JP2011510911A - チアゾール誘導体およびvap−1阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I):
[式中、各記号は、明細書中と同義である。]で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
Description
最近の報告では、血漿中のVAP−1酵素活性がI型またはII型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している(Diabetologia,42(1999)233−237(非特許文献1),Diabetes Medicine,16(1999)514−521(非特許文献2))。
国際公開第2008/066145号パンフレット(特許文献13)には、特定の構造を有するチアゾール誘導体が記載されているが、本発明の新規化合物を開示するものではない。
(1)式(I):
R1はアシル;
Xは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基;
Yは式(III):
Lは結合、−O−、−NH−、−CO−、または−SO2−;
Mは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Jが−(CH2)n−O−の場合、Lは−O−、−NH−および−SO2−ではなく、Jが−(CH2)n−NH−の場合、Lは−O−および−NH−ではなく、Jが−(CH2)n−CO−の場合、Lは−CO−ではなく、Jが−(CH2)n−SO2−の場合、Lは−O−および−SO2−ではない(各式中、nは上記と同義を示す。)。}
Zは式(II):
Bは−(CH2)l−NR2−CO−(式中、R2は水素、低級アルキル、またはアシルを示し、lは1から6の整数を示す。)、−(CH2)m−O−CO−、または−(CH2)m−S−CO−(各式中、mは0から6の整数を示す。);
Dは−NR3−(式中、R3は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。);
Eは置換されていてもよいアミノを示す。};を示す。]で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(2)前記式(I)で示される化合物が、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)オキシ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
2−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
{5−[2−(2−アセチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)エチル]チオフェン−2−イル}メチル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}アミノ)ベンジル]ヒドラジンカルボキサミド、
2−(アセチルアミノ)−N−(4−{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
N−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
S−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル) ヒドラジンカルボチオエート、
S−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル] ヒドラジンカルボチオエート、または、
S−[(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル] ヒドラジンカルボチオエートである、上記(1)記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(3)前記式(I)で示される化合物が4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、または、N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミドである、上記(1)記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(4)医薬として用いるための上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(5)上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
(6)上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、VAP−1阻害剤。
(7)上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬。
(8)前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、上記(7)記載のVAP−1関連疾患の予防または治療用医薬。
(10)VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
(11)前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、上記(10)記載の使用。
(13)上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるVAP−1関連疾患の予防または治療方法。
(14)前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、上記(13)記載のVAP−1関連疾患の予防または治療方法。
用語「低級」は、他に定めない限り、1〜6個の、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。
「低級アルキル」には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、tert−ペンチルおよびヘキシル)などが挙げられ、なかでもより好ましいものはC1−C4アルキルである。
「低級アルケニレン」には、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン(例、ビニレン、1−プロペニレン、1−メチル−1−プロペニレン、2−メチル−1−プロペニレン、2−プロペニレン、2−ブテニレン、1−ブテニレン、3−ブテニレン、2−ペンテニレン、1−ペンテニレン、3−ペンテニレン、4−ペンテニレン、1,3−ブタジエニレン、1,3−ペンタジエニレン、2−ペンテン−4−イニレン、2−ヘキセニレン、1−ヘキセニレン、5−へキセニレン、3−ヘキセニレン、4−へキセニレン、3,3−ジメチル−1−プロペニレン、2−エチル−1−プロペニレン、1,3,5−ヘキサトリエニレン、1,3−ヘキサジエニレン、1,4−ヘキサジエニレン)などが挙げられ、なかでもより好ましいものはC2−C4アルケニレンである。
上記低級アルケニレンは、それぞれE体またはZ体であってもよい。本発明の化合物が低級アルケニレン部分を有する場合は、本発明の化合物は該低級アルケニレン部分がE−構造およびZ−構造である全ての立体異性体を含む。
「低級アルキニレン」には、三重結合を1〜3個有する炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖のアルキニレン(例、エチニレン、1−プロピニレン、1−メチル−1−プロピニレン、2−メチル−1−プロピニレン、2−プロピニレン、2−ブチニレン、1−ブチニレン、3−ブチニレン、2−ペンチニレン、1−ペンチニレン、3−ペンチニレン、4−ペンチニレン、2−ペンチン−4−イニレン、2−ヘキシニレン、1−ヘキシニレン、5−ヘキシニレン、3−ヘキシニレン、4−ヘキシニレン、3,3−ジエチル−1−プロピニレン、2−エチル−1−プロピニレン)などが挙げられ、なかでもより好ましいのはC2−C4アルキニレンである。
「アラルキル」には、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し[すなわち、アリール部分が上記「アリール」のC6−C10アリールである]、かつアルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する[すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のC1−C6アルキルである]アラルキル(例、ベンジル、フェネチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルおよび5−フェニルペンチル)などが挙げられる。
「シクロ低級アルコキシカルボニル」にはシクロアルキル部分が炭素数3〜6個の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル)などが挙げられる。
「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族複素環などが挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。
「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する[すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のC1−C6アルキルである]アルキルカルボニル(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルおよびデカノイル)などが挙げられる。
「アリールカルボニル」には、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有する[すなわち、アリール部分が上記「アリール」のC6−C10アリールである]アリールカルボニル(例、ベンゾイルおよびナフトイル)などが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」にはアルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルおよびデシルオキシカルボニルなど)などが挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し[すなわち、アリール部分が上記「アリール」のC6−C10アリールである]、かつアルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する[すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のC1−C6アルキルである]アラルキルオキシカルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオキシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニル、3−フェニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオキシカルボニルおよび5−フェニルペンチルオキシカルボニルなど)などが挙げられる。
