JP2006516611A - チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用 - Google Patents

チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006516611A
JP2006516611A JP2006502657A JP2006502657A JP2006516611A JP 2006516611 A JP2006516611 A JP 2006516611A JP 2006502657 A JP2006502657 A JP 2006502657A JP 2006502657 A JP2006502657 A JP 2006502657A JP 2006516611 A JP2006516611 A JP 2006516611A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
amino
thiazol
phenyl
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006502657A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4650412B2 (ja
Inventor
隆幸 井上
隆 東條
真正 森田
充 大久保
耕生 吉原
亮 永島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of JP2006516611A publication Critical patent/JP2006516611A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4650412B2 publication Critical patent/JP4650412B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

ＶＡＰ−１関連疾患、特に、黄斑浮腫の予防または治療のための血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）阻害剤として有用な、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2006516611

［式中、Ｒ１は、アシルであり；Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；Ｙは、結合、低級アルキレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつＺは、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
【化２】
Figure 2006516611

（式中、Ｒ２は、特定の置換基である）の基である］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。

Description

本発明は、血管接着タンパク質−１阻害剤として有用な化合物またはその医薬上許容され得る塩；当該化合物またはその塩を活性成分として含む医薬組成物；血管接着タンパク質−１関連疾患、特に黄斑浮腫の予防または治療方法；当該化合物、その塩または組成物の使用などに関する。
血管接着タンパク質−１（本明細書中の以下でＶＡＰ−１と省略する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中での発現が顕著な増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近まで解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインの発現の制御下で、接着分子としてリンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
最近の報告は、血漿中のＶＡＰ−１酵素活性がＩ型またはＩＩ型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している（Diabetologia，42（1999）23３−237，Diabetes Medicine，16（1999）514−521）。
さらに、ＶＡＰ−１は以下の疾患と関連することも報告されている：
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension）、糖尿病、動脈硬化（特開昭６１−２３９８９１号公報および米国特許第４，８８８，２８３号明細書を参照）；
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症（国際公開第９３／２３０２３号パンフレットを参照）；
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病（国際公開第０２／０２０９０号パンフレット、国際公開第０２／０２５４１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報を参照）；
（４）糖尿病（国際公開第０２／３８１５２号パンフレットを参照）；ならびに
（５）ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］（国際公開第０２／３８１５３パンフレットを参照）など。
現在の状況下では、上記疾患の薬物での治療または予防が必要とされている。
黄斑浮腫は、広範な病因から生じる一般的な眼の異常であり、周中心窩毛細血管および視神経乳頭の血液網膜関門の完全性の混乱（perturbation）により特徴付けられる。黄斑浮腫は糖尿病性のものおよび非糖尿病性のものを含むことが知られている。糖尿病合併症としての黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症のいずれの段階でも起こり得る疾患状態であり、血管新生の前に発生し、深刻な視覚障害を引き起こす。黄斑領域は、網膜中で高度に進化した部分であり、視力の制御に重要な役割を担っている。黄斑領域が一旦浮腫に罹患すると、変化がいかに穏やかであろうと重篤な視力の低下を引き起こし、治療しないで放置しておくと、浮腫は黄斑組織の不可逆的な変化を引き起こす。また、浮腫は網膜症の進行を助長すると考えられている。
現在のところ、黄斑浮腫に対しては、対症療法としてレーザービーム光凝固術および硝子体の外科手術が試みられている。しかしながら、黄斑領域へのレーザー照射は容易ではなく、また、不必要なレーザー治療は、副作用（例、炎症を引き起こすことにより浮腫が進行する可能性）を生じ得る。硝子体の外科手術は、７０％の黄斑浮腫に効果があると考えられているが、患者の肉体的および経済的負担が大きく、再発率も高い。これらの治療方法は、黄斑浮腫の初期の段階、特に、視覚の低下が比較的小さい段階では、通常は用いられない。従って、当該疾患の早期の段階から比較的容易に適用できる薬物治療もまた望まれているのが現状である。
本発明者らは、ＶＡＰ−１関連疾患の薬物治療の課題について鋭意検討した結果、ＶＡＰ−１阻害剤が当該疾患、特に黄斑浮腫の予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。従って、本発明は以下を提供する。
［１］式（Ｉ）：
Figure 2006516611
［式中、
Ｒ１は、アシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつ
Ｚは、式：
Figure 2006516611
（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
Figure 2006516611
（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；かつ
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
の化合物［本明細書中の以下で、しばしば化合物（Ｉ）ということがある］、またはその医薬上許容され得る塩。
［２］Ｚが、式：
Figure 2006516611
［式中、Ｒ２は、式：
Figure 2006516611
（式中、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）の基；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
Figure 2006516611
である］の基である［１］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒ２が、以下の式：
Figure 2006516611
（式中、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は、水素または低級アルキルである）の基；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
Figure 2006516611
である［２］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
［４］Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、かつ、Ｘが、メチルスルホニルベンジルで置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基である［１］〜［３］のいずれかの化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
［５］前記化合物が
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドもしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
である［１］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
［６］医薬として用いるための［１］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
［７］［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
［８］式（Ｉ）：
Figure 2006516611
［式中、
Ｒ１は、アシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつ
Ｚは、式：
Figure 2006516611
（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
Figure 2006516611
（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；かつ
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
の化合物、またはその医薬上許容され得る塩の製造方法であって、以下の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される少なくとも１つの工程を含む、方法：
（ｉ）化合物（１）：
Figure 2006516611
を、化合物（２）：
Figure 2006516611
（式中、Ｌ１は、脱離基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
またはその塩と反応させる工程；
（ｉｉ）化合物（３）：Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｚ
（式中、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
またはその塩を、
化合物（４）：Ｒ１−Ｌ２
（式中、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌ２は、脱離基である）
と反応させる工程；
（ｉｉｉ）化合物（６）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−ＣＨＯ
（式中、Ｒ１およびＸは、上記で定義した通りである）
またはその塩を、
化合物（７）：Ｌ３−ＣＨ２−Ｚ
（式中、Ｌ３は、脱離基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
またはその塩と反応させる工程；
（ｉｖ）化合物（１０）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−（低級アルケニレン）−Ｚ
（式中、Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
またはその塩を、
化合物（１１）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−（低級アルキレン）−Ｚ
（式中、Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
またはその塩に還元する工程；および
（ｖ）化合物（１２）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−ＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体
（式中、Ｒ１およびＸは、上記で定義した通りである）
またはその塩を、
化合物（１３）：Ｌ４−ＮＨ−Ｚ
（式中、Ｌ４は、水素原子または保護基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
またはその塩と反応させる工程。
［９］ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
［１０］前記化合物が
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドまたは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドである、［９］の使用。
［１１］ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用の医薬を製造するための、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
［１２］前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、(結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］および黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）からなる群から選択される、［１１］の使用。
［１３］前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、［１２］の使用。
［１４］前記黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫である、［１３］の使用。
［１５］前記黄斑浮腫が非糖尿病黄斑浮腫である、［１３］の使用。
［１６］［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む、ＶＡＰ−１阻害剤。
