JP2011513398A

JP2011513398A - 鏡像異性的に純粋なジオールおよびジオキソラン化合物の製造方法

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Publication number: JP2011513398A
Application number: JP2010549642A
Authority: JP
Inventors: パーサ、バーナジー
Original assignee: スティーフェルラボラトリーズインコーポレイテッド
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2011-04-28
Also published as: MX2010009732A; WO2009114080A2; EP2255009A2; CA2718166A1; AU2009223833A1; CN102015582A; WO2009114080A3; EP2255009A4

Abstract

本発明は、ラセミ出発物質から鏡像異性的に純粋なジオールおよびジオキソラン化合物を製造するための新規方法、および治療活性薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。

Description

発明の分野

発明の背景

全身性の真菌感染およびグラム陽性細菌感染の増加しつつある世界的発生は、その多くが、医療技術および器官移植の進歩、細胞毒性化学療法介入の普及の増大、広スペクトル抗微生物剤および留置カテーテルの広範囲に及ぶ使用、ならびに、免疫不全患者数の増加に起因すると考えられる。

真菌感染の最も普通の原因は、カンジダ(Candida)種(その中でC. albicansが約５０％を占める)、およびアスペルギラス(Aspergillus)種などの糸状菌によるものである[KremeryおよびBarnes、2002]。侵襲性カンジダに伴われる死亡率は、約４０％に及び[Edmondら、1999]、一方、侵襲性アスペルギラスに伴われる死亡率は、固形臓器移植受容者において１００％に近づく[Minariら、2002]。

スタフィロコッカス(Staphylococcus)種によるグラム陽性感染が優勢である。菌血症が耐性分離株によって引き起こされるときには、死亡率は高い[ElsayedおよびLaupland、2004]。

直ちに利用可能な真菌ワクチンがないとすると、真菌感染に対抗するために利用可能な唯一の臨床的手段は、抗真菌治療である(抗真菌薬)。現在臨床使用されている抗真菌薬は、その全般的な非有効性および不十分な薬理学的プロフィール(望ましくない薬物-薬物相互作用および狭い活性スペクトルを含む)、またはその高い全体的な細胞毒性のいずれかによって制限される[Whiteら、1998]。従って、これらの欠点を克服しうる新規な抗真菌化合物が臨床的に必要とされている。

プラミコナゾール(１-[４-[４-[４-[[(２Ｓ,４Ｒ)-４-(２,４-ジフルオロフェニル)-４-(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イルメチル)-１,３-ジオキソラン-２-イル]メトキシ]フェニル]-１-ピペラジニル]フェニル]-３-(１-メチルエチル)-イミダゾリジノン)：

が、急性の皮膚および粘膜真菌感染の短期治療、ならびに慢性真菌感染の治療のための有力な経口の広スペクトル抗真菌剤である。米国特許第６,３８７,９０６号明細書(その全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)は、プラミコナゾールを含むアゾール化合物の抗真菌活性および製造を記載している。２００５年に、第２Ａ相臨床試験が、プラミコナゾールを用いて、足白癬(水虫)、体部白癬(輪状白癬)、頑癬(いんきんたむし)、癜風および脂漏性皮膚炎の治療のために実施された。現在、プラミコナゾールを用いる第２Ａ相臨床試験が、足指爪甲真菌症の治療のために進行中である。

多数の真菌感染の治療におけるプラミコナゾールの上記した潜在的な重要性を考えると、プラミコナゾールおよびプラミコナゾール様化合物の効率的な合成が望ましい。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態にあるプラミコナゾール分子のキラル性ジオキソラン部分の製造のための新規方法を発見したことに関する。また、本発明は、この特定のジオキソラン部分または本明細書中に記載する他のキラル性ジオキソラン部分を含有する他の治療活性化合物を製造するための該技術の使用にも関する。

本発明の一つの態様は、式(１)および式(２)：

の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、式(３)：

のラセミ体ジオキソランを、適当な酵素で処理することを含んでなる方法である[式中、Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；Ｒ₂およびＲ₃は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘは-ＯＨまたは脱離基である]。

本発明の別の態様は、式(１)および式(２)の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、式(４)：

[式中、Ｒ₂およびＲ₃は、独立してアリールまたはヘテロアリールである]
のラセミ体ジオールを適当な酵素で処理して、式(５)および式(６)：

の鏡像異性的に純粋な化合物を供し、次いで、式(７)：

のアセタール、または式(８)：

のアルデヒドで処理することを含んでなる方法である：ここで、式(７)において、Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；各Ｒ₄は、独立してＣ_1-6アルキルまたはアリールであり；Ｘは-ＯＨまたは脱離基である；また式(８)において、Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；Ｘは-ＯＨまたは脱離基である。