「チアゾール」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の「置換基」には、例えば、以下(1)〜(12)に記載の基などが挙げられる。
(1)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素);
(2)上記で定義したアルコキシカルボニル(例、エトキシカルボニル);
(3)置換されていてもよいアリール(当該アリールは、上記で定義した通りであり、当該アリールは、−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)などで置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない)(例、フェニルおよび4−(メチルスルホニル)フェニル);
(4)式:−CONRaRb(式中、Raは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rbは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基(例、N−メチルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニルおよびN−ベンジルアミノカルボニル);
(5)式:−CONH−(CH2)k−アリール[式中、kは、0〜6の整数であり;当該アリールは、上記で定義した通りであり、−NO2、−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−CF3および−O−アリール(式中、当該アリールは、上記で定義した通りである)からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない]の基;
(6)式:−CONH−(CH2)s−複素環(式中、sは、0〜6の整数であり;当該複素環は、上記で定義した通り(例、ピリジン)である)の基;
(7)式:−CO−複素環[式中、当該複素環は上記で定義した通り(例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン)であり、当該複素環は、−CO−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−CO−O−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、オキソ(すなわち、=O)および式:−CONRcRd(式中、Rcは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rdは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない]の基;
(8)式:−(CH2)t−アリール[式中、tは、1〜6の整数であり;当該アリールは、上記で定義した通りであり、−S−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−SO2−NRvRw(式中、Rvは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rwは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)、−CO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)、−NHCO−O−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)および式:−CONReRf(式中、Reは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rfは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない]の基;
(9)式:−(CH2)o−複素環[式中、oは、0〜6の整数であり;当該複素環は、上記で定義した通り(例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン)であり、オキソ(すなわち、=O);−CO−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである);−CO−O−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである);−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである);−CO−(複素環)(式中、当該複素環は、上記で定義した通り(例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン)であり、低級アルキル(当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)およびハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素)からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない);および式:−CONRgRh(式中、Rgは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rhは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない]の基;
(10)式:−(CH2)p−NRiRj[式中、pは、0〜6の整数であり;Riは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rjは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式:−CONRkRl(式中、Rkは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Rlは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基からなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない]の基;
(11)式:−CON(Hまたは低級アルキル)−(CHRm)q−T[式中、qは、0〜6の整数であり;当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり;Rmは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキル(特に低級アルキル)であり、これらは−OHおよび−CONH2 からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない;Tは、水素;式:−CONRnRo(式中、Rnは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Roは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基;−NH−CO−Rp(式中、Rpは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである)の基;−NH−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)の基;−SO2−(低級アルキル)(式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである)の基;−複素環(式中、当該複素環は、上記で定義した通り(例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン)であり、1〜3個の置換基(例、オキソ(すなわち、=O))を有していてもよく、置換位置は特に限定されない)の基;または−CO−(複素環)(式中、当該複素環は、上記で定義した通り(例、ピペリジンおよびモルホリン)である)の基である]の基;ならびに
(12)式:−(CH2)r−CO−NRtRu(式中、rは、1〜6の整数であり;Rtは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ruは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである)の基。
「ベンゼン」または「チオフェン」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記、「置換されていてもよいベンゼン」、「置換されていてもよいチオフェン」の「置換基」としては、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素)、低級アルキル(例、メチル、エチル)、低級アルコキシ(例、メトキシ)、アシル(例、アセチル)、ハロゲン化アルキル(例、トリフルオロメチル)などが挙げられる。
Bで表される−(CH2)l−NR2−CO−中のR2で示される低級アルキル、アシルとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。
Bで表される−(CH2)l−NR2−CO−中のlは、1から6(好ましくは1から3)の整数を示す。
Bで表される−(CH2)m−O−CO−、および−(CH2)m−S−CO−中のmは、0から6(好ましくは0から3)の整数を示す。
Bとしては、具体的には、−O−CO−、−CH2−O−CO−、−(CH2)2−O−CO−、−(CH2)3−O−CO−、−CH2−NH−CO−、−(CH2)2−NH−CO−、−(CH2)3−NH−CO−、−S−CO−、−CH2−S−CO−および−(CH2)2−S−CO−などが挙げられる。
Dで表される−NR3−中のR3で示される低級アルキル、アルコキシカルボニル、アシルとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。Dとしては、具体的には、−NH−、−N(CH3)−などが挙げられる。
