリウム(5当量)のTHF溶液に0℃で加え、内容物を0℃で30分間撹拌する。適切に置換されたアルキルハロゲン化物(2当量)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、これを、室温で3時間撹拌する。反応が完了した後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製化合物が得られる。粗製生成物を精製すると、所望の生成物が得られる。同様の生成物を得るために、例えば、クロロアセトアミドを同様の化合物に置き換えることにより、この一般方法を変更することができる。
I.塩化テトラブチルアンモニウム(0.5当量)を50%NaOHに溶かし、続いて、適切に置換された5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(1当量)を加える。反応混合物を室温で5分間撹拌し、適切なアルキルハロゲン化物(1当量)を加え、100℃で12時間撹拌する。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンに抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
方法−1
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013。
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013。
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013。
化合物1の調製
化合物2の調製
化合物2の調製
8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン.HClを1−フェネチル−1−p−トリルヒドラジン(1.5g、6.627mmol)のHClエタノール溶液(10mL)中の溶液に室温で加え、20分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、エタノールを加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を粗製生成物に0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、シリカカラムで精製した。遊離塩基(1g、3.026mmol))をTHF(5.0mL)に溶かし、THF(3.0mL)中のシュウ酸(381mg、3.026mmol)を徐々に加え、混合物を室温で20分間撹拌し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、生成物がシュウ酸塩として得られた。
化合物3の調製
化合物3の調製
3−(2−クロロ−,11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.150g、0.472mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.061mL、0.708mmol)を滴加し、続いて、触媒量(1滴)のジメチル−ホルムアミドを滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。この残渣に、2−オキソピペラジン(0.052mL、0.519mmol)のジクロロメタン(2mL)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.069g、0.566mmol)中の溶液を窒素下、室温で加え、反応物質を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、10%NaHCO3で中和し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(9mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物5の調製
化合物5の調製
3−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ピロリジン(0.08mL,0.3mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩(0.12mg,0.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.085mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後に(反応の進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(100mg、収率90%)として得られた。
化合物6の調製
化合物7の調製
化合物8の調製
化合物8の調製
3−(2−クロロ,11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.150g、0.472mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.061mL、0.708mmol)を反応混合物に滴加した。触媒量(1滴)のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かし、1−アセチルピペラジン(0.067mL、0.519mmol)のジクロロメタン2mLおよび4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.069g、0.566mmol)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、水でクエンチし、10%NaHCO3で塩基性にした。生成物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(17mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物9の調製
3−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.1g、0.31mmol)、ピペラジン(0.026g、0.302mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.078g、0.37mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.058g、0.47mmol)の無水ジクロロメタン(2.5mL)中の混合物を室温で3時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(15mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物10の調製
3−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.1g、0.31mmol)、チオモルホリンスルホキシド(0.041g、0.31mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.078g、0.37mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.058g、0.47mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(2.5mL)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(15mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物11の調製
3−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.1g、0.31mmol)、チオモルホリンスルホン(0.046g、0.35mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.078g、0.37mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.058g、0.47mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(2.5mL)中で混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(20mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物12の調製
3−(2−クロロ,11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(0.1g、0.31mmol)、チオモルホリン(0.032g、0.314mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.078g、0.37mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.058g、0.47mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(2.5mL)中で混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がTFA塩(30mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物13の調製