本発明の別の態様は、鏡像異性的に純粋なプラミコナゾールを製造する方法であって、式(１)のジオキソラン[この式(１)のジオキソランは、本明細書中に記載される酵素促進法によって製造される]を、式(９)：

のピペラジン誘導体と混合することを含んでなる方法である：ここで、式(１)で示されるジオキソランにおいて、Ｒ₁は-ＣＨ₂-であり；Ｒ₂は２,４-ジフルオロフェニルであり；Ｒ₃は１,２,４-トリアゾールである(即ち、以下に示す式(１０)の化合物)：

一つの例示的実施態様において、式(１０)における可変部分「Ｘ」は、ＢｒまたはＯ-メシルである。

本発明の別の態様は、治療活性化合物またはその薬学上許容される塩を製造する方法であって、式(１)または式(２)の鏡像異性的に純粋なジオキソランを、炭素、酸素または窒素求核試薬(「Ｎｕ」)と、該求核試薬が式(１)または式(２)の可変部分Ｘに取って代わるのに十分な反応条件下で混合して、以下に示す式(１１)および式(１２)：

の生成物を供することを含んでなる方法である。

一つの例示的実施態様において、治療化合物は、抗微生物特性または抗菌特性を示す。一つの例示的実施態様において、求核試薬は、フェノール酸素が式(１)または式(２)の可変部分Ｘに取って代わる部分である式(９)の化合物または同様の化合物である。

本発明の別の態様は、治療活性化合物またはその薬学上許容される塩を製造する方法であって、式(４)：

[式中、Ｒ₂およびＲ₃は、独立してアリールまたはヘテロアリールである]
のラセミ体ジオールを、適当な酵素で処理して、式(５)および式(６)：

[式中、Ｒ₂およびＲ₃は、独立してアリールまたはヘテロアリールである]
の鏡像異性的に純粋なジオールを供する工程を含んでなる方法である。

一つの例示的実施態様において、式(５)の化合物は、式(１３)：

の化合物であり、この方法によって製造される治療活性化合物は、ポサコナゾールである。別の例示的実施態様において、この方法によって製造される治療活性化合物は、ＺＤ-０８７０である。

以下に挙げる図面のそれぞれは、本発明の一つの例示的実施態様を示すものである。従って、該図面は、本明細書中に記載される本発明の範囲の限定を意図するものではない。
図１は、対応するラセミ化合物をＣＡＬ-Ｂで処理することによる化合物３の製造(スキーム１において確認される)が、１０時間にわたって着実に進行し、その間に、エナンチオマー過剰率が１００％に近づき、％変換が６０％に近づいたことを示す。

発明の具体的説明

定義：
特に断らない限り、本明細書中で使用する全ての技術および科学用語は、一般に、本発明が属している分野の当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。

ここに定義されるように、「有効量」または「に有効な量」または「治療有効量」またはあらゆる文法的に等価な用語は、疾病または状態を処置するために動物に投与したときに、該疾病または状態の処置を有効にするのに十分な量を指す。また、「有効量」は、抗真菌効果を誘導するのに十分な化合物または組成物の量とすることもできる。

ここに定義されるように、「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書中に挙げた化合物の鏡像異性型であって、該化合物の同一基本分子構造の他の鏡像異性型を実質的に含まない鏡像異性型を指す。特に、用語「鏡像異性的に純粋な」は、少なくとも約８０％エナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)(即ち、最小で約９０％の一つのエナンチオマーおよび最大で約１０％のその他の可能なエナンチオマー)ないし１００％のエナンチオマー過剰率(即ち、１００％の一つのエナンチオマーおよびその他のエナンチオマーなし)を有する化合物、例えば、約９０％〜１００％のエナンチオマー過剰率を有する化合物など、例えば、約９５％〜１００％のエナンチオマー過剰率を有する化合物など、例えば、約９７％〜１００％のエナンチオマー過剰率を有する化合物などを指す。本発明の例示的実施態様において、式(１)または式(２)のジオキソランのエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％または少なくとも約９６％または少なくとも約９７％または少なくとも約９８％または少なくとも約９９％または少なくとも約９９.２％または少なくとも約９９.４％または少なくとも約９９.６％または少なくとも約９９.８％である。

ここに定義されるように、可変部分「Ｘ」には、当業者に既知であるあらゆる通常の脱離基が含まれる。例示的実施態様において、脱離基「Ｘ」には、ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、メシレート(ＯＭｓ)、トシレート(ＯＴｓ)、ノシレート(ＯＮｓ)、ブロシレート(ＯＢｓ)、トリフレート(ＯＴｆ)またはアセテート(ＯＡｃ)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ここに定義されるように、求核試薬は、一対の電子を供与して新たな共有結合を形成する分子またはイオンである。求核試薬は、通常はルイス塩基であり、プロトン酸のアニオン共役塩基を包含する。具体的な求核試薬は、酸素原子(例えば、アルコール、アルコキシドまたはフェノキシド)、窒素原子(例えば、アミンまたはアミド)および炭素原子[例えば、グリニャール(即ち、炭素-マグネシウム結合を含む化合物)または炭素-リチウム結合、炭素-ナトリウム結合、および他の炭素-金属結合を含む化合物]を包含する。