R4およびR5は、それぞれ水素、非置換またはヒドロキシ等で置換されていてもよい、低級アルキル、アシル(特に、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルボニル)、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、スルフリル、スルフィニル、ホスホリル、複素環の基などが挙げられる。当該低級アルキル、アシル(特に、低級アルキルカルボニル)、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、複素環は、上記の定義の通りである。
また、他にもEで表される「置換されていてもよいアミノ」のアミノ部分は“Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition”(John Wiley and Sons発行、1999年)に記載の方法などに従って保護(即ち、置換)されていてもよい。R4、R5は、同一でも、異なっていてもよい。
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)オキシ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
2−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
{5−[2−(2−アセチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)エチル]チオフェン−2−イル}メチル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}アミノ)ベンジル]ヒドラジンカルボキサミド、
2−(アセチルアミノ)−N−(4−{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
N−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
S−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル) ヒドラジンカルボチオエート、
S−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル] ヒドラジンカルボチオエート、
S−[(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル] ヒドラジンカルボチオエートなどが挙げられる。
好ましくは、4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、およびN−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミドなどである。
本発明における医薬、医薬組成物、VAP−1阻害剤、VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬(以下、これらをまとめて本発明の医薬ともいう。)の投与対象は、種々の動物(例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの哺乳動物、特にヒト)などである。
本発明の医薬の投与方法としては、一般の医薬における自体公知の方法を用いることができる。投与経路は、効果的な経路を適宜選択すればよく、また、1または2以上の経路を用いることができる。従って、上記の投与経路は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。
ヒトを含む動物、特にヒトのような投与対象における本発明の医薬の用量(投与量)は、合理的な期間にわたって投与対象に所望の反応を及ぼすのに十分である量とすればよい。用量は、用いられる活性成分の強度、投与対象の年齢、種、症状または疾患の状態および体重ならびに疾患の程度を含む種々の要因、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜決定すればよい。用量はまた、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜調整すればよい。症状または疾患の状態によっては、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得る場合もある。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、VAP−1関連疾患を予防的または治療的に処置するのに十分な量の本発明の化合物(VAP−1阻害剤)を含む。担体は、医薬として通常用いられる任意のものであってよく、これは物理化学的な検討事項(例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如)および投与の経路によって限定される場合を除き、特に限定されない。
本発明の医薬は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、VAP−1阻害剤、VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬のような医薬の製造に有用である。
化合物(I)は、式:
で示すこともできる。
下記スキーム1に化合物(I)の製造方法の手順を示す。
化合物(I)は、下記スキーム1に表される、部分構造としての4つの化合物(1)、(2)、(3)、および一酸化炭素等価体(4)を化学結合させて製造することができる。化合物(1)、(2)、(3)はその塩を用いてもよい。
結合の順序は(1)と(2)を結合させた後に一酸化炭素等価体(4)を介して(3)を結合させる場合と、先に(2)と(3)を一酸化炭素等価体(4)を介して結合させ、最後に(1)と結合させる方法があり、どちらの順序でも化合物(I)を製造する事ができる。また、必要に応じてD−Eの脱保護反応を行う場合や医薬上許容され得る塩に変換する場合などがある。化合物(I)の製造方法は当該手順に限定されるわけではなく、当業者は、自体公知の通常の方法に従って手順を適宜改変できる。
化合物(1)のL2は化合物(2)のL3と化学結合を形成し、Yを形成するために必要な反応性の官能基であり、例えば、−(CH2)u−CHO、−(CH2)u−OH、−(CH2)u−ハロゲン、−(CH2)u−COOH、−(CH2)u−CO−ハロゲン、−(CH2)u−NH2、−(CH2)u−SO3H、−(CH2)u−SO2−ハロゲン、または−(CH2)u−OHから誘導される−(CH2)u−O−アシル(例、−(CH2)u−O−アセチルなど)、−(CH2)u−スルホン酸エステル(例、−(CH2)u−OSO2CH3など)、あるいは−(CH2)u−ハロゲンなどから誘導されるWittig試薬などである(各式中、uは0〜6の整数である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。)が、これらに限定されるものではない。
化合物(1)またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第2004/067521号などに記載の自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物(2)またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第2004/067521号、国際公開第2006/011631号などに記載の自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物(I)の分子末端にカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、あるいはセミカルバジド構造を導入する方法の一例を下記スキーム2に示す。
カルバジン酸エステル類、すなわち、Bが−(CH2)m−O-CO−である化合物(I)を製造する場合は、化合物(2)(あるいは化合物(1)と(2)を結合させた化合物)のL4として−(CH2)w−OHの構造が必要となる。あらかじめ化合物(2)に原料段階からヒドロキシ基として組み込んでおいてもよいし、相当するカルボン酸、カルボン酸エステル、アルデヒドの還元、ハライドやエステル類の加水分解、オレフィンの水和、ハイドロボレーションなどにより、合成工程の一部として構築してもよい。
L4:−(CH2)w−OHに一酸化炭素の合成等価体(4)として、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジン(または保護されたヒドラジン)を縮合させることで化合物(I)の分子末端にカルバジン酸エステル構造(式(I)中、Bが−(CH2)w−O-CO−、Dが−NR3−、Eが置換されていてもよいアミノ基)を構築する事ができる(式中、wは前記定義と同一である。)。あるいは、ヒドラジン(または保護されたヒドラジン)と、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールから合成できる1H-イミダゾール-1-カルボヒドラジド類をL4:−(CH2)w−OH、またはその金属アルコラート[−(CH2)w−ONaなど]と反応させる事でも化合物(I)の分子末端にカルバジン酸エステル構造を構築できる。反応は、通常、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要であれば、適切な工程で脱保護を行い、目的化合物を得る。
L4:−(CH2)w−SHに一酸化炭素の合成等価体(4)として、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジン(または保護されたヒドラジン)を縮合させることで化合物(I)の分子末端にカルバジン酸チオエステル構造(式(I)中、Bが−(CH2)w−S-CO−、Dが−NR3−、Eが置換されていてもよいアミノ基)を構築する事ができる(式中、wは前記定義と同一である。)。あるいは、ヒドラジン(または保護されたヒドラジン)と、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールから合成できる1H-イミダゾール-1-カルボヒドラジド類をL4:−(CH2)w−SH、またはその金属チオラート[−(CH2)w−SNaなど]と反応させる事でも化合物(I)の分子末端にカルバジン酸チオエステル構造を構築できる。反応は、通常、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要であれば、適切な工程で脱保護を行い、目的化合物を得る。
4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点:167〜169℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.11(1H, brs), 10.97(1H, brs), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, s), 3.05-2.77(4H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.8, 154.4, 150.1, 148.4, 139.4, 129.6, 121.5, 107.7, 34.0, 32.9, 22.7