［１７］黄斑浮腫の予防または治療の方法であって、当該予防または治療を必要とする被検体に、当該被検体の黄斑浮腫を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を投与することを含む、方法。
［１８］ＶＡＰ−１阻害剤が
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドもしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
またはその医薬上許容され得る塩である、［１７］の方法。
［１９］ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療の方法であって、有効量の［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
［２０］前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、(結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］および黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）からなる群から選択される、［１９］の方法。
［２１］前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、［２０］の方法。
［２２］前記黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫である、［２１］の方法。
［２３］前記黄斑浮腫が非糖尿病黄斑浮腫である、［２１］の方法。
本発明は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１；セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）または銅含有アミンオキシダーゼともいう）の阻害剤が、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫などの治療または改善に有効であるという発見に基づく。従って、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤として有用な化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法などを提供する。
本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲に含まれるべき種々の定義の適切な例および説明を、以下に詳細に説明する。
適切な「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
用語「低級」は、他に定めない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。
適切な「低級アルキル」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
適切な「低級アルキルチオ」には、上記低級アルキルを含む低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオ）が挙げられる。
適切な「低級アルキレン」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデン）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
適切な「低級アルケニレン」には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。従って、当業者は、低級アルケニレンが２個またはそれ以上の二重結合を有する場合は、低級アルケニレンが全てのＥ−構造およびＺ−構造を含むことを理解するであろう。
適切な「アリール」には、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例、フェニルおよびナフチル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはフェニルである。当該「アリール」は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。
適切な「アラルキル」には、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチル）が挙げられる。
「保護されていてもよいアミノ」は、アミノ基が、自体公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などに従って、適切な保護基で保護されていてもよいことを意味する。適切な「保護基」には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（すなわち、Ｂｏｃ）、後述のアシル基、置換または非置換のアリール（低級）アルキリデン［例、ベンジリデン、ヒドロキシベンジリデンなど］、モノ−、ジ−またはトリフェニル（低級）アルキルなどのアリール（低級）アルキル［例、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど］などが挙げられる。
適切な「保護されていてもよいアミノ」には、アミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（すなわち、−ＮＨＢｏｃ）が挙げられる。
適切な「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。
適切な「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環が挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
適切な「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族複素環が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。
適切な「アシル」には、１〜２０個の炭素原子を有するアシル（例、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニル）が挙げられる。
適切な「アルキルカルボニル」には、アルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキル−カルボニルである。
適切な「アリールカルボニル」には、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有する［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］アリールカルボニル（例、ベンゾイルおよびナフトイル）が挙げられる。
適切な「アルコキシカルボニル」には、アルコキシ部位が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはアルコキシ部位が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである。
適切な「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の適切な「チアゾールから誘導された二価の残基」には、
Figure 2006516611
が挙げられる。
「チアゾール」は１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
上記「置換されていてもよいチアゾール」の適切な「置換基」には、例えば、
（１）上記で定義したハロゲン；
（２）上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；
（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、置換位置は特に限定されない）（例、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル）；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基（例、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル）；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（式中、当該アリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環（式中、ｍは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン）である）の基；
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、＝Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（８）式：−（ＣＨ２）ｎ−アリール［式中、ｎは、１〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち、＝Ｏ）；−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキルおよびハロゲン（当該低級アルキルおよびハロゲンは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり；Ｒｍは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキルであり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−複素環（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、１〜３個の置換基（例、オキソ（すなわち、＝Ｏ））を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）の基；または−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピペリジンおよびモルホリン）である）の基である］の基；ならびに
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基が挙げられる。
アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の適切な位置であるが、特に限定されない。
上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジルである。
化合物（Ｉ）のフェニル上のＲ２の置換位置は、特に限定されない。
Ｚが、式：
Figure 2006516611
の基である場合、当該基上の置換位置は、特に限定されない。
Figure 2006516611
が特に好ましい。
化合物（Ｉ）に含まれるアミノ（すなわち、−ＮＨ２）、イミノ（すなわち、＝ＮＨまたは−ＮＨ−）などにおける窒素原子は、いずれも、当業者に公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などに従って保護されてもよい。
化合物（Ｉ）が構造中に不斉炭素原子を有する場合、当業者は、化合物（Ｉ）が全ての立体異性体を包含することを理解するであろう。
「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患」は、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化；（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症；(結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病；糖尿病；ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］；黄斑浮腫（例、糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）などからなる群から選択される疾患を含む。
「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患を予防または治療すること」および「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患の予防または治療」、特に「黄斑浮腫を予防または治療すること」および「黄斑浮腫の予防または治療」は、ＶＡＰ−１阻害作用を有する化合物（すなわち、ＶＡＰ−１阻害剤）を、上記ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫の治療（予防（prophylaxis）、改善、予防（prevention）および治癒を含み得る）の目的で、被検体に投与することを意図する。本明細書で用いる「被検体」は、本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤の投与対象を意味し、具体的には、種々の動物（例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの哺乳動物、特にヒト）である。
当該方法は、ＶＡＰ−１阻害剤を、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫を治療するのに十分な量で投与することを含む。本発明の方法には、いかなるＶＡＰ−１阻害剤でも、安全で効能がある限り、用いることができる。本明細書中では、「ＶＡＰ−１阻害剤」は、化合物（Ｉ）を含めたそのような化合物を意味するのに用いられ、その作用機序の任意および全ての時点でＶＡＰ−１の酵素活性を阻害する全ての化合物を包含することを意図する。
例えば、本発明の化合物およびその誘導体、またはＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）を阻害したことが報告されている化合物には、フルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体、ヒドラジド誘導体、ヒドラジノ誘導体、１，３，４−オキサジアジン誘導体、２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミン、２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミンなどを挙げることができる。
上記化合物は、次のように例示することができる。
１）国際公開第９３／２３０２３号パンフレットに記載のフルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体およびヒドラジド誘導体、
２）国際公開第０２／０２０９０号パンフレットに記載のヒドラジノ誘導体、
３）国際公開第０２／０２５４１号パンフレットに記載の１，３，４−オキサジアジン誘導体、
４）国際公開第０２／３８１５３号パンフレットに記載の４−アルキル−５−アルコキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体、
５）米国特許第４，８８８，２８３号明細書に記載の２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミンおよび２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミン。