3−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)プロパン酸(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、モルホリン(0.03mL,0.3mmol)、DMF(5mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩(0.12mg、0.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.085mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後に(反応の進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(100mg、収率83%)として得られた。
化合物14の調製
化合物15の調製
化合物16の調製
化合物17の調製
化合物18の調製
化合物19の調製
化合物20の調製
化合物21の調製
化合物22の調製
化合物23の調製
化合物24の調製
化合物25の調製
化合物26の調製
化合物27の調製
化合物28の調製
化合物29の調製
化合物30の調製
化合物31の調製
化合物32の調製
化合物32の調製
2,11−ジメチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(150mg、0.6mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1.5mL)溶液に、粉末化KOH(372mg、5.0mmol)を加え、25℃で10分間撹拌した。2−メチル−5−ビニルピリジン(157mg、1.32mmol)を上記溶液に徐々に加え、45℃で16時間加熱した。反応が完了した後に(反応の進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、生じた粗製物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(12mg、収率13.0%)として得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物33の調製
1−(4−クロロフェネチル)−1−(4−フルオロフェニル)ヒドラジン(7.9mmol)を7%H2SO4−ジオキサンに溶かし、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(7.9mmol)を溶液に加えた。反応混合物を120℃で15時間加熱した。NaHCO3を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、続いて、分取HPLCにより精製すると、生成物がTFA塩として得られた。
化合物34の調製
化合物34の調製
2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(0.2g、0.81mmol)および粉末化KOH(0.460g)をN−メチル−2−ピロリドン(2.5mL)中で混合し、25℃で10分間撹拌した。2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(0.280g、1.61mmol)を反応混合物に徐々に加え、25℃で4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物がTFA塩(5mg)として得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物37の調製
化合物37の調製
塩化テトラブチルアンモニウム(56mg、0.2026mmol)を50%NaOH(20mL)に溶かし、続いて、2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(100mg、0.4052mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、5−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(108mg、0.4052mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物38の調製
2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(100mg、.4mmol)、5−(3−ブロモプロピル)−2−メチルピリジン(95mg、0.4mmol)を、激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(5mg、0.2mmol)の50%NaOH水溶液(2mL)中の混合物に加え、生じた混合物を60℃に6時間加熱した。完了したら(反応をLCMSにより監視した)、水を加え、ジクロロメタンで抽出し;合わせた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(15mg、収率9.7%)として得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物39の調製
2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(0.05g、0.2mmol)を、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(0.002g、0.01mmole)の50%NaOH水溶液(1mL)中の溶液に加え、30分間撹拌した。1−(3−ブロモプロピル)−4−クロロベンゼン(0.047g、0.2mmol)を加え、反応混合物を60℃で15時間加熱した。反応の進行をLCMS、TLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を初めにカラムクロマトグラフィー(SiO2−100〜200メッシュ)により、続いて、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(50mg)として精製の後に得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物41の調製
化合物42の調製
化合物43の調製
化合物44の調製
化合物45の調製
化合物46の調製
化合物47の調製
化合物48の調製
化合物49の調製
化合物50の調製
化合物51の調製
化合物52の調製
化合物52の調製
2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール(246mg、1mmol)をDMF(2mL)に溶かし、水素化ナトリウム溶液(50%、100mg、2.2mmol)に少量ずつ室温で加え、10分間撹拌した。2−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(270mg、2mmol)のDMF(1mL)溶液を10分間滴加し、室温で一晩撹拌した。反応物をLCMSにより監視した。反応混合物をメタノールでクエンチし、乾燥するまで濃縮した。水を残渣に加え、酢酸エチル(3×50mL)に抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物がTFA塩(122mg、24.64%)として得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物54の調製
化合物54の調製
水素化ナトリウム(38mg、1.6mmol、1.45当量)を3−クロロ−11−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−7,11−イミノシクロオクト[b]インドール(290mg、1.11mmol、1.0当量)のDMF(6mL)溶液に加え、撹拌しながら120℃に1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、2−メチル−5−(2−メチルオキシラン−2−イル)ピリミジン(400mg、2.66mmol、2.4当量)を5分にわたって滴加した。温度を120℃に上げ、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)および水(15mL)に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(1×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水で、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗製生成物が得られた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(230〜400メッシュ、1%トリエチルアミン/ヘキサンで非活性化)で、5から15%のメタノール/酢酸エチルの勾配を使用して精製すると、遊離塩基が得られた。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。分析試料を、遊離塩基をTHF(10mL)に溶かし、1当量のシュウ酸二水和物で処理することにより調製した。
化合物55の調製
化合物56の調製
化合物56の調製