MS(ESI+):321.1018[M(free)+H]+
4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点162〜164℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.06(1H, brs), 10.25(3H, br), 7.29(2H, d, J=8.2Hz), 7.20 (2H, d, J=8.2Hz), 6.71(1H, s), 5.13(2H, s), 3.00-2.78(4H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.7, 155.8, 150.2, 141.8, 133.5, 128.6, 128.5, 107.7, 67.2, 34.4, 32.8, 22.7
MS(ESI+):357.0965[M(free)+Na]+
2-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点172〜174℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.09(1H, brs), 11.0-9.6(3H, br), 7.25-6.95(4H, m), 6.74(1H, s), 4.27(2H, t, J=6.7Hz), 3.01-2.68(6H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.8, 155.9, 150.2, 139.7, 135.3, 129.1, 128.5, 107.6, 66.5, 34.3, 32.9, 22.7
MS(ESI+):349.1332[M(free)+H]+, 371.1147[M(free)+Na]+
4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-2-フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点162〜165℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.07(1H, brs), 10.5-9.8(2H, br), 10.28(1H, brs), 7.38(1H, t, J=7.9Hz), 7.11 (1H, d, J=11.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.9, 1.4Hz), 6.74(1H, s), 5.19(2H, s), 2.99-2.87(4H, m), 2.12(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.2, 160.3(d, J=246.9Hz), 157.4, 155.4, 149.7, 145.1(d, J=8.2Hz), 131.0(d, J=4.5Hz), 124.3(d, J=3.0Hz), 119.8(d, J=15.0Hz), 115.1(d, J=21.0Hz), 107.5, 61.2, 33.8, 32.1, 22.4
19F-NMR (376Hz, DMSO-d6): d (ppm): -120.9
MS(ESI+):353.1037[M(free)+H]+, 375.0859[M(free)+Na]+
4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-3-フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点204〜208℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.09(1H, brs), 10.43(3H, bs), 7.27(1H, t, J=8.0Hz), 7.17(1H, d ,J=10.4Hz), 7.14(1H, t, J=8.0Hz), 6.74(1H, s), 5.14(2H, s), 2.97-2.82(4H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 160.5(d, J=24.2Hz), 157.7, 149.9, 136.3(d, J=7.4Hz), 131.0, 128.0(d, J=14.9Hz), 124.0, 114.8(d, J=14.9Hz), 107.7, 66.3, 31.5, 27.8, 22.6
MS(ESI+):353.1075[M(free)+H]+, 375.0895[M(free)+Na]+
4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-2,3-ジフルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点154〜160℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.10(1H, brs), 10.41(4H, brs), 7.22(1H, t, J=7.3Hz), 7.12 (1H, t, J=7.3Hz), 6.76(1H, s), 5.23(2H, s), 3.03-2.87(4H, m), 2.12(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.2, 157.5, 155.2, 149.3, 148.1(dd, J=248.7, 12.6Hz), 147.9(dd, J=244.6, 11.9Hz), 131.0(d, J=12.8Hz), 125.2, 125.1, 122.6(d, J=12.0Hz), 107.7, 60.7, 30.9, 27.5, 22.4
19F-NMR (376Hz, DMSO-d6): d (ppm):-144.8(1F, d, JFF=19.1Hz), -145.9(1F, d, JFF=19.1Hz)
MS(ESI+):371.0950[M(free)+H]+, 393.0768[M(free)+Na]+
2-(4-{[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート
融点177〜180℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.13(1H, brs), 8.09(1H, brs), 7.16(1H, s),7.14(2H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H, d, J=8.6Hz), 5.00(2H, s), 4.10(2H, t, J=6.9Hz), 3.99(2H, brs), 2.77(2H, t, J=6.9Hz), 2.12(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.6, 158.2, 156,9, 146.6, 130.4, 130.0, 114.8, 111.4, 65.6, 64.9, 34.2, 22.6
MS(ESI+):351.1090[M+H]+, 373.0911[M+Na]+
4-{2-[(ヒドラジノカルボニル)オキシ]エチル}フェニル 2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート塩酸塩
融点179〜184℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.55(1H, brs), 10.09(4H, br), 8.28(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 4.35 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95 (2H, t, J=6.6Hz), 2.16(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):169.1, 159.4, 158.2, 155.7, 148.9, 139.7, 135.4, 129.9, 124.4, 121.6, 66.0, 33.7, 22.3
MS(ESI+):387.0729[M(free)+Na]+, 403.0478[M(free)+K]+
2-[4-({[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点225〜233℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.33(1H, brs), 10.18(3H, brs), 9.71(1H, brs), 7.94(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 4.30(2H, t, J=6.7Hz), 2.89(2H, t, J=6.6Hz), 2.18(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):169.2, 159.3, 158.0, 155.9, 144.5, 136.9, 133.2, 129.3, 120.1, 118.3, 66.3, 34.1, 22.6
MS(ESI+):364.1066[M(free)+H]+, 386.0889[M(free)+Na]+
3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 158〜162℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.11(1H, brs), 10.99(1H, brs), 11.2-9.8(2H, br), 8.8-7.6(1H, br), 7.32(1H, t, J=7.7Hz), 7.11(1H, d, J=7.4Hz), 7.02-6.97(2H, m), 6.74(1H, s), 2.97-2.86(4H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.6, 157.9, 154.3, 150.4, 150.3, 143.8, 129.8, 126.4, 121.6, 119.4, 107.9, 34.5, 32.8, 22.9
MS(ESI+):321.0972[M(free)+H]+, 343.0793[M(free)+Na]+