本発明でＶＡＰ−１阻害剤として例示された化合物および国際公開第９３／２３０２３号パンフレットでＳＳＡＯ阻害剤として例示された化合物（例、Lyles et al. (Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987）ならびに米国特許第４６５０９０７号明細書、米国特許第４９１６１５１号明細書、米国特許第４９４３５９３号明細書、米国特許第４９６５２８８号明細書、米国特許第５０２１４５６号明細書、米国特許第５０５９７１４号明細書、米国特許第４６９９９２８号明細書、欧州特許出願第２９５６０４号、欧州特許出願第２２４９２４号および欧州特許出願第１６８０１３号に記載された化合物）もまたＶＡＰ−１阻害剤に包含される。
上記化合物のうち、化合物（Ｉ）が好ましく、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（以下、化合物Ａという；製造例１を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例４８を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例５０を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例５８を参照）および
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（製造例１１０を参照）がより好ましく、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびその誘導体が特に好ましい。
用語「誘導体」は、元の化合物から誘導される全ての化合物を包含することを意図する。
本発明では、ＶＡＰ−１阻害剤は、プロドラッグとして被検体に投与することができる。用語「プロドラッグ」は、投与被検体の体内でＶＡＰ−１阻害剤に変換する全ての化合物を包含することを意図する。当該プロドラッグは、ＶＡＰ−１阻害剤の任意の医薬上許容され得るプロドラッグであってもよい。さらに、ＶＡＰ−１阻害剤は、医薬上許容され得る塩として投与被検体に投与することもできる。
本発明のＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得る塩は、非毒性であり、無機または有機塩基との塩［例、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）］などで例示される医薬上許容され得る通常の塩である。
ＶＡＰ−１阻害剤は、医薬上許容され得る酸付加塩として処方することもできる。医薬組成物に用いるための医薬上許容され得る酸付加塩の例には、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表されるＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得る塩としては、（モノ−、ジ−またはトリ−）塩酸塩およびヨウ化水素酸塩、特に塩酸塩のような医薬上許容され得る酸付加塩が好ましい。
上記ＶＡＰ−１阻害剤は、市販のものであってもよいし、または公知の参考文献に基づいて製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）、特に化合物Ａ：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドは、後述の製造方法に従って合成することができる。
市販のものではないこれらの化合物またはその誘導体は、当該分野で公知の有機合成方法を用いて製造することができる。
ＶＡＰ−１阻害剤またはその医薬上許容され得る塩は、本発明の方法に従って、任意の適切な経路により投与することができる。適切な投与経路には、全身投与（例、経口投与または注射投与）、局所投与、眼周囲投与（例、テノン嚢下投与）、結膜投与、眼内投与、網膜下投与、脈絡膜上投与（suprachoroidal）および眼球後投与が挙げられる。ＶＡＰ−１阻害剤が投与される様式は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療が予防的または治療的のいずれかであるかにある程度依存する。
ＶＡＰ−１阻害剤は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような被検体が、ＶＡＰ−１関連疾患のリスクを有すると判断された後に速やかに投与される（予防的治療）か、あるいは当該被検体がＶＡＰ−１関連疾患を発症し始めた後に速やかに投与される（療法的治療）。治療は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤、投与されるＶＡＰ−１阻害剤の量、投与の経路、原因、および必要に応じてＶＡＰ−１関連疾患の自覚の程度にある程度依存するであろう。
当業者は、本発明の方法において有用なＶＡＰ−１阻害剤を投与する適切な方法を利用できることを理解するであろう。特定のＶＡＰ−１阻害剤を投与するのに１つ以上の経路を用いることができるが、ある経路は、別の経路よりもより迅速でより効果的な反応を提供し得る。従って、記載された投与の経路は単なる例示であり、決してこれらに限定されるものではない。
本発明によれば、ヒトを含む動物、特にヒトのような投与被検体に投与されるＶＡＰ−１阻害剤の用量は、合理的な期間にわたって被検体に所望の反応を及ぼすのに十分であるべきである。当業者は、用量は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤の強度、年齢、種、症状または疾患の状態および被検体の体重ならびにＶＡＰ−１関連疾患の程度を含む種々の要因に依存することを理解するであろう。用量の多さはまた、投与の経路、タイミングおよび回数、ならびに個々のＶＡＰ−１阻害剤および所望の生理学的効果に伴い得る有害な副作用の存在、性質および程度にも依存するであろう。当業者は、種々の症状または疾患の状態は、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得ることを理解するであろう。
適切な用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。
一般に、ＶＡＰ−１阻害剤は、約１μｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日当たり単回投与もしくは２〜４回の投与でまたは持続的に投与することができる。
本発明の方法で用いるための医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫を予防的または治療的に処置するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む。担体は、任意の通常用いられるものであってよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如）および投与の経路によってのみ限定される。
ＶＡＰ−１阻害剤は、所望のＶＡＰ−１阻害作用を達成するために種々の形態で投与することができる。ＶＡＰ−１阻害剤は、単独でまたは医薬上許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて投与することができ、その特性および性質は、選択された阻害剤の溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な薬学的プラクティスによって決定される。ＶＡＰ−１阻害剤は、固体剤形（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）で経口投与され得る。当該阻害剤はまた、無菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に注射され得る。固体経口剤形は、通常の賦形剤（例、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂、および同類の材料）を含み得る。液体経口剤形は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤を含み得る。非経口製剤は、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含み得る。必要に応じて、生理食塩水またはグルコースのような添加剤を添加して、溶液を等張性にしてもよい。
本発明の方法はまた、他の薬学的に活性な化合物を同時投与することを含むことができる。「同時投与」は、上述のＶＡＰ−１阻害剤の投与の前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中でＶＡＰ−１阻害剤と組み合わせて）またはＶＡＰ−１阻害剤の投与後に投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセチニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン）を同時投与することができる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例、亜鉛、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン）））ならびに微量栄養を同時投与することができる。
さらに、本発明のＶＡＰ−１阻害剤は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療剤または予防剤のような医薬の製造に有用である。
化合物（Ｉ）の製造方法
化合物（Ｉ）は、以下の手順によって製造されるが、当該手順には限定されない。当業者は、自体公知の通常の方法に従って手順を改変できることを理解するであろう。
手順Ａ：Ｙが結合である化合物（Ｉ）の合成
Figure 2006516611
［式中、
Ｌ１は、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）などの脱離基であり；
Ｚは、上記で定義した通りであり；
Ｘは、上記で定義した通りであり、この場合、
Figure 2006516611
であり；
Ｒ１は、アシルであり；かつ
Ｌ２は、−ＯＨ、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、−Ｏ−アシル（式中、アシルは、上記で定義した通りである（例、−Ｏ−アセチルなど））などの脱離基である］。
チアゾール部分Ｘの形成
化合物（１）を、化合物（２）またはその塩と反応させて、化合物（３）を得る。
化合物（２）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであってもよい。
化合物（１）および（２）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例１１を参照）。
反応は、通常、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸のような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（３）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
アシル化
化合物（３）またはその塩を、化合物（４）と反応させて、化合物（５）を得る。Ｒ１がアシル基であるので、この反応はアシル化である。
本発明においては、通常のアシル化方法を用いることができる。
化合物（４）は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる。
反応は、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
好ましくは、この反応はまた、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどのような通常の塩基の存在下で行われる。また、液体塩基を溶媒として用いることもできる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（５）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
アシル化は、予め化合物（１）に適用してもよい。
化合物（１）、（２）、（３）または（５）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護してもよい。
手順Ｂ：Ｙが、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）のような低級アルキレン、またはビニレン（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−）のような低級アルケニレンである化合物（Ｉ）の合成、例えば、
Figure 2006516611
［式中、Ｌ３は、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）のような脱離基であり；かつ
Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである］。
オレフィン化合物の形成
化合物（６）またはその塩を、化合物（７）またはその塩と反応させて、オレフィン化合物（８）を得る。
化合物（６）および（７）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであってもよい。
化合物（６）および（７）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例１および３を参照）。
反応は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応はまた、通常、トリフェニルホスフィン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの通常の塩基の存在下で行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（８）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
還元
化合物（８）またはその塩を、通常の方法に従って還元し、化合物（９）を得る。
通常の還元には、水素化、接触水素化などが挙げられる。
なかでも、接触水素化が好ましい。
接触水素化は、パラジウムカーボン、好ましくは１０％パラジウムカーボンのような触媒の存在下で行われる。
接触水素化は、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸エチルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
好ましくは、接触水素化はまた、酢酸、塩酸などの通常の酸の存在下でも行われる。液体の酸もまた溶媒として用いることができる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（９）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
従って、化合物（１１）またはその塩は、上記と同様の方法で化合物（１０）またはその塩から製造することができる。化合物（１０）および（１１）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであってもよい。
Figure 2006516611