1−フェネチル−1−p−トリルヒドラジン(500mg、2.21mmol)および擬ペレチエリン(238mg、2.21mmol)をHClエタノール溶液(10mL)中、120℃で16時間撹拌した(反応の進行をLCMSにより監視した)。反応が完了した後に、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(5mg)として得られた。
化合物57の調製
化合物57の調製
1−(4−フルオロフェネチル)−1−(4−クロロフェニル)ヒドラジン(200mg、0.75mmol)および8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(105mg、0.75mmol)をHClエタノール溶液(10mL)に入れ、室温で15分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。反応混合物をエタノール(10mL)に入れ、120℃で2時間加熱した。反応が完了した後に(反応の進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積0.5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(10mg、収率3.5%)として得られた。
化合物58の調製
化合物58の調製
1−(4−クロロフェネチル)−1−(4−クロロフェニル)ヒドラジン(400mg、1.42mmol)および8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(198mg、1.42mmol)をHClエタノール溶液(20mL)中、室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去し、反応混合物をエタノール(20mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した(反応の進行をLCMSにより監視した)。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(47mg、収率=8.5%)として得られた。
化合物59の調製
化合物59の調製
2−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)アセテート(400mg、1.0mmol)をモルホリン(4.0mL、45.0mmol)に加え、混合物を120℃で15時間加熱した。反応が完了した後に(反応の完了をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(9mg、収率1.62%)として得られた。
化合物60の調製
化合物60の調製
2−(2−クロロ−11−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシクロヘプタ[b]インドール−5−イル)アセテート(100mg、0.3mmol)をピロリジン(4.0mL、4.7mmol)に加え、反応混合物を120℃で12時間加熱した。反応が完了した後に(反応の進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(10mg、収率9.3%)として得られた。
化合物61の調製
化合物61の調製
1−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1−p−クロロフェニルヒドラジン(450mg、1.7mmol)および8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(230mg、1.7mmol)をHClエタノール溶液(10mL)に溶かし、室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去した。反応混合物をエタノール(10mL)に溶かし、120℃で16時間加熱した。反応が完了した後に(LCMSにより監視して)、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製すると、生成物がTFA塩(7mg(1.0%)として得られた。
化合物62の調製
化合物62の調製
1−(4−フルオロフェネチル)−1−p−トリルヒドラジン(4.0gm、16.3mmol)および8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(2.2gm、16.3mmol)をHClエタノール溶液(40mL)に入れ、室温で15分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。反応混合物をエタノール(40mL)に入れ、90℃で3時間加熱した。反応が完了した後に(反応進行をLCMSにより監視した)、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相により精製すると、純粋な化合物(310mg)が得られた。1−(4−フルオロフェネチル)−1−p−トリルヒドラジン(0.7g)および8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(0.438g)をエタノール−HCl(10mL)中で混合し、90℃で4時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、中性アルミナでヘキサン 酢酸エチル溶離剤を使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物がTFA塩(50mg)として得られた。化合物でのNMRデータは次の通りである:
化合物64の調製
化合物65の調製
化合物66の調製
化合物67の調製
化合物68の調製
化合物69の調製
化合物70の調製
化合物121の調製
化合物103の調製
化合物116の調製
化合物112の調製
化合物113の調製
化合物125の調製
化合物135の調製
化合物155の調製
化合物74、75、76、78、96、98、100、104、105、106、109、118、120、122、127、140、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、158、159および165の調製
化合物98を一般方法7に概説された手順に従って製造する。化合物78および96を一般方法8に概説された手順に従って製造する。化合物120を一般方法14に概説された手順に従って製造する。化合物122および127を一般方法13に概説された手順に従って製造する。化合物140、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153および165を一般方法15Aに概説された手順に従って製造する。化合物74、75、76、100、104、105、106、109、118、158および159を一般方法15Bに概説された手順に従って製造する。
本発明の化合物のヒスタミン受容体結合能の決定
ヒスタミンH1
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体を(De Backer、M. D.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 197巻(3号):1601頁、1993年)、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、2mMのMgCl2、100mMのNaCl、250mMのスクロース)中で使用した。本発明の化合物を1.2nMの[3H]ピリラミンと共に25℃で180分間インキュベートした。非特異的結合を1μMピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ピリラミンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表2において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH2受容体(Ruat, M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87巻(5号):1658頁、1990年)を50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.1nMの[125I]アミノポテンチジンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を3μMのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]アミノポテンチジンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表2に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−Kl)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH3受容体(Yanai Kら、Jpn J Pharmacol.、65巻(2号):107頁、1994年;Zhu Yら、Mol Pharmacol、59巻(3号):434頁、2001年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.04%のBSA)中で使用する。本発明の化合物を3nMの[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンと共に25℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を、1μMのR(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイで検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