3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 113〜119℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.07(1H, brs), 10.37(3H, brs), 7.30-7.16(4H, m), 6.74(1H, s), 5.14(2H, s), 3.55-2.86(4H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.7, 157.9, 156.2, 150.6, 142.2, 136.2, 128.9, 128.7, 128.5, 126.2, 107.9, 67.6, 34.9, 33.2, 22.9
MS(ESI+):335.1145[M(free)+H]+, 357.0957[M(free)+Na]+
2-(3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 138〜140℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.06(1H, brs), 10.8-9.8(4H, br), 7.20(1H, t, J=7.6Hz), 7.11-7.04(3H, m), 6.73(1H, s), 4.30(2H, t, J=6.9Hz), 2.92-2.85(6H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.7, 157.9, 156.2, 150.8, 142.0, 138.0, 129.3, 128.8, 126.9, 107.8, 66.7, 35.0, 34.9, 33.3, 22.9
MS(ESI+):349.1292[M(free)+H]+, 371.1106[M(free)+Na]+
{5-[2-(2-アセチルアミノ-1,3-チアゾール-4-イル)エチル]チオフェン-2-イル}メチル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 137〜141℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.06(1H, brs), 7.5-6.7(4H, br), 6.96(1H, d, J=3.6Hz), 6.77(1H, s), 6.69(1H, d, J=3.6Hz), 4.93(2H, s), 3.12(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 2.10(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 157.7, 149.6, 146.2, 137.9, 128.4, 124.6, 108.1, 41.3, 32.9, 29.1, 22.6
2-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)エチル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点:(明確な融点を示さず、240℃付近で分解。)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.06(1H, brs), 9.06(1H, brs), 7.23(2H, brs), 6.77(1H, s), 6.69(2H, d, J=3.3Hz), 6.65(2H, d, J=3.3Hz), 4.17(2H, t, J=6.5Hz), 3.15-2.95(4H, m), 2.95-2.84(2H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.4, 157.7, 157.2, 149.9, 142.4, 137.7, 125.5, 124.5, 107.9, 65.2, 33.2, 29.4, 29.0, 22.7
MS(ESI+):355.0896[M(free)+H]+, 377.0724[M(free)+Na]+
3-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 150〜153℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.06(1H, brs), 11.0-9.8(4H, br), 6.92(1H, s), 6.73(1H, s), 6.72(1H, s), 4.12(2H, t, J=5.5Hz), 2.90-2.80(4H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 2.11(3H, s), 1.90(2H, tt, J=7.6, 5.5Hz)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.5, 157.7, 155.9, 150.3, 143.5, 141.6, 126.2, 118.5, 107.5, 65.0, 31.9, 30.5, 29.5, 25.7, 22.7
MS(ESI+):369.1006[M(free)+H]+, 391.0827[M(free)+Na]+
3-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-3-イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 98〜102℃
1H-NMR (200MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.07(1H, brs), 10.6-9.6(3H, br), 6.90(1H, s), 6.76(1H, s), 6.71(1H, s), 4.09(2H, t, J=6.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 2.55(2H, t, J=6.6Hz), 2.10(3H, s), 1.85(2H, quint, J=6.6Hz)
13C-NMR (50MHz,DMSO-d6): δ(ppm):168.4, 158.03, 157.79, 149.8, 144.1, 141.0, 126.0, 118.6, 108.0, 65.4, 33.17, 33.15, 29.1, 26.1, 22.7
MS(ESI+):369.1047[M(free)+H]+, 391.0864[M(free)+Na]+
3-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-3-メチルチオフェン-2-イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩
融点 111〜115℃
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.05(1H, brs), 10.8-9.8(4H, br), 6.75(1H, s), 6.53(1H, s), 4.09(2H, t, J=6.4Hz), 3.00(2H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 2.67(2H, t, J=7.5Hz), 2.10(3H, s), 2.01(3H, s), 1.80(2H, tt, J=7.5, 7.6Hz)
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6): δ(ppm): 168.2, 157.5, 155.8, 149.7, 139.6, 134.0, 132.2, 127.5, 107.7, 64.9, 32.9, 30.2, 28.8, 23.3, 22.5, 13.3
MS(ESI+):383.1227[M(free)+H]+, 405.1058[M(free)+Na]+
N-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点167〜169℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.08(1H, brs), 9.92(3H, brs), 8.87(1H, brs), 7.53(1H, t, J=5.7Hz), 7.22-7.04 (4H, m), 6.71(1H, s), 4.22(2H, d, J=5.7Hz), 2.98-2.75(4H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.7, 157.5, 150.3, 140.2, 137.3, 128.4, 127.3, 107.6, 42.8, 34.3, 33.0, 22.7
MS(ESI+):334.1316[M(free)+H]+, 356.1129[M(free)+Na]+
N-[2-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点171〜173℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.12(1H, brs), 10.00(3H, brs), 8.82(1H, brs), 7.30-6.96 (4H, m), 6.73(1H, s), 3.39-3.18(2H, m), 2.97-2.77(4H, m), 2.66(2H, t, J=7.2Hz), 2.10(2H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.7, 157.3, 150.3, 139.4, 136.8, 128.8, 128.5, 107.6, 35.4, 34.4, 32.9, 22.7
MS(ESI+):348.1490[M(free)+H]+, 370.1307[M(free)+Na]+
N-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-2-フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点172〜175℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm): 12.08(1H, brs), 9.96(3H, brs), 8.91(1H, brs), 7.53(1H, t, J=5.7Hz), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.03-6.99 (2H, m), 6.74(1H, s), 4.27(2H, d, J=5.7Hz), 2.96-2.85(4H, m), 2.12(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.2, 159.7(d, J=243.9Hz), 157.4, 157.1, 149.8, 142.9(d, J=7.5Hz), 129.1(d, J=4.5Hz), 124.0(d, J=3.0Hz), 123.4(d, J=14.9Hz), 114.7(d, J=20.9Hz), 107.4, 36.6(d, J=3.8Hz), 33.7, 32.2, 22.4