ここに定義されるように、式(３)および式(４)で示されるラセミ化合物を分割するために使用する酵素は、リパーゼであってよいが、これに限定されるものではない。本発明において使用する酵素の例示的実施態様には、キャンディダ・アンタクティカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ(ＣＡＬ-Ｂ)、アスペルギルス・ニゲル（Aspergillus niger）、シュードモナス種（Pseudomonas sp.）、カンジダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、カンジダ・シリンドラセ（Candida cylindracea）、フミコラ・ラヌギネーサ（Humicola lanuginesa）、リゾプス・デレマー（Rhizopus delemar）、ペニシリウム・カマンベール（Penicilliium camemberti）、ジオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）、ホグ・パンクリ−ス（Hog pancrease）、カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）、ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）(以前はシュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）と称されていた)およびペニシリウム・ロックフォルティ（Penicillium roqueforti）が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の使用可能な酵素としては、ジオキシゲナーゼ、ジヒドロゲナーゼ、エノンレダクターゼ、アセトヒドロキシ酸シンターゼ、Ｎ-アシルアミノラセマーゼ、パン酵母および人工酵素が挙げられる。

本明細書中に記載したキラル化合物中の各不斉炭素中心の絶対配置を、立体化学記述語「Ｒ」および「Ｓ」によって示すことができる。このＲおよびＳ表示は、例えば、Pure Appl. Chem. (1976)、45、11-30に記載されている規則に対応する。用語「シス」および「トランス」は、本明細書中において、Chemical Abstracts用語法[J. Ore、Chem. (1970)、35(9)、2849-2867]に従って使用し、環部分、例えば、式(１)または式(２)の化合物中のジオキソラン環上の置換基の位置を指す。例えば、ジオキソラン環のシスまたはトランス配置を確立するときに、ジオキソラン環の２位の炭素原子において最高優先度を有する置換基、およびジオキソラン環の４位の炭素原子において最高優先度を有する置換基を考慮する(置換基の優先度は、Cahn-lngold-Prelogの順序付け規則に従って決定する)。これらの最高優先度を有する２つの置換基が、環の同じ側にあるときには、その配置はシスと称され、そうではないときに、その配置はトランスと称される。

本発明の化合物の純粋な鏡像異性型を、当業者には周知である操作の適用によって精製することができる。例えば、エナンチオマーを、光学活性な酸とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって、互いから分離することができる。

本明細書に定義されるように、「抗微生物剤」は、真菌微生物および／または細菌微生物の増殖を阻害するか、またはそれらを完全に死滅させる薬剤である。より具体的には、「抗真菌剤」は、真菌の増殖を阻害(即ち、静真菌剤)するか、またはそれらを完全に死滅(即ち、殺真菌剤)させる薬剤であり、「抗細菌剤」または「抗生物質」は、細菌を死滅させるか、またはその増殖を低下させる物質である。

本明細書に定義されるように、用語「アルキル」は、置換されていてもよい直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基、またはこれらの組合せを指し、これらは、完全飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、また、二価および多価の基を含むことができ、明示した炭素原子数を有する(即ち、Ｃ_1-6は１〜６個の炭素を意味する)。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルの同族体および異性体などが含まれるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１つまたはそれ以上の二重結合あるいは三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-および３-プロピニル、３-ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキル基のための置換基は、通常、以下に記載する置換基の群から選択される。

本明細書に定義されるように、用語「アルキレン」は、特に示さない限り、二価の炭素基を指す。例示的実施態様において、アルキレン基は、８炭素鎖(即ち、Ｃ_1-8)または６炭素鎖(即ち、Ｃ_1-6)または３炭素鎖(即ち、Ｃ_1-3)である。このアルキレン鎖は、さらに置換されていてもよい。特定の具体例には、-ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ(ＣＨ₃)-、-ＣＨ(ＯＣＨ₃)-、-ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₂ＯＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂-および-ＣＨ₂ＣＨ(Ｐｈ)ＣＨ₂-が含まれる。

本明細書に定義されるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に示さない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを包含することを意味するが、これらに限定されるものではない。

本明細書に定義されるように、用語「アリール」は、特に示さない限り、置換されていてもよいポリ不飽和芳香族置換基を指し、これは、単一環あるいは一緒に融合しているかまたは共有結合している複数環であることができる(好ましくは１〜３個の環)。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を指し、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。非限定的なアリールおよびヘテロアリール基の例には、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル、テトラゾリル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、ベンゾ[１,３]ジオキソル-５-イルおよび６-キノリルが含まれる。上記したアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、通常、以下に記載する置換基の群から選択される。