本発明の化合物のイミダゾリンI2受容体結合能の決定
中枢イミダゾリンI2
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたラット中枢イミダゾリンI2受容体(Brown, C. Mら、Br. J. Pharmacol. 99巻:803頁、1990年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を2nMの[3H]イダゾキサンと共に25℃で30分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのイダゾキサンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]イダゾキサンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。ある種の化合物は、少なくとも約80%の特異的結合の阻害を示した。
本発明の化合物のアドレナリン作動性受容体結合能の決定
アドレナリン作動性α1A
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット顎下腺から得られたラットアドレナリン作動性α1A受容体(Michel, A. D.ら、Br. J. Pharmacol. 98巻:883頁、1989年)を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。本発明の化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、少なくとも約80%の特異的結合の阻害を示した。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット肝臓から得られたラットアドレナリン作動性α1B受容体(Garcia−S’ainz, J. A.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 186巻:760頁、1992年;Michel A. D.ら、Br. J. Pharmacol. 98巻:883頁、1989年)を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、少なくとも約80%の特異的結合の阻害を示した。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α1D受容体(Kenny, B. A.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻(6号):981頁、1995年)を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.6nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMフェントールアミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2A受容体(Uhlen Sら、J Pharmacol Exp Ther. 271巻:1558頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートした。MK912は、(2S−トランス)−1,3,4,5’,6,6’,7,12b−オクタヒドロ−1’,3’−ジメチル−スピロ[2H−ベンゾフロ[2,3−a]キノリジン−2,4’(1’H)−ピリミジン]−2’(3’H)−オンヒドロクロリドである。非特異的結合を、10μMのWB−4101(2−(2,6−ジメトキシフェノキシエチル)アミノメチル−1,4−ベンゾジオキサンヒドロクロリド)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2B受容体(Uhlen Sら、Eur J Pharmacol. 343巻(1号):93頁、1998年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を2.5nMの[3H]ラウオルシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのプロゾシンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ラウオルシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2c受容体(Uhlen Sら、J Pharmacol Exp Ther. 271巻:1558頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を10μMのWB−4101の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。
本発明の化合物のドーパミン受容体結合能の決定
ドーパミンD2L
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体(Grandy, D. K.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86巻:9762頁、1989年;Hayes, G.ら、Mol. Endocrinol. 6巻:920頁、1992年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1.4mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA、150mMのNaCl)中で使用した。本発明の化合物を0.16nMの[3H]スピペロンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]スピペロンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン受容体結合能の決定
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A受容体(Martin GRおよびHumphrey PPA. Neuropharmacol. 33巻:261頁、1994年;May JAら、J Pharmacol Exp Ther. 306巻(1号):301頁、2003年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、0.5mMのEDTA、10mMのMgSO4)中で使用する。本発明の化合物を1.5nMの[3H]8−OH−DPATと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのメテルゴリンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]8−OH−DPATを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1B受容体(Hoyerら、Eur J Pharmaco. 118巻:1頁、1985年;Pazosら、Eur J Pharmacol. 106巻:531頁、1985年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、154mMのNaCl、10μMのパルギリン、30μMのイソプレナリン)中で使用する。本発明の化合物を10pM[125I]シアノピンドロールと共に37℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]シアノピンドロールを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−Kl)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2A受容体(Bonhaus. D. W.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻:622頁、1995年;Saucier, C. およびAlbert, P. R.、J. Neurochem. 68巻:1998頁、1997年)を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.5nMの[3H]ケタンセリンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ケタンセリンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2B受容体(Bonhaus, D. W.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻:622頁、1995年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、4mMのCaCl2、0.1%アスコルビン酸)中で使用した。本発明の化合物を1.2nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。生化学的アッセイ結果を表4において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2C受容体(Wolf. W. A. およびSchutz, J. S.、J. Neurochem. 