19F-NMR (376Hz, DMSO-d6): d (ppm):-121.0
MS(ESI+):352.1183[M(free)+H]+, 374.1003[M(free)+Na]+
N-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-3-フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 165〜169℃
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.07(1H, brs), 10.5-9.0(3H, br), 8.83(1H, brs), 7.57(1H, t, J=2.0Hz), 7.27-7.14(1H, m), 7.03-6.98(2H, m), 6.73(1H,s), 4.23(2H, d, J=6.0Hz), 2.92-2.81(4H, m), 2.10(3H, s)
MS(ESI+):352.1210[M(free)+H]+, 374.1038[M(free)+Na]+
N-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-2,3-ジフルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 163〜166℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.10(1H, brs), 9.95(3H, brs), 8.96(1H, brs), 7.61(1H, t, J=6.0Hz), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.08-7.03 (2H, m), 6.76(1H, s), 4.31(2H, t, J=5.9Hz), 2.96-2.85(4H, m), 2.13(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.2, 157.5, 157.1, 149.5, 147.9(dd, J=243.1, 10.5Hz), 147.5(dd, J=240.1, 7.5Hz), 128.9(d, J=12.7Hz), 126.3(d, J=11.2Hz), 124.8, 123.6, 107.6, 36.5, 31.1, 27.4, 22.4
19F-NMR (376Hz, DMSO-d6): d (ppm):-146.2(1F, d, JFF=19.1Hz), -146.7(1F, d, JFF=19.1Hz)
MS(ESI+):370.1101[M(free)+H]+, 392.0915[M(free)+Na]+
N-[4-({[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}アミノ)ベンジル]ヒドラジンカルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.07(1H, brs), 9.87(3H, brs), 8.75(1H, brs), 7.40(1H, t, J=5.7Hz), 7.06(2H, d, J=8.2Hz), 6.93(1H, s), 6.74(2H, d, J=8.2Hz), 4.27(2H, s), 4.12(2H, J=5.7Hz), 2.11(3H, s)
13C-NMR (50MHz, D2O): δ(ppm):174.6, 162.2, 160.8, 143.1, 142.2, 135.8, 131.2, 125.7, 119.1, 57.1, 53.1, 24.9
MS(ESI+):335.1293[M(free)+H]+
2-(アセチルアミノ)-N-(4-{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
融点 231〜234℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.33(1H, brs), 9.83(3H, brs), 9.72(1H, brs), 8.80(1H, brs), 7.93(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, t, J=5.9Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 4.24(2H, d, J=5.9Hz), 2.18(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):169.2, 159.3, 158.0, 157.4, 144.4, 137.2, 135.1, 127.7, 119.9, 118.3, 42.7, 22.5
MS(ESI+):371.0872[M(free)+Na]+, 387.0612[M(free)+K]+
N-[2-(4-{[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
融点 195〜197.5℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.14(1H, brs), 10.0-9.0(2H, br), 8.52(1H, brs), 7.16(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H, d, J=8.6Hz), 5.00(2H, s), 3.40-3.34(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.3Hz), 2.12(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.6, 158.3, 157.5, 156.9, 146.7, 131.5, 129.8, 114.8, 111.4, 65.6, 41.3, 39.1, 34.8, 22.6 (トリフルオロ酢酸のピークは感度が弱く、ノイズと区別困難)
19F-NMR (376Hz, DMSO-d6): d (ppm):-75.1
MS(ESI+):350.1262[M(free)+H]+, 372.1085[M(free)+Na]+
4-{2-[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]エチル}フェニル 2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート塩酸塩
融点 204〜207℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.56(1H, brs), 9.87(3H, brs), 8.74(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.07(1H, t, J=5.5Hz), 3.35-3.30(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.1Hz), 2.16(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):169.1, 159.4, 158.2, 157.1, 148.6, 139.7, 136.9, 129.6, 124.4, 121.5, 40.8, 34.7, 22.3
MS(ESI+):386.0897[M(free)+Na]+, 402.0639[M(free)+K]+
N-(3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 123〜127℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.08(1H, brs), 9.96(3H, brs), 8.93(1H, brs), 7.56(1H, brt, J=5.8Hz), 7.21(1H, t, J=7.6Hz), 7.14(1H, s), 7.09-7.05(2H, m), 6.75(1H, s), 4.24(2H, d, J=5.8Hz), 2.91-2.83(4H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 157.7, 157.5, 150.3, 141.6, 139.7, 128.4, 127.2, 126.9, 124.9, 107.6, 43.0, 34.8, 32.9, 22.6
MS(ESI+):334.1328[M(free)+H]+, 356.1147[M(free)+Na]+
N-[2-(3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 176〜179℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.09(1H, brs), 9.95(3H, brs), 8.79(1H, brs), 7.18(1H, t, J=7.6Hz), 7.06-7.01(4H, m), 6.73(1H, s), 3.40-3.20(2H, m), 2.91-2.84(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 157.6, 157.3, 150.4, 141.6, 139.2, 128.8, 128.5, 126.4, 126.3, 107.5, 41.1, 35.7, 34.8, 33.0, 22.6
MS(ESI+):348.1429[M(free)+H]+, 370.1252[M(free)+Na]+
N-[2-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)メチル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 158〜161℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.08(1H, brs), 9.98(3H, brs), 8.93(1H, brs), 7.54(1H, brt, J=5.6Hz), 6.77(1H, s), 6.74(2H, d, J=3.2Hz), 6.64(2H, d, J=3.2Hz), 4.32(2H, d, J=5.6Hz), 3.08(2H, d, J=7.5Hz), 2.87(2H, d, J=7.5Hz), 2.10(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 157.7, 157.1, 149.8, 143.3, 140.2, 125.3, 124.2, 108.0, 38.4, 33.1, 29.0, 22.7