化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１１）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護してもよい。
手順Ｃ：Ｙが−ＣＯＮＨ−である化合物（Ｉ）の合成
Figure 2006516611
［式中、Ｌ４は、水素原子であるか、または上記「保護されていてもよいアミノ」に記載のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような自体公知の保護基（John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)などを参照）であり；かつ、Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである］。
アミド化
化合物（１２）もしくはその反応性誘導体またはその塩を、化合物（１３）またはその塩と反応させて、アミド化化合物（１４）を得る。
化合物（１２）の適切な反応性誘導体には、酸ハライド、酸無水物および活性エステルが挙げられる。
適切な例は、酸クロリド；酸アジド；置換リン酸（例、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、亜リン酸ジアルキル、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）の酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（例、安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；またはＮ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルであってもよい。これらの反応性誘導体は、用いる化合物（１２）の種類に応じて任意に選択することができる。
化合物（１２）の適切な塩およびその反応性誘導体ならびに化合物（１３）は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであってもよい。
化合物（１２）およびその反応性誘導体ならびに化合物（１３）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例７を参照）。
本発明では、通常のアミド化方法を用いることができる。
反応は、通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応はまた、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）トリフェニルホスフィンのような通常の縮合剤、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンのような添加剤の存在下でも行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（１４）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
化合物（１２）、（１３）または（１４）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護してもよい。
本発明を、以下の製造例および実施例によってより詳細に説明するが、当該製造例および実施例は限定的なものと解釈されるべきではない。
実施例で用いた試験化合物は、製造例１で合成したＮ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（以下、化合物Ａという）であった。
製造例１：
工程１
Figure 2006516611
３−クロロ−２−オキソプロピル アセテート（５ ｇ）およびチオ尿素（２．５ ｇ）のエタノール（２５ ｍｌ）混合物を４時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、生じた結晶沈殿物をろ過により回収し、エタノール（２０ ｍｌ）で洗浄し、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル アセテート塩酸塩（３．５ ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 4.92(2H, s), 6.87(1H, s).
MS: 173(M+H)+
工程２
Figure 2006516611
（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル アセテート塩酸塩（５６ ｇ）およびピリジン（４５ g）のジクロロメタン（５６０ ｍｌ）混合物に、アセチルクロリド（２３ ｇ）を５℃で３０分間にわたって添加し、反応混合物を同温で１０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１ Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をイソプロピルエーテルを用いたろ過により回収し、（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル アセテート（４７ ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.29(3H, s), 5.08(2H, s), 6.93(1H, s).
MS: 215(M+H)+
工程３
Figure 2006516611
（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル アセテート（４６ ｇ）および炭酸カリウム（３０ ｇ）のメタノール（６４０ ｍｌ）混合物を、常温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶性の物質をろ過除去した。生じた溶液をメタノール／クロロホルム（１／９９）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた固体をイソプロピルエーテルを用いたろ過により回収し、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３５ ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.0Hz), 5.20(1H, t, J=5.0Hz), 6.88(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS: 173(M+H)+
工程４
Figure 2006516611
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．８ ｇ）を、メタノール（１０ ｍｌ）およびクロロホルム（２００ ｍｌ）に溶解した。その後、酸化マンガン（ＩＶ）（２８．３ ｇ）を窒素雰囲気下で該溶液に添加した。反応混合物を室温で７時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。生じた固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．０１ ｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 195.5-199℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 8.28(1H, s), 9.79(1H, s), 12.47(1H, brs).
工程５
Figure 2006516611
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．９ ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ ｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ ｇ）を添加し、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→（１：２）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．５９ ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 155-157℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 6.64(1H, d, J=12.5Hz), 6.71(1H, d, J=12.5Hz), 7.18(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=9.0Hz), 12.02(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
工程６
Figure 2006516611
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ ｇ）および１０％ パラジウムカーボン（４００ ｍｇ）のメタノール（２５ ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ ｍｌ）および酢酸（１８ ｍｌ）混合物を、４ ａｔｍ水素下常温で５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルアルコール／エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５３９．６ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 102.5-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.75(4H, brs), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.07(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
工程７
Figure 2006516611
Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ ｇ）のエタノール（５００ ｍｌ）懸濁液に、酢酸エチル（２５ ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素およびシアナミド（６．３ ｇ）を添加した。混合物を２６時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、酢酸エチル（５００ ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ ｍｌ）の混合物に注いだ。生じた沈殿物をろ過により回収し、水（３００ ｍｌ）およびエタノール（３００ ｍｌ）で洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］−アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８ ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.85(4H, s), 6.79(1H, s), 6.83(2H, d, J=7Hz), 7.10(2H, d, J=7Hz).
MS: 304(M+H)+
製造例２:Ｎ−（４−（２−（４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．８ ｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（９１８ ｍｇ）、濃塩酸（０．５７ ｍｌ）および２−メトキシエタノール（２８ ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、１２０℃で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／水に溶解し、炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（３０：１→２０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉末化し、Ｎ−（４−（２−（４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８４．７ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 218-219.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.84(4H, s), 3.26(2H, t, J=7.5Hz), 3.35(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(1H, brs), 6.71(1H, brs), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, brs), 9.25(1H, brs), 12.10(1H, brs).
MS: 347(M+H)+
製造例３: Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
４−ニトロベンジルブロミド（６．３５ ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．７１ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物にカリウムブトキシド（３．９６ ｇ）、その後製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５．０ ｇ）を添加し、該混合物を同温で１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ ｍｌ）および水（２００ ｍｌ）に注いだ。有機層を水（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、３０％ 酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 7.29(1H, d, J=16Hz), 7.48(1H, d, J=16Hz), 7.88(2H, d, J=7Hz), 8.22(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=290
工程２
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２５０ ｍｇ）、パラジウムカーボン（２５ ｍｇ）およびメタノール（２．５ ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下常温で２時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、イソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 5.33(2H, s), 6.55(2H, d, J=7Hz), 6.82(1H, d, J=10Hz), 6.44(1H, s), 7.09(1H, d, J=10Hz), 7.20(2H, d, J=7Hz).