簡略にするために、他の用語と組み合わせて使用するときの用語「アリール」(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アルキルアリール)には、上で定義したようなアリールおよびヘテロアリール環の両方が含まれる。即ち、本明細書に定義されるように、用語「アルキルアリール」は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えば、ベンジル、フェネチルなど)を包含すること意味し、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子によって置換されたアルキル基を包含する[例えば、フェノキシメチル、３-(１-ナフチルオキシ)プロピルなど]。

上記用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)のそれぞれは、示した基の置換および未置換の両形態を包含することを意味する。各タイプの基の好ましい置換基を以下に挙げる。

アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を包含する)のための置換基を、「アルキル基置換基」と総称し、これらは、以下から選択される様々な基の１つまたはそれ以上であることができるが、これらに限定されるものではない：-Ｃ_1-10アルキル、-ＯＲ'、=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ₂Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)₂Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ''Ｒ''')=ＮＲ''''、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＲ'''、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲＳＯ₂Ｒ'、-ＣＮおよび-ＮＯ₂[これらは、０ないし(２ｍ'＋１)の範囲の数にあり、ここで、ｍ'は上記基中の炭素原子の合計数である]。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または未置換ヘテロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。例えば、化合物が１つを超えるＲ基を含むときには、Ｒ基のそれぞれは、独立して選択される(１つを超えるＲ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''基が存在するときのこれらの基のそれぞれのように)。Ｒ'およびＲ''が同じ窒素原子に結合しているときには、これらは、窒素原子と一緒になって５-、６-、または７-員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニルおよび４-モルホリニルを包含することを意味するが、これらに限定されるものではない。

アルキル基のために記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基を、「アリール基置換基」と総称する。これらの置換基は、例えば、以下から選択される：-Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ₂Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)₂Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ''Ｒ''')=ＮＲ''''、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＲ'''、-ＳＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲＳＯ₂Ｒ'、-ＣＮおよび-ＮＯ₂、-Ｒ'、-Ｎ₃、-ＣＨ(Ｐｈ)₂、フルオロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ、およびフルオロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル[これらは、０ないし芳香環系上のオープン価数の合計数の範囲の数にあり；Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は、好ましくは独立して、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換ヘテロアルキル、置換または未置換アリールおよび置換または未置換ヘテロアリールから選択される]。例えば、化合物が１つを超えるＲ基を含むときには、Ｒ基のそれぞれは、独立して選択される(１つを超えるＲ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''基が存在するときのこれらの基のそれぞれのように)。

アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つを、式：-Ｔ-Ｃ(Ｏ)-(ＣＲＲ')q-Ｕ-[式中、ＴおよびＵは、独立して、-ＮＲ-、-Ｏ-、-ＣＲＲ'-または単結合であり、ｑは０〜３の整数である]で示される置換基で置換することもできる。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つを、式：-Ｙ-(ＣＨ₂)r-Ｚ-[式中、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)₂-、-Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'-または単結合であり、ｒは１〜４の整数である]で示される置換基で置換することもできる。このように形成した新たな環の単結合のいずれかを、二重結合で置換することもできる。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つを、式：-(ＣＲＲ')s-Ｘ-(ＣＲ''Ｒ''')d-[式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)₂-、または-Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'-である]で示される置換基で置換することもできる。例示的実施態様において、置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素または置換および未置換(Ｃ_1-6)アルキルから選択される。

米国特許第５,７１４,４９０号明細書(その全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)は、以下に示す式(１３)のジオールを介して進行するポサコナゾールの合成を記載している：

本発明は、式(１３)の鏡像異性的に純粋な化合物の容易な合成を提供するものであり、次いでこの化合物を用いて、一つの例示的実施態様において、抗真菌剤ポサコナゾールの新規合成を提供することができる。

米国特許第４,９２５,８６３号明細書(その全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)は、以下に示す式(１３)のジオールを介して進行する抗真菌剤ＺＤ-０８７０の合成を記載している：

本発明は、式(１３)の鏡像異性的に純粋な化合物の容易な合成を提供するものであり、次いでこの化合物を用いて、一つの例示的実施態様において、抗真菌剤Ｄ-０８７０の新規合成を提供することができる。

国際公開第９３／０９１１４号パンフレットおよび米国特許第５,６２５,０６４号明細書(両文献の全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)は、以下に示す式(１３)のジオールを介して進行するＳＣＨ-５１０４８などの抗真菌化合物の合成を記載している：

本発明は、式(１３)の鏡像異性的に純粋な化合物の容易な合成を提供するものであり、次いでこの化合物を用いて、一つの例示的実施態様において、抗真菌剤ＳＣＨ-５１０４８の新規合成を提供することができる。