MS(ESI+):340.0855[M(free)+H]+, 362.0670[M(free)+Na]+
N-[2-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点178〜181℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm):12.09(1H, brs), 9.97(3H, brs), 8.85(1H, brs), 7.11(1H, brt, J=5.0Hz), 6.78(1H, s), 6.70-6.60(2H, m), 3.35-5.15(2H, m), 3.15-3.00(2H, m), 2.95-2.80(4H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ(ppm):168.7, 158.0, 157.6, 150.8, 142.4, 139.4, 125.3, 124.8, 108.3, 41.5, 38.7, 30.4, 29.3, 22.9
MS(ESI+):354.1049[M(free)+H]+, 370.1252[M(free)+Na]+
N-[3-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 153〜156℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.04(1H, brs), 9.72(3H, brs), 8.61 (1H, brs), 7.10(1H, brt), 6.91(1H, s), 6.73(1H, s), 6.71(1H, s), 3.12-3.06(2H, m), 2.90-2.80(4H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 2.10(3H, s), 1.72(2H, tt, J=7.6, 6.4Hz)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 157.6, 150.6, 144.1, 141.6, 126.0, 118.4, 107.4, 32.0, 31.7, 29.5, 26.9, 22.6
MS(ESI+):368.1182[M(free)+H]+, 390.0097[M(free)+Na]+
N-[3-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-3-イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 111〜115℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): d (ppm): 12.08(1H, brs), 9.96(3H, brs), 8.80(1H, brs), 7.15(1H, brs), 6.89(1H, s), 6.77(1H, s), 6.70(1H, s), 3.30-2.95(6H, m), 2.95-2.80(2H, m), 2.11(3H, s), 1.98-1.64(2H, m)
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.4, 157.7, 157.4, 149.8, 143.9, 141.5, 126.1, 118.4, 108.0, 33.2, 30.3, 29.1, 27.2, 22.7
MS(ESI+):368.1194[M(free)+H]+, 390.1015[M(free)+Na]+
N-[3-(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}-3-メチルチオフェン-2-イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
融点 152〜157℃
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.06(1H, brs), 9.87(3H, brs), 8.72(1H, brs), 7.13(1H, brt), 6.76(1H, s), 6.51(1H, s), 3.11-3.05(2H, m), 3.01(2H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, t, J=7.4Hz), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 2.10(3H, s), 2.01(3H, s), 1.63(2H, quint, J=7.6Hz)
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6): δ(ppm):168.3, 157.5, 157.3, 149.8, 139.3, 134.8, 131.9, 127.5, 107.8, 33.0, 31.5, 28.9, 24.6, 22.5, 13.4
MS(ESI+):382.1351[M(free)+H]+, 405.1098[M(free)+Na]+
S-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}ベンジル) ヒドラジンカルボチオエート塩酸塩
融点 149〜158℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.03(1H, brs), 10.99(1H, brs), 10.9-9.6(3H, br), 7.22(2H, d, J=8.2Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1Hz), 6.72(1H, s), 4.11(2H, s), 2.92-2.81(4H, m), 2.10(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.1, 167.2, 157.4, 150.0, 140.3, 135.3, 128.6, 128.3, 107.3, 34.0, 32.5, 32.4, 22.4
MS(ESI+):351.0931[M(free)+H]+, 373.0757[M(free)+Na]+
S-[2-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル)エチル] ヒドラジンカルボチオエート塩酸塩
融点 146〜149℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm):12.05(1H, brs), 11.22(1H, brs), 11.0-9.8(3H, br), 7.13 (4H, s), 6.72(1H, s), 3.10(2H, t, J=7.5Hz), 2.92-2.78(6H, m), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): d (ppm):168.1, 167.5, 157.4, 150.1, 139.4, 137.1, 128.3, 128.2, 107.2, 35.2, 34.1, 32.6, 30.1, 22.4
MS(ESI+):365.1057[M(free)+H]+, 387.0875[M(free)+Na]+
S-[(5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)メチル] ヒドラジンカルボチオエート塩酸塩
融点 147〜153℃
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.07(1H, brs), 11.36(1H, brs), 11.0-9.8(3H, br), 6.80(1H, d, J=3.3Hz), 6.77(1H, s), 6.63(1H, d, J=3.3Hz), 4.31(2H, s), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.6Hz), 2.11(3H, s)
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6): δ(ppm):168.5, 167.1, 157.1, 149.7, 144.1, 138.4, 126.8, 124.4, 108.0, 33.0, 29.1, 28.0, 22.7
MS(ESI+):357.0485[M(free)+H]+
ヒト及びラットVAP-1酵素(SSAO)に対する酵素活性阻害効果
製造例で得られた本発明の化合物について、以下の方法で、ヒト及びラットVAP-1酵素(SSAO)に対する酵素活性阻害効果を調べた。
ヒトおよびラットの両方でのVAP-1酵素(SSAO)活性は、人工基質として14C-ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。cDNAライブラリーからヒトおよびラットVAP-1をクローン化し、発現させた細胞抽出液を、被験化合物溶液(最終濃度1×10-7〜1×10-11mol/l)とともに、室温で20分プレインキュベートした。次いで、14C-ベンジルアミン(最終濃度1×10-5mol/l)を添加し、最終体積200 μlで、37℃で2時間インキュベートした。酵素反応を、2 mol/l(200 μL)クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、1 mlトルエン/酢酸エチル(1:1)中に抽出し、その放射活性を液体シンチレーションカウンタで測定した。結果を表1に示す。
表1に示すように、本発明の化合物は、ヒトおよびラットSSAOの酵素活性を顕著に阻害した。
ヒトモノアミンオキシダーゼ酵素(MAO-A及びMAO-B)に対する酵素活性阻害効果
製造例で得られた本発明の化合物について、以下の方法で、ヒトモノアミンオキシダーゼ酵素(MAO-A及びMAO-B)に対する酵素活性阻害効果を調べた。
遺伝子組換えヒトMAO-A及びMAO-B酵素は、シグマから入手した。ヒトMAO-A及びMAO-B活性は、MAO Detection Kit(Fluoro MAO、Cell Technology Inc.)を用いて測定した。アッセイは96穴プレート内で実施された。1×Reaction buffer (40μl)を各ウェルに添加し、さらに50 μlのMAO-AまたはMAO-Bを添加した。次いで被験化合物溶液(最終濃度1×10-5〜1×10-10mol/l)を10μl添加し、37℃で20分間インキュベートした。Reaction cocktailを100μl添加し、最終体積200μlで、37℃で2時間インキュベートした。その後、マルチスペクトロマイクロプレートリーダー(Varioskan、サーモフィッシャーサイエンティフィック)を用い、励起光570nmとし、590nmの蛍光を検出した。結果を表2に示す。