MS: 260(M+H)+
工程３
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ ｍｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（１０３ ｍｇ）、塩酸（０．０６４ ｍｌ）および２−メトキシエタノール（２ ｍｌ）の混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.27(3H, s), 3.33-3.40(2H, m), 3.57-3.65(2H, m), 6.94(1H, s), 7.05(1H, d, J=12Hz), 7.29(1H, d, J=12Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.57(2H, d, J=7Hz).
MS: 345(M+H)+
製造例４:メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩の合成
工程１
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３００ ｍｇ）のアセトン（５ ｍｌ）氷冷溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１８７ ｍｇ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した結晶をろ過し、氷冷アセトンで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３５９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.25(3H, s), 2.90-3.05(4H, m), 6.51(1H, s), 7.21(2H, d, J=7Hz), 7.50-7.70(5H, m), 7.89(2H, d, J=7Hz), 9.03(1H, s), 9.12(1H, s).
MS (M+H)=425
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ ｍｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ ｍｌ）およびエタノール（２ ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、１Ｎ塩酸（１．２ ｍｌ）で中和した。沈殿した結晶をろ過し、水で洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.88(4H, s), 6.75(1H, s), 7.15(2H, d, J=7Hz), 7.27(2H, d, J=7Hz), 9.60(1H, s).
MS (M+H)=321
工程３
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ ｍｇ）、メチルヨージド（０．０２３ ｍｌ）およびメタノール（２ ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、３０分間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（１３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 2.68(3H, s), 2.87-3.05(4H, m), 6.75(1H, s), 7.24(2H, d, J=7Hz), 7.35(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=463
製造例５:Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６５ ｍｇ）、エチル ２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（５６ ｍｇ）、酢酸（０．１ ｍｌ）、エタノール（０．９ ｍｌ）の混合物を６５℃で６時間攪拌し、その後５時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（５ ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿した固体をろ過し、該固体を５０％ メタノール／クロロホルムに溶解した。不溶性の物質をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。固体残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.72(4H, s), 3.33(4H, s), 6.73(1H, s), 6.85-7.08(4H, m).
MS (M+H)=330
製造例６:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドの合成
工程１
以下の製造例７の工程１と同様の方法で製造したエチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２ ｇ）、ピリジン（１．３ ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ ｍｌ）の氷冷混合物にイソブチリルクロリド（０．９１ ｍｌ）を添加し、３０分間攪拌した。該混合物に飽和重炭酸水素水溶液（３０ ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−（イソブチリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．３４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.30(6H, d, J=7Hz), 1.40(3H, t, J=7Hz), 2.57-2.73(1H, m), 4.41(2H, q, J=7Hz), 7.83(1H, s), 8.98(1H, s).
MS: 243(M+H)+
工程２
エチル ２−（イソブチリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．４ ｇ）およびテトラヒドロフラン（２８ ｍｌ）の混合物に水素化ホウ素リチウム（２５２ ｍｇ）を分割して添加し、該混合物を６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ ｍｌ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を１０％ メタノール/クロロホルム（１００ ｍｌ）に懸濁し、不溶性の物質をろ過除去した。ろ液を５％ メタノール／クロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.32(6H, d, J=5Hz), 2.58-2.73(1H, m), 4.68(2H, s), 6.82(1H, s).
MS (M+H)=200
工程３
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド（５２０ ｍｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（２．２６ ｇ）、メタノール（０．５ ｍｌ）およびクロロホルム（５ ｍｌ）の混合物を常温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（３６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.13(6H, d, J=5Hz), 2.60-2.77(1H, m), 7.86(1H, s).
MS (M+H)=199
工程４
４−ニトロベンジルブロミド（３８１ ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４６３ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物にカリウムブトキシド（２３８ ｍｇ）、次にＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（３５０ ｍｇ）を添加し、該混合物を同温で１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍｌ）および水（２０ ｍｌ）に注いだ。有機層を水（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、洗浄し、２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパンアミド（３６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.25(6x2/3H, d, J=5Hz), 1.30(6x1/3H, d, J=5Hz), 2.50-5.70(1H, m), 6.63(1H, s), 6.79(1x2/3H, s), 6.97(1x2/3H, s), 7.14(1x1/3H, d, J=12Hz), 7.33(1x1/3H, d, J=12Hz), 7.53(2x2/3H, d, J=7Hz), 7.62(2x1/3H, d, J=7Hz), 8.13(2x2/3H, d, J=7Hz), 8.22(2x1/3H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
工程５
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパンアミド（３３３ ｍｇ）、パラジウムカーボン（３３ ｍｇ）、酢酸（１ ｍｌ）、メタノール（２ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４ ａｔｍ）常温で５時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を５％ メタノール／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（２６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.38(6H, d, J=5Hz), 2.57-2.73(1H, m), 2.39-2.43(4H, m), 6.45(1H, s), 6.62(2H, d, J=7Hz), 6.97(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=290
工程６
表題化合物を製造例１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.01(6H, d, J=5Hz), 2.62-2.78(1H, m), 2.83(4H, s), 6.72(2H, d, J=7Hz), 6.75(1H, s), 7.04(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=332
製造例７:２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
工程１
エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１００ ｇ）、チオ尿素（３９ ｇ）およびエタノール（５００ ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（１１６ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7Hz), 4.26(2H, q, J=7Hz), 7.60(1H, s).
工程２
エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（８０ g）、ピリジン（５２．５ g）およびジクロロメタン（８００ ｍｌ）の氷冷混合物に０℃でアセチルクロリド（２７．３ ｇ）を滴下し、該混合物を同温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６０ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29(3H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 8.03(1H, s).
MS (M+H)=215
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２ ｇ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム（７ ｍｌ）およびメタノール（１３ ｍｌ）の混合物を常温で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（１４ ｍｌ）で中和した。沈殿した結晶をろ過し、水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．３ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 7.94(1H, s).
工程４
２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５００ ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニルカルバメート（６１５ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６６ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９９ ｍｇ）およびジクロロメタン（５ ｍｌ）の混合物を、常温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣を３％ メタノール／クロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（５８０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(9H, s), 2.18(3H, s), 7.42(2H, d, J=7Hz), 7.61(2H, d, J=7Hz), 7.91(1H, s), 9.32(1H, s), 9.63(1H, s).
MS (M+H)=377
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（８５ ｍｇ）のメタノール（１ ｍｌ）溶液に、酢酸エチル（１ ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を添加し、混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。固体残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（７０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 7.42(2H, d, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, s).
MS (M+H)=313
工程６
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（７０ ｍｇ）、シアナミド（１１ ｍｇ）および２−メトキシエタノール（２ ｍｌ）の混合物を、１００℃で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ ｍｌ）および飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 7.60-7.88(4H, br), 7.95(1H, s).