例えば、式(１)、(２)、(５)および(６)の鏡像異性的に純粋な化合物を製造するための本発明の方法によって製造しうる可能性がある他の抗真菌化合物には、ケトコナゾール(ketoconazole)、イトラコナゾール(itraconazole)、イソコナゾール(isoconazole)、ミコナゾール(miconazole)、エコナゾール(econazole)、スルコナゾール(sulconazole)、フルコナゾール(fluconazole)、フェンチコナゾール(fenticonazole)、セルタコナゾール(sertaconazole)、チオコナゾール(tioconazole)、フルコナゾール(fluconazole)、ボリコナゾール(voriconazole)およびラブコナゾール(ravuconazole)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

式(１)および式(２)の鏡像異性的に純粋な化合物は、薬学的に許容しうる塩として、単独でまたは比較的大きい分子の一部として存在することができる。適する薬学的に許容しうる塩は、有機酸または無機酸のものであり、これら酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

式(３)で示される部分を含有する化合物(プラミコナゾールなど)の治療活性が、式(１)部分が鏡像異性的に純粋な形態にあるときに有意に高められると考えると、本発明は、式(３)および結局は式(４)の化合物の、式(１)および式(２)の鏡像異性的に純粋な化合物への容易な分割を、経済的に有益なスケールで可能にする。

プラミコナゾールは、例えば、カンジダ(Candida)種、ピチロスポラム(Pityrosporum)種、マラッセジア(Malassezia)種およびトリコフィトン(Trichophyton)種に対して抗真菌特性を示す。ほとんど、カンジダ種は、正常な身体微生物叢として世界中で見いだされる遍在真菌である。カンジダ症は、特に免疫不全宿主において、様々な疾病、例えば、膣カンジダ症(例えば、膣炎、外陰膣炎および外陰かぶれ)、口腔がこう瘡、結膜炎、口腔咽頭カンジダ症、眼内炎、おむつかぶれ、爪感染、皮膚ひだ感染、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、胃腸カンジダ症および赤く浸軟した間擦部位(これらに限定されるものではない)の一因となる普通の真菌感染である。カンジダ（Candida）の例示種には、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・パラプシロシス（Candida parapsiliosis）、カンジダ・グイリエルモンディ（Candida guilliermondi）、カンジダ・ルシタニエ（Candida lusitaniae）およびカンジダ・クルセイ（Candida krusei）が含まれるが、これらに限定されるものではない。トリコフィトン（Trichophyton）の例示的実施態様には、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）およびトリコフィトン・ルブラム（Trichophyton rubrum）が含まれるが、これらに限定されるものではない。ピチロスポラム（Pityrosporum）の例示的実施態様には、ピチロスポラム・オルビクラーレ（Pityrosporum orbiculare）、ピチロスポラム・オーバル（Pityrosporum ovale）、ピチロスポラム・キャニス（Pityrosporum canis）およびピチロスポラム・パチデルマティス（Pityrosporum pachydermatis）が含まれるが、これらに限定されるものではない。マラセチア（Malassezia）の例示的実施態様には、マラセチア・シンポディアリス（Malassezia sympodialis）、マラセチア・グロボサ（Malassezia globosa）、マラセチア・レストリクタ（Malassezia restricta）、Malassezia sloojjiae、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）、マラセチア・オブツサ（Malassezia obtusa）およびマラセチア・パチデルマチス（Malassezia pachydermatis）が含まれるが、これらに限定されるものではない。プラミコナゾールの投与によって治療しうる具体的な疾患には、頭部白癬(例えば、脂漏性皮膚炎、乾癬、毛包炎および膿痂疹)、体部白癬(輪状白癬)、頑癬(いんきんたむし)、癜風、足白癬(水虫)および爪甲真菌症(爪真菌、例えば足指爪甲真菌症)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

プラミコナゾールの一般的および具体的な配合は、米国特許第６,３８７,９０６号明細書に記載されている(その全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)。

また、式(１)または式(２)の鏡像異性的に純粋な部分を構造的に一体化した治療活性化合物を含有する医薬組成物は、その他の担体、安定剤、保存剤または補助剤を含むこともできる。これらの化合物群の典型的な例および化合物それ自体については、Remington：「調剤の科学および実際(The Science and Practice of Pharmacy)」、Lippincott、Williams & Wilkins (2005)を参照(その全体が参照することにより本明細書中に組込まれる)。

本発明の化合物と組合せて使用しうる追加の治療薬剤には、抗微生物剤(例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ハロプロジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ＡＮ-１６７７、ＡＮ２６９０、ビフォナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、セトラコナゾール、チオコナゾール、ボラコナゾール、ポサコナゾールおよびナイスタチン)、抗アレルギー剤(例えば、アステミゾール、ベタメタゾン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリンおよび酒石酸トリメプラジン)、抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナック、エトドラック、フェニルブタゾンナトリウムメクロフェナメート、インドメタシン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチン)、抗増殖剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチルおよびエボジアミン)、抗挫瘡剤(例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、サリチル酸、過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸)、抗掻痒剤(例えば、アゼラスチン、セチリジン、ペルメトリンおよびリンダン)、抗老化剤およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。