表2に示すように、本発明の化合物は、ヒトMAO-AおよびMAO-Bに対して顕著な阻害作用を示さなかった。他のモノアミンオキシダーゼに実質的に阻害作用を示さないことから、本発明の化合物が選択的、且つ特異的にSSAOへの阻害作用を示すことがわかる。
で示される化合物またはその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、黄斑浮腫、血管透過性亢進疾患、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患および白内障などのVAP−1関連疾患の予防または治療用医薬などを提供する。
Claims (14)
- (1)式(I):
[式中、
R1はアシル;
Xは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基;
Yは式(III):
{式中、Jは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−NH−、−(CH2)n−CO−、または−(CH2)n−SO2−(各式中、nは0から6の整数を示す。);
Lは結合、−O−、−NH−、−CO−、または−SO2−;
Mは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Jが−(CH2)n−O−の場合、Lは−O−、−NH−および−SO2−ではなく、Jが−(CH2)n−NH−の場合、Lは−O−および−NH−ではなく、Jが−(CH2)n−CO−の場合、Lは−CO−ではなく、Jが−(CH2)n−SO2−の場合、Lは−O−および−SO2−ではない(各式中、nは上記と同義を示す。)。}
Zは式(II):
{式中、Aは置換されていてもよいベンゼンから誘導された二価の残基、または置換されていてもよいチオフェンから誘導された二価の残基;
Bは−(CH2)l−NR2−CO−(式中、R2は水素、低級アルキル、またはアシルを示し、lは1から6の整数を示す。)、−(CH2)m−O−CO−、または−(CH2)m−S−CO−(各式中、mは0から6の整数を示す。);
Dは−NR3−(式中、R3は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。);
Eは置換されていてもよいアミノを示す。};を示す。]で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。 - 前記式(I)で示される化合物が、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)オキシ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
2−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
{5−[2−(2−アセチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)エチル]チオフェン−2−イル}メチル ヒドラジンカルボキシレート、
2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−2,3−ジフルオロベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[4−({[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}アミノ)ベンジル]ヒドラジンカルボキサミド、
2−(アセチルアミノ)−N−(4−{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[2−(4−{[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
4−{2−[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]エチル}フェニル 2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、
N−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(3−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[2−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)エチル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−3−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
N−[3−(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}−3−メチルチオフェン−2−イル)プロピル]ヒドラジンカルボキサミド、
S−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル) ヒドラジンカルボチオエート、
S−[2−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル)エチル] ヒドラジンカルボチオエート、または、
S−[(5−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}チオフェン−2−イル)メチル] ヒドラジンカルボチオエートである、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。 - 前記式(I)で示される化合物が4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}フェニル ヒドラジンカルボキシレート、4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、または、N−(4−{2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]エチル}ベンジル)ヒドラジンカルボキサミドである、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
- 医薬として用いるための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、VAP−1阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬。
- 前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、請求項7記載のVAP−1関連疾患の予防または治療用医薬。
- VAP−1阻害剤としての医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
- VAP−1関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
- 前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、請求項10記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるVAP−1の阻害方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるVAP−1関連疾患の予防または治療方法。
- 前記VAP−1関連疾患が、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫)、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎(乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹)、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化および高血圧における)内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状(関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ)、消化管の炎症性疾患または症状[クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症(口内炎および再発性アフタ口内炎)]、中枢神経系の炎症性疾患または症状(多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害)、肺炎症性疾患または症状(喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患)、微小血管および大血管の疾患(動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害(多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害)、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加)を含む、炭水化物代謝に関連する疾患(糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症))、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患(動脈硬化および肥満)、血管疾患[アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはSSAO媒介合併症[糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))および血管合併症(心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全)]、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患[未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症]および白内障である、請求項13記載のVAP−1関連疾患の予防または治療方法。
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