MS (M+H)=319
製造例８: Ｎ−（４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ ｍｇ）、メチル エタンイミドチオエートヨウ化水素酸塩（１６６ ｍｇ）およびメタノール（３ ｍｌ）を混合し、１．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１→1０：１）を溶離液として用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１６５ ｍｇ）を淡黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.03(3H, brs), 2.19(3H, s), 2.92(4H, s), 6.47(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 303(M+H)+
製造例９:Ｎ−［４−（２−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．７３ ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ ｇ）および製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ ｇ）を該混合物に添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝３：１）（１．６３ ｇ）の混合物を淡黄色固体として得た。
mp. 175-176℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx3/4, s), 2.16(3Hx1/4, s), 6.59(1Hx3/4, d, J=13.0Hz), 6.65(1Hx3/4, d, J=13.0Hz), 7.11(1Hx3/4, s), 7.24(1Hx1/4, d, J=16.0Hz), 7.28(1Hx1/4, s), 7.40(1Hx1/4, d, J=16.0Hz), 7.65(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.74(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 7.75(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.83(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 12.00(1H, brs).
MS: 270(M+H)+
工程２
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝３：１）（１．５ ｇ）の混合物、１０％ パラジウムカーボン（３２３ ｍｇ）、メタノール（２０ ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）および酢酸（５ ｍｌ）を混合した。反応混合物を４ ａｔｍ水素下常温で９時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→クロロホルム／メタノール（３０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．１８ ｇ）を無色固体として得た。
mp. 205-206.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.90(2H, t, J=8.0Hz), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 6.73(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.74(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, brs).
MS: 272(M+H)+
工程３
Ｎ−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６００ ｍｇ）をエタノール（５ ｍｌ）およびクロロホルム（５ ｍｌ）に溶解し、その後塩酸ガスを０℃で５分間攪拌しながら吹き込んだ。反応混合物を１５時間放置し、減圧濃縮した。残渣固体をジエチルエーテルで洗浄し、エチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゼンカルボキシイミドエート塩酸塩（９２４．７ ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
mp. 129-130℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 2.12(3H, s), 2.95(2H, t, J=8.0Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 4.61(2H, q, J=7.0Hz), 6.72(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 11.25(1H, brs), 11.98(1H, brs), 12.11(1H, brs).
MS: 318(M+H)+ フリー
工程４
エチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゼンカルボキシイミドエート塩酸塩（３００ ｍｇ）をエタノール（６ ｍｌ）に溶解した。その後メタノール（１ ｍｌ）中の塩化アンモニウム（６８ ｍｇ）およびアンモニアを該溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５時間還流した。室温に冷却した後、該懸濁液を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルで固化し、Ｎ−［４−（２−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩（２３４ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 229.5-231℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.94(2H, t, J=8.0Hz), 3.06(2H, t, J=8.0Hz), 6.75(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(2H, d, J=8.5Hz), 12.10(1H, brs).
MS: 289(M+H)+ フリー
製造例１０:Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ ｍｇ）、（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（７４ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ ｍｇ）およびジクロロメタン（５ ｍｌ）の混合物を常温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣を３％ メタノール／クロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（５８０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.25(3H, s), 2.92(4H, s), 3.92(2H, d, J=5Hz), 6.46(1H, s), 7.10(2H, d, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=419
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（１００ ｍｇ）の酢酸エチル（１ ｍｌ）溶液に酢酸エチル（１ ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素を添加し、該混合物を常温で１０３時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩（８０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.87(4H, s), 6.70(1H, s), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.49(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=319
工程３
表題化合物を、製造例１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 3.76(2H, s), 6.70(1H, s), 7.26(2H, d, J=7Hz), 7.49(2H, d, J=7Hz), 8.16(2H, s).
MS (M+H)=361
製造例１１:Ｎ−｛４−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
塩化アルミニウム（１．６３ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ ｍＬ）に溶解した。クロロアセチルクロリド（０．７３２ ｍＬ）を該混合物に０℃で添加し、さらに２０分間攪拌し、その後１，２−ジクロロエタン（５ ｍＬ）中のＮ−（２−フェニルエチル）アセトアミド（１ ｇ）を滴下した。該混合物を室温で１時間攪拌し、その後氷水に注いだ。該混合物をクロロホルムで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−｛２−［４−（２−クロロアセチル）フェニル］エチル｝アセトアミドを白色粉末（１．１８ ｇ、８０．４％）として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.92(2H, d, J=6Hz), 7.34(2H, d, J=6Hz), 5.66(1H, br), 4.70(2H, s), 3.55-3.60(2H, m), 2.90-2.94(2H, m), 1.98(3H, s).
工程２
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロアセチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（１．０６ ｇ）およびチオ尿素（５０５ ｍｇ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解した。該混合物を１時間還流し、室温に冷却した。白色固体をろ過で回収し、エタノールで洗浄し、Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド塩酸塩（１．１９ ｇ、９０．４％）を得た。
MS m/z 262 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.93-7.96(2H, m), 7.69(2H, d, J=6Hz), 7.30(2H, d, J=6Hz), 7.16(1H, s), 3.23-3.30(2H, m), 2.70-2.76(2H, m), 1.78 (3H, s).
工程３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（０．６ ｇ）をエタノール（１０ ｍＬ）および濃塩酸（１０ ｍＬ）に溶解した。該混合物を５時間還流した。溶媒を減圧留去した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩（０．５ ｇ、８４．６％）を得た。
MS m/z 220 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.15(3H, br), 7.78(2H, d, J=6Hz), 7.39(2H, d, J=6Hz), 7.24(1H, s), 3.03-3.10(2H, m), 2.90-2.98(2H, m).
工程４
４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩（０．４５ ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）、水（３ ｍＬ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（３．１ ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（３３６ ｍｇ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、その後酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝カルバメートを白色固体（３１１ ｍｇ、６３．２％）として得た。
MS m/z 320 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.69(2H, d, J=6Hz), 7.18(2H, d, J=6Hz), 7.02(2H, br), 7.69(1H, s), 3.10-3.27(2H, m), 2.65-2.72(2H, m), 1.37(9H, s).
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝カルバメート（２９０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、その後無水酢酸（０．１０３ ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ ｍｇ）およびピリジン（０．１４７ ｍＬ）を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該混合物をクロロホルムで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）カルバメートを白色固体（２８０ ｍｇ、８５．３％）として得た。
MS m/z 362 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.80(2H, d, J=6Hz), 7.53(1H, s), 7.24(2H, d, J=6Hz), 6.90(1H, m), 3.12-3.18(2H, m), 2.16-2.63(2H, m), 2.16(3H, s), 1.37(9H, s).
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）カルバメート（２５０ ｍｇ）を酢酸エチル（４ ｍＬ）および酢酸エチル（２ ｍＬ）中の４Ｎ 塩化水素に溶解した。溶媒を減圧留去した。該固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（２２０ ｍｇ、１０６％）を得た。
MS m/z 262 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.05(3H, br), 7.85(2H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 7.32(2H, d, J=6Hz), 3.12-3.18(2H, m), 2.88-2.94(2H, m), 2.16(3H, s).