さらなる説明がなくとも、当業者であれば、上記説明および以下の例示的実施例を用いて、本発明に係る化合物を製造および利用することができ、特許請求の範囲に記載される方法を実施することができると考えられる。以下に挙げる実施例は、本発明の具体例を記載するものであり、如何なる意味においても開示の残部を限定するものと解するべきではない。

実験：
以下のスキームおよび実施例において、ラセミ化合物２または７を適当な分割酵素で処理することにより、一対のエナンチオマーが製造される結果になる。単純化のために、所望ではないエナンチオマーは、示さないかまたは記さない。

以下のスキーム１は、鏡像異性的に純粋なプラミコナゾールが最終的に調製される本発明の一つの例示的実施態様を示す。市販品から入手可能なラセミ体エポキシドを、対応するジオール(１)に変換し、次いでこれを対応するヒドロキシ-ケタール(２)転換する。次いで、ヒドロキシ-ケタール(２)を、その２Ｓ,４Ｒおよび２Ｒ,４Ｓエナンチオマー成分に分割し、化合物(３)(即ち、２Ｓ,４Ｒ)である成分を塩化メシルで処理して化合物(４)を得る。これが、式(１)で示される代表化合物である(即ち、Ｒ₁が-ＣＨ₂-であり、Ｘがメシレートであり、Ｒ₂が２,４-ジフルオロフェニルであり、Ｒ₃が１,２,４-トリアゾールである)。

以下のスキーム２は、鏡像異性的に純粋な化合物(４)を、既知のヒドロキシフェニルピペラジン化合物(６)[メトキシフェニルピペラジン化合物(５)から誘導される]と混合して鏡像異性的に純粋なプラミコナゾールを得る本発明の一つの例示的実施態様を示す。

以下のスキーム３は、化合物(４)に類似する鏡像異性的に純粋な化合物の別の製造方法の一つの例示的実施態様を示す。示したケースにおいては、「Ｘ」可変部分が化合物(４)とは異なる化合物(９)(即ち、Ｂｒ対ＯＭｓ)を、ラセミ化合物(７)のリパーゼ分割によって調製する。

化合物(４)と正に同様にして、化合物(９)を、ヒドロキシフェニルピペラジン化合物(６)と混合して、鏡像異性的に純粋なプラミコナゾールを得ることができる。

実施例１(スキーム１から)：

酢酸ビニル(約４,０００ｍＬ)を丸底フラスコに入れた。次いで、酢酸ビニルの最初の水分含量を測定し、水の添加によって０.８〜１.０％に調整した。化合物２(約１００ｇ)を、酢酸ビニルに３０〜３５℃で加え、５〜１０分間撹拌し、次いで２,６-ルチジン(３.６ｇ)の添加を、これも３０〜３５℃で５〜１０分間行った。次いで、ＣＡＬ-Ｂ酵素(約５ｇ)を丸底フラスコに加え、３０〜３５℃で１０時間、反応を維持した。１０時間後、反応をＨＰＬＣによって定期的にモニターして、分割反応の進行を評価した。化合物３のエナンチオマー過剰率が９８を超えたときに、酵素を反応混合物から濾過し、約５００ｍＬの反応混合物が残るまで、酢酸ビニルを４５℃以下の温度で蒸発させた。脱塩水(約１,５００ｍＬ)を加え、残存する酢酸ビニルを、真空下に５０〜５５℃で除去した。得られた固体を５〜１０℃に冷却し、次いで１時間撹拌し、次いで濾過し、５〜１０℃に冷却した水(約３００ｍＬ)で洗浄した。この固体濾過ケーキを取り置いた。集めた母液をメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)(約１,０００ｍＬ)と混合し、３０〜３５℃で１５〜３０分間撹拌し、次いで層を分離させた。水層を、一連のＭＩＢＫ部分で洗浄し、一緒にした有機層を、その容量が２００ｍＬ未満になるまで、真空下に５０〜５５℃で蒸発させた。ヘキサン(約１,０００ｍＬ)を加え、混合物を１０〜１５分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。以前の工程で取り置いた固体濾過ケーキを、この最も後に集めた固体と一緒にし、次いで丸底フラスコにおいてＭＩＢＫ(１８０ｍＬ)と混合し、３０〜３５℃で３０〜６０分間撹拌した。ヘキサン(約１,０００ｍＬ)を３０〜３５℃において３０分間で加え、混合物を３０〜３５℃においてさらに３０〜６０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、冷却(０〜５℃)ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。