69巻:1449頁、1997年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、10μMのパルギリン)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]メスレルギンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]メスレルギンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT3受容体(Miller Kら、Synapase. 11巻:58頁、1992年;Boess FGら、Neuropharmacology. 36巻:637頁、1997年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1mMのEDTA、5mMのMgCl2)中で使用する。本発明の化合物を0.69nMの[3H]GR−65630と共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのMDL−72222の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−65630を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、Duncan Hartley由来モルモット線条体からのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT4受容体(Grossman CJら、Br J Pharmacol. 109巻:618頁、1993年)を50mMのトリス−HCl(pH7.4)中で使用する。本発明の化合物を0.7nMの[3H]GR−113808と共に25℃で30分間インキュベートする。非特異的結合を30μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−113808を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT5A受容体(Rees, S.ら、FEBS Lett. 355巻:242頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1.7nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を100μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトHeLa細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6受容体(Monsma, F. J. Jr.ら、Mol. Pharmacol. 43巻:320頁、1993年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、2mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を1.5nM[3H]のリセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を5μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT7受容体(Roth, B. L.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 268巻:1403頁、1994年;Shen, Y.ら、J. Biol. Chem. 268巻:18200頁、1993年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を5.5nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に25℃で2時間インキュベートした。非特異的結合を10μMセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2Aアゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン5−HT2A受容体(Jerman JC、Brough SJ、Gager T、Wood M、Coldwell MC、Smart DおよびMiddlemiss DN. Eur J Pharmacol、414巻:23〜30頁、2001年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分散させる。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光インジケーターをプロベニシドと、20mMのHepes(pH7.4)を補足されたHBSS緩衝液中で混合し、各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、続いて、22℃で30分間平衡化させる。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6アゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え5−HT6受容体をCHO細胞にトランスフェクションし(Kohen, R.、Metcalf, M. A.、Khan, N.、Druck, T.、Huebner, K.、Lachowicz, J. E.、Meltzer, H. Y.、Sibley, D. R.、Roth, B. L. およびHamblin、M. W. Cloning, characterisation and chromosomal localization of a human 5−HT6 serotonin receptor, J. Neurochem.、66巻:47頁、1996年)、本発明の化合物の活性を、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)検出方法を使用してcAMP産生に対するその作用を測定することにより決定する。細胞をHEPES20mM(pH7.4)および500μMのIBMXを補足されたHBSS緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分散させ、37℃で45分間、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの不在(対照)下または存在下でインキュベートする。
化合物のドーパミンD2Lアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定的に発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体(Senogles SEら、J Biol Chem. 265巻(8号):4507頁、1990年)を使用する。本発明の化合物を膜(0.1mg/ml)および10mMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、ImMのEDTA)の中で20分間予備インキュベートし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。0.3nMの[35S]GTPγSを加えて反応を開始させさらなる15分の期間反応させる。本発明の化合物による、1mMドーパミン応答に比較して50パーセントまたはそれを超える(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2L受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、10μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50パーセントまたはそれを超える(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
本発明の化合物のドーパミンD2Sアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定発現されたヒト組換えドーパミンD2s受容体(Gilliland SLおよびAlper RH. Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 361巻:498頁、2000年)を使用する。本発明の化合物を膜(0.05mg/ml)および3μMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA)の中で20分間予備インキュベートし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。0.3nMの[35S]GTPγSを加えて反応を開始させさらなる30分のインキュベーション期間反応させる。本発明の化合物による、100μMドーパミン応答に比較して50パーセントまたはそれを超える(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2S受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、3μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50パーセントまたはそれを超える(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
