JP2011513298A5 - - Google Patents
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Claims (13)
- (i) 壊死領域を持つ腫瘍の画像化;
(ii) 壊死性腫瘍のオンライン予後;及び
(iii) 壊死領域を持つ腫瘍の治療;
の1以上の用途のための、薬理組成物であって、
薬学的に許容される担体;
RGD含有ペプチド又はRGDモチーフを有するペプタイドを模倣する非ペプチド性の化合物(RGDペプチドミメチック)及び、クロロフィル又はバクテリオクロロフィル光増感剤のコンジュゲート
ここで、該光増感剤が、式I、II、又はIII:
[式中、
Mは、2H、又はMg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Dy、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re、Tc、及びTlからなる群から選択される原子、並びにそれらの同位体及び放射性同位体を表し、
Xは、O又はN−R7であり、
R1、R’2、及びR6は、各々独立に、Y−R8、−NR9R’9、若しくは−N+R9R’9R”9A−であり、又はR1及びR6は一緒になって、RGDペプチド、若しくはRGDペプチドミメチック残基を含む環を形成し、
Yは、O又はSであり、
R2は、H、OH、又はCOOR9であり、
R3は、H、OH、C1〜C12アルキル、又はC1〜C12アルコキシであり、
R4は、−CH=CR9R’9、−CH=CR9Hal、−CH=CH−CH2−NR9R’9、−CH=CH−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CHO、−CH=NR9、−CH=N+R9R’9A−、−CH2−OR9、−CH2−SR9、−CH2−Hal、−CH2−R9、−CH2−NR9R’9、−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CH2−CH2R9、−CH2−CH2Hal、−CH2−CH2OR9、−CH2−CH2SR9、−CH2−CH2−NR9R’9、−CH2−CH2−N+R9R’9R”9A−、−COCH3、C(CH3)=CR9R’9、−C(CH3)=CR9Hal、−C(CH3)=NR9、−CH(CH3)=N+R9R’9A−、−CH(CH3)−Hal、−CH(CH3)−OR9、−CH(CH3)−SR9、−CH(CH3)−NR9R’9、−CH(CH3)−N+R9R’9R’9A−、又は−C≡CR9であり、
R’4は、メチル又はホルミルであり、
R5は、O、S、N−R9、N+R9R’9A−、CR9R’9、又はCR9−Halであり、
R7、R8、R9、R’9、及びR”9は、各々独立に、
(a)H、
(b)C1〜C25ハイドロカルビル、
(c)ハロゲン、ニトロ、オキソ、OR、SR、エポキシ、エピチオ、−CONRR’、−COR、COOR、−OSO3R、−SO3R、−SO2R、−NHSO2R、−SO2NRR’、−NRR’、=N−OR、=N−NRR’、−C(=NR)−NRR’,−NR−NRR’、−(R)N−C(=NR)−NRR’、O←NR−、>C=NR、−(CH2)n−NR−COR’、−(CH2)n−CO−NRR’、−O−(CH2)n−OR、−O−(CH2)n−O−(CH2)n−R、−PRR’、−OPO3RR’、−PO2HR、及び−PO3RR’[式中、R及びR’は各々独立に、H、ハイドロカルビル、又はヘテロシクリルであり、R’は、さらにRGDペプチド又はRGDペプチドミメチックの残基であってよく、又はR及びR’は、これらが結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む3〜7員飽和環を形成し、さらなるN原子は置換されていてよく、R”は、H、陽イオン、ハイドロカルビル、又はヘテロシクリルである]からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されているC1〜C25ハイドロカルビル、
(d)正に荷電している基、負に荷電している基、生理学的条件下で正に荷電している基に変換される塩基性基、及び生理学的条件下で負に荷電している基に変換される酸性基からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されているC1〜C25ハイドロカルビル、
(e)1つ若しくは複数のヘテロ原子、及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくは複素環部分を含むC1〜C25ハイドロカルビル、
(f)1つ若しくは複数のヘテロ原子、及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくは複素環部分を含み、上記(c)及び(d)において定義した1つ又は複数の官能基によって置換されているC1〜C25ハイドロカルビル、
(g)アミノ酸、ペプチド、RGDペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖の残基、又は多座配位子、及び金属とのそのキレート錯体によって置換されているC1〜C25ハイドロカルビル、或いは、
(h)アミノ酸、ペプチド、RGDペプチド、RGDペプチドミメチック、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖の残基、又は多座配位子、及び金属とのそのキレート錯体
であり、