実施例２(スキーム１から)：

化合物３(約５０ｇ)およびジクロロメタン(５００ｍＬ)を、丸底フラスコ中、２５〜３５℃で混合した。トリエチルアミン(約３４ｇ)を２５〜３５℃で加え、反応混合物を０〜１０℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(２９ｍＬ)を０〜１０℃で滴下した。０〜１０℃で２〜３時間撹拌した後、反応混合物を脱塩水(１５０ｍＬ)で希釈し、５〜１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン(１５０ｍＬ部分を２回)で連続して抽出した。有機層を一緒にし、水(１５０ｍＬ部分を３回)で連続して洗浄した。次いで、有機層を最小容量まで濃縮し、イソプロピルアミン(５００ｍＬ)を入れ、真空下に濃縮した。得られた物質を２５〜３５℃に冷却し、２〜３時間維持し、次いで８〜１２℃に冷却し、さらに２〜３時間維持した。次いで、物質を濾過し、固体を、８〜１２℃に冷却したイソプロピルアミン(１００ｍＬ)で洗浄した。化合物４の収率：７５〜８５％。化学純度：９８％以上。キラル純度：９８％以上。

実施例１(スキーム２から)：

ＤＭＳＯ(約２００ｍＬ)および化合物６(２０ｇ)を丸底フラスコ中で混合した。この混合物を、化合物４(２０ｇ)を加えながら、２５〜３５℃の温度に維持した。この混合物を、脱塩水(５ｍＬ)中の水酸化ナトリウム(２.５ｇ)を１５〜２０分間で滴下しながら、６１〜６４℃に加熱した。次いで、混合物を、６３〜６７℃で５〜６時間、またはＴＬＣによって反応が完結したように見えるまで加熱した。次いで、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、その後、２５〜３５℃の脱塩水(４００ｍＬ)を加えた。水の添加は発熱性であり、反応混合物が４５℃まで上昇する結果になった。反応混合物を２５〜３５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。得られた固体ケーキを、一連の４０ｍＬ量のメタノールで洗浄し、真空下に８０〜８５℃で５〜７時間乾燥した。収率：８０％。

表１は、３つの独立した１００ｇ試料について、化合物３のエナンチオマー純度が９９.１〜９９.６であり、一方、その化学純度が９８.２５〜９８.９４であることを示すことにより、ＣＡＬ-Ｂによる化合物２の処理(スキーム１に示す)を含む酵素分割工程の再現性を確認するものである。表１において示される「％変換」は、個々のエナンチオマーに変換された化合物２で示されるラセミ混合物の％を指し、「収率(％)」は、鏡像異性的に純粋な化合物３の単離収率を指す。

図１は、化合物２のそのエナンチオマー成分への分割(スキーム１に示す)が、１０時間にわたって着実に進行し、その間に、エナンチオマー過剰率が１００％に近づき、％変換が６０％に近づくことを示す。

実施例１(スキーム３から)：

リパーゼ(約４.５ｋｇ)、化合物７(７５ｋｇ)、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)(２７１ｋｇ)、酢酸ビニル(２８１ｋｇ)および水(０.８ｋｇ)を、反応器中で混合した。混合物の温度を、４０±５℃まで上昇させ、反応を１２時間続けた。この時間中に、反応混合物をＨＰＬＣによって分析して、化合物８の光学純度が９０％ｅ.ｅ.以上であることを確認する(これが、反応を終えるための条件である)。化合物８のｅ.ｅ.がこの要件を満たしていないときには、反応を続け、３時間毎に分析する。反応が完結した後、それを３０℃未満まで冷却する。次いで、反応混合物をHyflo super-celで濾過し、残留ケーキをＥｔＯＡｃ(約１５０ｋｇ)で洗浄する。一緒にした濾液を真空下に濃縮して溶媒を除去する。アセトニトリル(約２２５ｋｇ)を加え、反応混合物を真空下に５０℃以下の温度で濃縮した。アセトニトリル(約２２５ｋｇ)を加え、反応混合物を２０±５℃まで冷却し、２時間以上撹拌した。次いで、反応混合物を−５±５℃まで冷却し、２時間以上撹拌した。得られた結晶を濾過し、−５±５℃の温度においてアセトニトリル(１６５ｋｇ)で洗浄し、次いで真空下に５０℃以下の温度で乾燥した。収率：３０〜４５％。