ヒスタミンH1機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体(Miller, T. R.、Witte, D. G.、Ireland, L. M.、Kang, C. H.、Roch, J. M.、Masters, J. N.、Esbenshade, T. AおよびHancock, A.、A. J. Biomol. Screen.、4巻:249〜258頁、1999年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分散させる。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光インジケーターをプロベニシドと、20mMのHepes(pH7.4)を補足されたHBSS緩衝液中で混合し、次いで各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、次いで、22℃で30分間平衡化させる。アゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはHBSS緩衝液(基礎対照)を細胞に加え、蛍光強度の変化を、マイクロプレートリーダーを使用して測定する。刺激された対照測定のために、ヒスタミンを10μMで、別のアッセイウェルに加える。
神経突起伸長の増加
皮質ニューロンでの神経突起伸長
化合物の皮質ニューロンの神経突起伸長刺激能を決定するために、化合物を検査する。標準的な方法を使用して皮質ニューロンを単離する。一次ラット皮質ニューロンを単離するために、妊娠17日目の妊娠ラットからの胎児脳をLeibovitz培地(L15;Gibco)中で調製した。皮質を切開し、髄膜を除去した。トリプシン(Gibco)を使用して、皮質CをDNアーゼIで分離する。細胞を30分間、ピペットを用いて、10%ウシ胎仔血清(「FBS」)(Gibco)を含むダルベッコ改変イーグル培地(「DMEM」;Gibco)中で摩砕し、350×g、室温で10分間遠心分離する。細胞を、2%B27(Gibco)および0.5mMのL−グルタミン(Gibco)を補足されたNeurobasal培地に懸濁させる。細胞をポリ−L−リシンコーティングされたプレート1ウェル当たり30,000細胞で、37℃、5%CO2−95%空気雰囲気中に維持する。付着の後に、ビヒクル対照または本発明の化合物を様々な濃度で培地に加える。BDNF(50ng/mL)を神経突起成長のための陽性対称として使用する。処理の後に、培養物をリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」;Gibco)で洗浄し、PBS中2.5%のグルタルアルデヒドに固定する。細胞を3日の成長の後に固定する。カメラで、神経突起を備えた細胞の写真を、条件1つ当たり複数枚(約80枚)撮る。Image−Pro Plus(フランス)製のソフトウェアを使用して写真を分析することにより、長さ測定を行う。結果を平均(s.e.m.)として表す。データの統計分析を、一元分散分析(ANOVA)を使用して行う。
皮質混合培地を、E18ウィスターラット胚から調製する。皮質を切開し、組織を切断して小片にする。細胞をDNアーゼおよびパパインと共に15分インキュベートすることにより分離する。細胞を遠心分離により集める(1500rpm、5分)。組織をピペットで摩砕し、マイクロ−アイレットプロトコル(培地25μl中に20000細胞)を使用して、2mMのグルタミン、0.1μg/mlのゲンタマイシン、10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS−HI)および10%熱不活化ウマ血清(HS−HI)を補足されたMEM中で、ポリ−L−リシンコーティングされた48ウェルに細胞を蒔く。細胞がウェルに付着した後に、培地250μlをウェルに加える。播種の4時間後に、培地を、試験化合物を0.5、5および50nM濃度で含有する新鮮培地(補足物質および5%HS−HIを有するMEM)に変える。陽性対照BDNF(50、100および/または150ng/ml)および/またはNGF(50ng/mlおよび/または100ng/ml)を使用する。in vitroでの2日後に、細胞馴化培地をプレートから集め、その後、細胞を固定する。培地試料を13000rpmで3分間遠心分離し、細胞残屑を除去する。試料を−20℃で後続の分析のために貯蔵する。細胞をホルムアルデヒド固定し、免疫細胞化学のために処理する。馴化培地中のBDNFレベルをBDNF ELISAで、製造業者(Promega、BDNF Emax(登録商標) ImmunoAssay System、カタログ番号:G7610)指示書を使用して決定する。
スコポラミン処置されたラットにおいて認識、学習および記憶を増強する化合物の能力を評価するためのin vivoモデルの使用
EnnaceurおよびDelacourにより開発されたラットにおける2試験対象認識パラダイムを、エピソード/短期記憶のモデルとして使用する。Ennaceur, A. およびDelacour, J.(1988年)、Behav. Brain Res. 31巻:47〜59頁。このパラダイムは、齧歯類の自発探査活動に基づき、規則学習または強制を含まない。新規対象認識パラダイムは、加齢およびコリン作動性機能不全の作用に対して感受性がある。例えば、Scali, Cら、(1994年)、Neurosci. Letts. 170巻:117〜120頁;およびBartolini, L.ら、(1996年)、Biochem. Behav. 53巻:277〜283頁参照。
PCP処置動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
統合失調症のin vivoモデルを使用して、統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる本明細書に記載の化合物の能力を決定することができる。
試験化合物を所望の用量で適切なビヒクル、例えば、5%PEG200、1%Tween80に溶かし、PCP注射の30分前に、経口投与する。クロザピン(1mg/kg)を10%DMSOに溶かし、PCP注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5mg/kg)を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。
プロトコルは、上記の通りであるが、但し、処置群は次の通りである:すべての注射が10ml/kgの用量体積である。所望の用量で試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶かし、PCP注射の30分前に経口投与する。クロザピン(0.5および1.0mg/kg)を10%DMSOに溶かし、フェンシクリジン(PCP)注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5.0mg/kg)を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。移動全距離を決定する。
アンフェタミン処置された動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
適切な供給業者(例えば、Jackson Laboratories(Bar Harbor、Maine)からの雄のマウス(様々な系統、例えば、C57B1/6J)を使用する。マウスは典型的には、6週齢で受け取る。マウスを試験前に少なくとも2週間、このコロニールームに順応させる。順応期間の間、マウスを規則的な方式で検査し、飼育し、適正な健康および適切性を保証するために体重を測定し、12/12の明/暗サイクルで維持する。室温は20から23℃の間で、相対湿度は30%から70%の間で維持する。食餌および水は、本研究期間中、自由に摂らせる。各検査で、動物を無作為に処置群間に分ける。
統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivo条件回避反応(CAR)モデルの使用
現在認められているすべての抗精神病薬(定型および非定型)は、ラットにおいて条件回避反応(CAR)行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠により、CARは、新規化合物の抗精神病活性を評価するための主な試験の1つとなっている。
Claims (37)
- 式(E)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物:
R1は、H、ヒドロキシル、非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは、1または2であり;
nは、1または0であるが、但し、Qが置換複素環であり、その際、前記置換複素環がラクタムである場合にのみ、nは0であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
R10は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - X7、X8、X9およびX10がCR4である、請求項1に記載の化合物。
- X7、X8、X9およびX10のうちの少なくとも1つがNである、請求項1に記載の化合物。