工程７
Ｎ−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（２００ ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解した。該混合物を室温で一晩攪拌し、その後減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ メタノール／クロロホルム）で精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２６８ ｍｇ、７９．２％）を得た。
MS m/z 504 (M++1).
工程８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２６８ ｍｇ、７９．２％）（１７０ ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解した。該混合物を室温で２日間攪拌し、その後減圧留去した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−｛４−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（５０ ｍｇ、４３．６％）を得た。
MS m/z 304 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.83(2H, d, J=8Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.56(1H, s), 7.34(2H, d, J=8Hz), 3.37-3.45(2H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.16(3H, s).
製造例１２: Ｎ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
以下の製造例１６の工程３と同様の方法で製造したＮ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ ｍｇ）、四臭化炭素（７２ ｍｇ）およびジクロロメタン（１ ｍｌ）の混合物にトリフェニルホスフィン（７１ ｍｇ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を１％メタノール／クロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.25(3H, s), 2.85-3.03(4H, m), 4.49(2H, s), 6.48(1H, s), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=339
工程２
Ｎ−（４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）の混合物にナトリウムジホルミルイミド（４２ ｍｇ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を水（３ ｍｌ）で希釈し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（ジホルミルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.83-3.00(4H, m), 4.72(2H, s), 6.48(1H, s), 7.10(2H, d, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
工程３
Ｎ−［４−（２−｛４−［（ジホルミルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（５６ ｍｇ）のメタノール（０．５ ｍｌ）溶液に酢酸エチル（０．５ ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（５ ｍｌ）と飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍｌ）の間で分離し、水層をクロロホルム（５ ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｎ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.92-4.05(2H, m), 6.72(1H, s), 7.24(2H, d, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=276
製造例１３:エチル ４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート塩酸塩の合成
工程１:エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート
エチル ４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（５００ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）混合溶液を攪拌しながら３．５時間還流した。冷却した後、減圧下濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分離した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いたシリカゲル（１０ g）カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下留去し、無色のシロップ（４５０ ｍｇ、９８．２％）を得た。
MS (ES+); 203 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 4.61(2H, s), 6.80(1H, s).
工程２:エチル ４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート
エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（４４６ ｍｇ）のクロロホルム（３０ ｍｌ）およびメタノール（３ ｍｌ）混合溶液に室温で化学処理された酸化マンガン（ＩＶ）（１．９２ ｇ）を分割して添加した。該混合物を同温で２時間攪拌した後、化学処理された酸化マンガン（ＩＶ）（２５０ ｍｇ）を再び該溶液に添加し、５０℃で３時間攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲル（１０ g）カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下留去し、無色の粉末（４７０ ｍｇ、１０６．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 4.34(2H, q, J=7.0Hz), 7.83(1H, s), 9.54(1H, br), 9.88(1H, s).
工程３
エチル ４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（Ｅ−Ｚ混合物）を、製造例１の工程５と同様の方法で得た。
1H-NMR (CDCl3)(シス-トランス生成物混合物), δ (ppm): 1.20-1.40(3H, m), 4.20-4.40(2H, m), 6.60, 6.66(1.2H, ABq, J=13Hz), 6.74(0.6H, s), 6.94(0.4H, s), 7.12, 7.30(0.8H, ABq, J=16Hz), 7.53(1.2H, d, J=8.9Hz), 7.61(0.8H, d, J=8.9Hz), 8.11(1.2H, d, J=8.9Hz), 8.22(0.8H, d, J=8.9Hz).
工程４
エチル ４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例１の工程６と同様の方法で得た。
MS (ES+); 292(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.80(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.82(2H, br), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.5Hz).
工程５
エチル ４−［２−（４−｛Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、以下の製造例１４の工程３と同様の方法で得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.70(18H, m), 2.94(4H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 6.45(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 10.25(1H, s).
工程６
表題化合物を、以下の製造例１４の工程５と同様の方法で製造した。
MS (ES+); 334 (M+H)+ フリー
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00(4H, m), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 6.76(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(3H, br), 9.91(1H, s).
製造例１４:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１:Ｎ−｛４−［２−（３−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ−Ｚ混合物）
１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（２７６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（３３５ ｍｇ）を添加した。該混合溶液を４時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７２ ｍｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２１７ ｍｇ）を該溶液に同温で続けて添加した。溶液全体を室温で５時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層のｐＨを１Ｎ−塩酸で７に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。生じた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲル（１０ g）カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下留去し、表題化合物の褐色粉末（Ｅ−Ｚ混合物）（３２３ ｍｇ、８７．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) (シス-トランス生成物混合物), δ (ppm): 2.11(2.49H, s), 2.16(0.51H, s), 6.66(1.66H, s), 7.13(0.83H, s), 7.28(0.17H, s), 7.29, 7.46(0.34H, ABq, J=16Hz), 7.60(1H, t, J=7.9Hz), 7.91(0.83H, d, J=7.9Hz), 8.01(0.17H, d, J=7.9Hz), 8.09-8.13(1H, m), 8.28(0.83H, m), 8.38(0.17H, m).
工程２:Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
メチルアルコール（３ ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ ｍｌ）および酢酸（１ ｍｌ）の混合溶媒中のＮ−｛４−［２−（３−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ、Ｚ混合物）（３１５ ｍｇ）を１０％ パラジウムカーボン（５０％ウェット、２００ ｍｇ）上で４．３大気圧下室温で３時間水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧留去した。残渣を水に注ぎ、水層のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で９に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。生じた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（２：１〜１：１）を用いたシリカゲル（９ g）カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下留去し、シロップを得た。目的の化合物のシロップをフリーザー内で固体に変化させた(275 ｍｇ, 96.6％)。
MS (ES+); 262 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.60(2H, br), 6.51(1H, s), 6.45-6.65(3H, m), 7.06(1H, t, J=7.9Hz), 9.45(1H, br).
工程３:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２６７ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３１７ ｍｇ）を添加した。該混合溶液を同温で３日間攪拌した後、減圧下留去し、生じた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１〜３：２）を用いたシリカゲル（１０ ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下留去し、表題化合物の無色の泡状物（３１６ ｍｇ、６１．４％）を得た。
MS (ES+); 504 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40-1.80(18H, m), 2.25(3H, s), 2.97(4H, m), 6.37(1H, m), 6.53(1H, s), 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.34(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.9Hz), 7.63-7.64(1H, m), 10.28(1H, s).
工程４:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１５ ｍｇ）のメタノール（３ ｍｌ）懸濁液に室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（４４．７ ｍｇ）を添加した。該混合溶液を同温で１時間攪拌した後、生じた沈殿物をろ過で回収し、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：１）で洗浄した。表題化合物を白色粉末として得た（７０ ｍｇ、５２．６％）。
MS (ES+); 582 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40-1.75(18H, m), 2.21(3H, s), 2.85-3.00(4H, m), 6.93(1H, d, J=7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30(1H, s), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 9.26(1H, br), 10.26(1H, br), 11.63(1H, br).