実施例２(スキーム３から)：

鏡像異性的に純粋な化合物８(約３８.０ｋｇ)およびメタンスルホン酸(２０９ｋｇ)を反応器中で混合した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(ＢＡＤＥ)(約３１.１ｋｇ)を、２５±１０℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物中の化合物８の含量が５.０％以下であり、Ｒ-シス(化合物９)／Ｒ-トランス生成物比が１.６０以上であるときに、反応は完結した。これらの要件が満たされない場合、反応混合物を２時間毎に分析する。反応が完結した後、それを炭酸水素ナトリウム水溶液およびＭＴＢＥで失活させる。水層のｐＨ値を確かめ、ｐＨが６未満である場合、炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。分離の後、有機層を真空下に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製する(移動相：ＭＴＢＥ-ＥｔＯＡｃ)。化合物９に対応する分画を集め、真空下に濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)を濃縮した物質に加え、次いでメタンスルホン酸を滴下した。(注：メタンスルホン酸を滴下前にＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃによって希釈することもできる)。メタンスルホン酸の量は、化合物９の回収量に基づいた。得られた結晶を濾過し、濯ぎ、真空下に乾燥した。収率：３０〜７５％。

特に断らない限り、本明細書中の全ての技術および科学用語は、本発明が属している分野の当業者によって普通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載したものと同等または等価であるあらゆる方法および原料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および原料が本明細書中に記載されている。本明細書中で引用した全ての出版物および特許出願は、出版物が引用された本発明の特定の態様の開示および説明の目的で、参照することによって本明細書中に組込まれる。

参考文献

Claims

式(１)または式(２)：

の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、式(３)：

のラセミ体ジオキソランを処理することを含んでなり、
式中、
Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは-ＯＨまたは脱離基である、方法。
式(１)または式(２)：

の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、式(４)：

のラセミ体ジオールを酵素で処理し、次いで、式(５)：

のアセタール、または式(６)：

のアルデヒドで処理することを含んでなり、
式(５)において、
Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；
各Ｒ₄は、独立してＣ_1-6アルキルまたはアリールであり；
Ｘは-ＯＨまたは脱離基であり；
そして、式(６)において、
Ｒ₁は、-(Ｃ_1-6アルキレン)であり；
Ｘは-ＯＨまたは脱離基である、方法。
Ｒ₁が-ＣＨ₂-であり；
Ｒ₂がフェニルであり、ここで、フェニルは置換されていてもよく；
Ｒ₃がヘテロアリール環である、
請求項１または２に記載の方法。
Ｒ₁が-ＣＨ₂-であり；
Ｒ₂がジフルオロフェニルであり；
Ｒ₃がトリアゾール環である、
請求項１または２に記載の方法。
各Ｒ₄がＣ_1-6アルキルである、請求項２に記載の方法。
各Ｒ₄がメチルまたはエチルである、請求項２に記載の方法。
式(１)および式(２)の化合物が、少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２に記載の方法。
式(１)および式(２)の化合物が、少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２に記載の方法。
式(１)および式(２)の化合物が、少なくとも約９５％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２に記載の方法。
式(１)および式(２)の化合物が、少なくとも約９７％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２に記載の方法。
式(１)および式(２)の化合物が、少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２に記載の方法。
式(１)の化合物が、式(８)：

の化合物またはその塩である、請求項１に記載の方法。
鏡像異性的に純粋なプラミコナゾール：

またはその薬学上許容される塩を製造する方法であって、式(８)：

のジオキソランを、式(７)：

のピペラジンと混合することを含んでなり、
式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＮｓ、ＯＢｓ、ＯＴｆおよびＯＡｃからなる群から選択され、
式(８)の化合物は、請求項１に記載の方法に従って調製される、方法。
ＲがＯＭｓおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
前記プラミコナゾールが、少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１３に記載の方法。
前記プラミコナゾールが、少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１３に記載の方法。
前記プラミコナゾールが、少なくとも約９５％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１３に記載の方法。
前記プラミコナゾールが、少なくとも約９７％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１３に記載の方法。
前記プラミコナゾールが、少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１３に記載の方法。
前記酵素が、キャンディダ・アンタクティカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ(ＣＡＬ-Ｂ)、アスペルギルス・ニゲル（Aspergillus niger）、シュードモナス種（Pseudomonas sp.）、カンジダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、カンジダ・シリンドラセ（Candida cylindracea）、フミコラ・ラヌギネーサ（Humicola lanuginesa）、リゾプス・デレマー（Rhizopus delemar）、ペニシリウム・カマンベール（Penicilliium camemberti）、ジオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）、ホグ・パンクリ−ス（Hog pancrease）、カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）、ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）(以前はシュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）と称されていた)およびペニシリウム・ロックフォルティ（Penicillium roqueforti）からなる群から選択される、請求項１、２および１３のいずれか一項に記載の方法。
前記酵素がキャンディダ・アンタクティカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ(ＣＡＬ-Ｂ)である、請求項２０に記載の方法。
治療活性分子またはその薬学上許容される塩を製造する方法であって、式(１)または式(２)：

の鏡像異性的に純粋なジオキソランを、炭素、酸素または窒素求核試薬(Ｎｕ)と、該求核試薬が式(１)または式(２)の可変部分Ｘに取って代わるのに十分な反応条件下で混合して、式(９)または式(１０)：

の化合物を提供することを含んでなる、方法。