- R4がそれぞれ独立に、H、ハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R1がH、非置換C1〜C8アルキル、アシルまたはカルボニルアルコキシである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R1が非置換C1〜C8アルキルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R2、R10、R3aおよびR3bがそれぞれHである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- pが1である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fがそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、非置換C1〜C4アルキルであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、カルボニル部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成している、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 化合物1〜165またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(A−1)の化合物またはその塩:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは、0または1であり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜d)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜d)が、ビシナルR8(a〜d)と一緒になって、結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜d)は、ヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシである]。 - 式(A−2)の化合物またはその塩:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは0または1であり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。 - 式(F−1)の化合物またはその塩:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R11およびR12は独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらし;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - R1がメチルであり、R2、R3a、R3bおよびR10がそれぞれHであり、pが1であり、X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたはメチルであり、X7、X8およびX10がそれぞれCHであり、R11がHであり、R12がメチルであり、Qが置換フェニルである、請求項17に記載の化合物。
- 式(F−2)の化合物またはその塩である:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - R1がメチルであり、R2、R3a、R3bおよびR10がそれぞれHであり、pが1であり、X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたはメチルであり、X7、X8およびX10がそれぞれCHであり、Qが置換ピリジルである、請求項19に記載の化合物。
- 式(B)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物:
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
pは、1または2であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10は、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。 - 下記の受容体:アドレナリン受容体(例えば、a1A、a1B、a1D、a2A、a2Bおよび/またはa2c、)、セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT2B、5−HT2C、5−HT5A、5−HT6および/または5−HT7)、ドーパミン受容体(例えば、D2L)およびヒスタミン受容体(例えば、H1、H2および/またはH3)のうちの少なくとも1種を調節する、請求項の1から21のいずれかに記載の化合物。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に、有効量の式(E)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
pは、1または2であり;
nは、1または0であるが、但し、Qが置換複素環であり、その際、前記置換複素環がラクタムである場合にのみ、nは0であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
R10は、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - 前記化合物を、化合物1〜165またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択する、請求項23に記載の方法。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に、有効量の式(A−1)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは、0または1であり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜d)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜d)が、ビシナルR8(a〜d)と一緒になって、結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜d)は、ヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシである]。 - 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に、有効量の式(A−2)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
qは0または1であり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)が、ビシナルR8(a〜f)と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。 - 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に、有効量の式(F−1)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R11およびR12は独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - R1がメチルであり、R2、R3a、R3bおよびR10がそれぞれHであり、pが1であり、X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたはメチルであり、X7、X8およびX10がそれぞれCHであり、R11がHであり、R12がメチルであり、Qが置換フェニルである、請求項30に記載の方法。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に、有効量の式(F−2)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2およびR10はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは一緒になって、シクロアルキルまたはカルボニル部分を形成しており;
pは、1または2であり;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、アルキニルまたはシアノである]。 - R1がメチルであり、R2、R3a、R3bおよびR10がそれぞれHであり、pが1であり、X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたはメチルであり、X7、X8およびX10がそれぞれCHであり、Qが置換ピリジルである、請求項32に記載の方法。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を個体において治療する方法であって、それを必要とする個体に有効量の請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から22のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1から22のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する際に使用するための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物と指示書とを含むキット。
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