R7は、さらに−NRR’[式中、R及びR’は、各々、H、又は負に荷電している基、好ましくはSO3 −によって場合により置換されているC1〜C25ハイドロカルビルである]であってよく、
R8は、R1、R’2、及びR6が、各々独立にY−R8である場合、さらに、H+又は陽イオンR+ 10であってよく、
R+ 10は、金属、アンモニウム基、又は有機陽イオンであり、
A−は、生理学的に許容される陰イオンであり、
mは、0又は1であり、
7〜8位の点線は、場合による二重結合を表し、
ここで該RGD含有ペプチドが、4〜100個のアミノ酸から構成されている直鎖若しくは環状のペプチドであり、
該ハイドロカルビルが炭素原子1〜25個の、飽和又は不飽和、非環状又は環状(芳香属を含む)ラジカルから選択され、ここで該非環状ラジカルは直鎖又は分岐したアルキル、アルケニル又はアルキニルである]のクロロフィル又はバクテリオクロロフィル並びにその薬学的に許容される塩又は光学異性体である;
を含む上記薬理組成物。 - 請求項1に記載の薬理組成物であって、
(i) 7〜8位の点線が二重結合を表し、光増感剤が式I、II、又はIIIのクロロフィルであるか、あるいは
(ii)7〜8位の点線が非存在であり、光増感剤が式I、II、又はIIIのバクテリオクロロフィルであり、
ここで該クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、
(a) COO − 、COS − 、SO 3 − 、若しくはPO 3 2− から選択される負に荷電している基;
(b) COOH、COSH、SO 3 H、若しくはPO 3 H 2 、若しくはこれらの塩から選択される、生理学的pHで負に荷電している基に変換される酸性基;
(c) −O + (RR’)、−S + (RR’)、−Se + (RR’)、−Te + (RR’)、−P + (RR’R”)、−As + (RR’R”)、−Sb + (RR’R”)、及び−Bi + (RR’R”)からなる群から選択されるオニウム基;
ピラゾリウム、イミダゾリウム、オキサゾリウム、チアゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、ピリミジニウム、1,2,4−トリアジニウム、1,3,5−トリアジニウム、及びプリニウムから選択される、1つ又は複数のN原子及び場合によりO若しくはS原子を含む芳香族複素環化合物に由来する陽イオン;又は
−N + (RR’R”)、−(R)N−N + (RR’R”)、O←N + (RR’)−、>C=N + (RR’)、−C(=NR)−N + RR’R”、及び−(R)N−C(=NR)N + RR’R”基から選択されるN含有基に由来する、末端基であるか若しくはアルキル鎖内に位置する基である陽イオン;又は
(d) −NRR’、−C(=NR)−NR’R”、−NR−NR’R”、−(R)N−C(=NR)−NR’R”、O←NR−、又は>C=NRから選択され、末端基であるか又はアルキル鎖内に位置する、生理学的条件下で正に荷電している基に変換される塩基性基;
から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい、薬理組成物
[ここで、式中、各R、R’、及びR”は独立に、H、場合により置換されているハイドロカルビル、若しくはヘテロシクリルであり、
又はR、R’、及びR”の2つはN原子と一緒になって、3〜7員飽和環を形成し、
ここで、該3〜7員飽和環は、場合によりO、S、若しくはN原子を含み、場合によりさらなるN原子がさらに置換されており;
ハロ、ヒドロキシル、若しくはアミノによって場合により置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルキルによってさらなるN原子にて場合により置換されている、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、又はピペラジンから選択される]。 - 前記クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、式IIのものであり、R6が−NR9R’9であり、
式中、R9はHであり、R’9は(i)酸性基SO3H又はそのアルカリ塩;又は(ii)塩基性基−NR’R”若しくは−NH−(CH 2 ) 2〜6 −NRR’で置換されており、
ここで各R及びR’は独立に、H、アミノによって場合により置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルキル、又はR及びR’はN原子と一緒になって、5〜6員飽和環を形成し、
ここで、該5〜6員飽和環は、場合によりO若しくはN原子を含み、
場合によりさらなるN原子が−(CH 2 ) 2〜6 −NH 2 によりさらに置換されている;
請求項2に記載の薬理組成物。 - 前記光増感剤が、式IIのバクテリオクロロフィルであり、R 6 が−NH−(CH 2 ) 2 −SO 3 K、−NH−(CH 2 ) 3 −SO 3 K、−NH−(CH 2 ) 3 −NH−(CH 2 ) 3 −NH 2 、−NH−(CH 2 ) 2 −1−モルホリノ、又は−NH−(CH 2 ) 3 −ピペラジノ−(CH 2 ) 3 −NH 2 である、請求項3に記載の薬理組成物。
- 前記光増感剤が、式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R1及びR6が一緒になって、RGDペプチド又はRGDペプチドミメチックを含む環状リングを形成する、請求項1に記載の薬理組成物。
- 前記光増感剤が、式IIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、Xが−NR7であり、R7が−NRR’であり、RがHであり、R’がSO3−によって置換されているC 2 〜C 6 アルキル又はそのアルカリ塩であり、望ましくは、R 7 が−NH−(CH 2 ) 3 −SO 3 Kである、請求項1に記載の薬理組成物。
- 前記RGD含有ペプチドがc(RGDfK)(配列番号1)から選択される環状ペプチドであり、ここでfがD−Phe、c(RGDK)(配列番号3)、c(RGDf−n(Me)K)(配列番号4)、又はc(RGDyK)(配列番号5)を示し、
さらにここで、yがD−Tyr、又はCDCRGDCGD(配列番号9)であり、
あるいは前記RGD含有ペプチドがヘキサペプチドGRGDSP(配列番号6)、ヘプタペプチドGRGDSPK(配列番号7)、又は25−mer(GRGDSP)4K(配列番号8)から選択される線状ペプチドである、
請求項1に記載の薬理組成物。 - コンジュゲートが、本明細書中c(RGDfK)−2H−MLTとも呼ばれる化合物13、または本明細書中c(RGDfK)−Pd−MLTとも呼ばれる化合物24から選択される、請求項1に記載の薬理組成物。
- 前記癌が、メラノーマ、前立腺、脳、結腸、卵巣、胸部、結腸直腸、頭部及び頸部、胸部癌から生じる胸壁腫瘍、皮膚、肺、食道、及び膀胱の癌及び腫瘍から選択される、原発腫瘍又は壊死領域を有する転移性腫瘍である、請求項1に記載の薬理組成物。
- 壊死領域を有する転移性腫瘍が胸部局在性非浸潤性乳管癌(DCIS)である、請求項9に記載の薬理組成物。
- (i)(a)壊死領域を有する腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項1に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Mは2H、又は金属PdあるいはZnであるステップ、及び
(b)対象に照射し、コンジュゲート投与後少なくとも24〜48時間の間に1〜8時間の時間間隔で、疑われる領域の蛍光を測定するステップであって、24〜48時間後又はそれより長い時間蛍光を示す領域は前記腫瘍の壊死領域の存在を示すステップを含む、
ダイナミック蛍光画像化による壊死領域を含む腫瘍の画像化;
(ii)(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項1に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Mは、 64 Cu、 67 Cu、 99m Tc、 67 Ga、 201 Tl、 195 Pt、 60 Co、 111 In、又は 51 Crからなる群から選択される放射性同位元素であるステップ、及び
(b)コンジュゲート投与後少なくとも24〜48時間の間に1〜8時間の時間間隔で、画像化スキャナーにおいて対象をスキャンし、疑われる領域の放射線レベルを測定するステップであって、24〜48時間後又はそれより長く放射線を示す領域は前記腫瘍の壊死領域の存在を示すステップを含む、
放射線診断技術による壊死領域を含む腫瘍の診断;
(iii)(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項1に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Mは、Mn 3+ 、Cu 2+ 、Fe 3+ 、Eu 3+ 、Gd 3+ 、又はDy 3+ から選択される常磁性金属であるステップ、
(b)前記投与前(時間ゼロ)の患者体内の標的関心領域の少なくとも1つのMR画像、及び前記投与の少なくとも24〜48時間後、好ましくは96時間後の第2の時点又はそれを超える時間点の1つ又は複数のMR画像を産生することによって患者に磁気共鳴画像化を施すステップ、及び
(c)データを加工及び分析して前記腫瘍の壊死領域の存在又は非存在を診断するステップを含む、
壊死領域を含む腫瘍を診断するための分子磁気共鳴画像(MRI)化;
或いは
(iv)請求項1に記載のコンジュゲートを、必要とする対象に投与するステップと、コンジュゲート投与後最初の2〜24時間に、腫瘍、好ましくは胸部腫瘍、境界を画像化するステップとを含む、外科手術前に腫瘍境界をマッピング;
することのための、請求項1に記載の薬理組成物。 - (i)ダイナミック蛍光画像化に用いられるコンジュゲートが化合物13又は化合物24であり、腫瘍が乳腺又は卵巣の腫瘍であり、壊死領域が薬物注射後3〜8日後に視覚化され、
(ii)前記放射線診断技術がポジトロン放出断層撮影法(PET)(ここで、Mが 64 Cu又は 67 Cuである)又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPET)(ここでMが、 99m Tc、 67 Ga、 195 Pt、 111 In、 51 Cr、及び 60 Coからなる群から選択される放射性同位元素である)である、請求項11に記載の薬理組成物。 - 局在性の胸部癌、特に非浸潤性乳管癌(DCIS)のための低侵襲の処置、検出、及び予後のための請求項1に記載の薬理組成物であって、
(i)前記コンジュゲートが、腫瘍壊死領域に特異的に向い、蓄積する、請求項1に記載の、RGD含有ペプチド及びバクテリオクロロフィル誘導体のコンジュゲートであり;
(ii)MRI、蛍光、及びPET SCAN方法によって高い精度で患者の腫瘍を検出予知し、腫瘍マージンの画定し;そして
(iii)胸部温存及び再建を可能にする局在性の壊死領域が腫瘍標的光線力学的治療(PDT)により治療される;
薬理組成物。
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