工程５
Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６４ ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ ｍｌ）溶液に室温で１，４−ジオキサン（２ ｍｌ）中の４Ｎ−塩化水素を滴下した。同温で２０時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下濃縮した。生じた残渣を最小限のメタノールに溶解し、該溶液を酢酸エチルで徐々に希釈した。生じた沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題化合物を無色の粉末として得た（３７ ｍｇ、８０．４％）。
MS (ES+); 382 (M+H)+ フリー
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.35(1H, t, J=7.9Hz), 7.51(4H, br), 10.01(1H, br), 12.42(1H, br).
製造例１５:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１−ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、以下の製造例１８の工程５と同様の方法で、製造例１の工程６の化合物から製造した。
mp. 275.5-276℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.11(3H, s), 2.82-2.96(4H, m), 6.74(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs), 12.09(1H, brs).
MS: 504(M+H)+
工程１−ｂ
以下の製造例１８の工程５と同様の方法で製造したジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（３１０ ｍｇ）を窒素雰囲気下メタノール（６ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）に溶解した。その後Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１６４ ｍｇ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧濃縮した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に添加した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２７１．４ ｍｇ）を無色の無定形物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.90(4H, s), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 582(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１１３ ｍｇ）および４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（１６．８ ｍｇ）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, brs), 9.81(1H, brs), 12.41(1H, brs).
MS: 382(M+H)+ フリー
製造例１６: Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
工程１
［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（６．０６ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６６ ｇ）および製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．１ ｇ）を該懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１→１０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、メチル ４−｛（Ｚ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ベンゾエートおよびメチル ４−｛（Ｅ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ベンゾエート（Ｚ：Ｅ＝３：１）（４．０５ ｇ）の混合物を無色固体として得た。
mp. 164-165.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx3/4, s), 2.16(3Hx1/4, s), 3.85(3H, s), 6.61(2Hx3/4, s), 7.05(1Hx3/4, s), 7.26(1Hx1/4, d, J=15.5Hz), 7.27(1Hx1/4, s), 7.37(1Hx1/4, d, J=15.5Hz), 7.64(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.69(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 7.90(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.94(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 303(M+H)+
工程２
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゾエートを製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 170-171℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 2.97-3.05(2H, m), 3.83(3H, s), 6.72(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 305 (M+H)+
工程３
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゾエート（１．８ ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３６ ｍｌ）攪拌溶液に窒素雰囲気下−７８℃で１５分間にわたって１．０ Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２０．７ ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後反応を水（１ ｍｌ）でクエンチした。該混合物を室温で３０分間攪拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトパッドを通してろ過した。溶媒を減圧留去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．０３ ｇ）を無色固体として得た。
mp. 162-165℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 5.09(1H, t, J=5.5Hz), 6.72(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 277(M+H)+
工程４
Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２５０ ｍｇ）、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４９ ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合し、その後ジエチル アゾジカルボキシレート（０．１５ ｍｌ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２１８．２ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 225-226℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-3.00(4H, m), 5.12(2H, s), 6.69(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, d, J=8.0Hz), 7.86(4H, s), 12.08(1H, brs).
MS: 422(M+H)+
工程５
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ ｍｇ）、メチルヒドラジン（０．０３８ ｍｌ）およびジクロロメタン（４ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧ろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をアセトニトリルで洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８１．８ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 130-130.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 4.51(2H, s), 6.01(2H, s), 6.73(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, brs).
MS: 292(M+H)+
製造例１７:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（メチレンアミノ）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
製造例１６と同様の方法で製造したＮ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３０ ｍｇ）、３７％ ホルムアルデヒド（８ μｌ）および乾燥メタノール（１ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液として用いた分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（メチレンアミノ）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２０．９ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 136.5-137℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.83-2.97(4H, m), 5.01(2H, s), 6.61(1H, d, J=7.5Hz), 6.73(1H, s), 7.09(1H, d, J=7.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 304(M+H)+
製造例１８:Ｎ−｛５−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１０ ｇ）および濃塩酸（０．４３ ｍｌ）の水（１１ ｍｌ）溶液を室温で１０分間攪拌した。臭素（３．１４ ｍｌ）を該溶液に室温で５０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、２−ブロモマロンアルデヒド（３．６ ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 147-148℃
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.73-4.80(1H, m), 8.47(2H, brs).
MS: 149(M-H)+
工程２
Ｎ’−（（Ｅ）−エタノイル）カルバムイミドチオ酸（２．７４ ｇ）およびアセトン（２０ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。その後２−ブロモマロンアルデヒド（３．５ ｇ）を該溶液に還流下添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却した。沈殿物を減圧ろ過した。該固体を水およびアセトンで洗浄し、クロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．２１ ｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 235-235.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 8.41(1H, s), 9.95(1H, s), 12.71(1H, brs).
MS: 169(M-H)+
工程３
Ｎ−｛５−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例１の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 221-223℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 6.63(1H, d, J=12.0Hz), 6.92(1H, d, J=12.0Hz), 7.55(1H, s), 7.62(2H, d, J=9.0Hz), 8.24(2H, d, J=9.0Hz), 12.16(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
工程４
Ｎ−｛５−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１ ｇ）および１０％ パラジウムカーボン（１．０４ ｇ）の酢酸エチル（１００ ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）混合物を４ ａｔｍ水素下常温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（３０：１→２０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２４０．９ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 218-219.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.70(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 4.85(2H, s), 6.47(2H, d, J=8.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, s), 11.86(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
工程５
Ｎ−｛５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ ｍｌ）を窒素雰囲気下混合した。反応混合物を５０℃で５．５時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を溶離液として用いた分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（９３．９ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 203-205℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.51(9H, s), 2.10(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 7.11(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 9.96(1H, brs), 11.43(1H, brs), 11.88(1H, brs).
MS: 504(M+H)+
工程６
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 105-107℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 7.14(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(3H, brs), 9.89(1H, s), 11.95(1H, brs).
MS: 304(M+H)+ フリー
製造例１９: Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
製造例４と同様の方法で製造したメチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（５０ ｍｇ）、メタノール（０．０５６ ｍｌ）中の４０％ メチルアミンおよびエタノール（１ ｍｌ）の混合物を常温で２０時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、エタノールで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.64(3H, s), 2.83(4H, s), 6.67(2H, d, J=7Hz), 6.73(1H, s), 7.01(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
製造例２０:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１８の工程５と同様の方法で製造したジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１５０ ｍｇ）を窒素雰囲気下でメタノール（１．５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）に溶解した。その後Ｎ−クロロコハク酸イミド（５９．７ ｍｇ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２９時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１１１ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 220-221℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.13(3H, s), 2.81-2.94(4H, m), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, brs), 11.43(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 538(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 82-84℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(3H, brs), 9.85(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 338(M+H)+ フリー
製造例２１: Ｎ−（４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１２と同様の方法で製造したＮ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２３ ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ ｍｌ）の混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 1.50(9H, s), 2.24(3H, s), 2.87-3.03(4H, m), 6.50(1H, s), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.22(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=518
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２０ ｍｇ）、ジクロロメタン（２滴）および１，４−ジオキサン（０．５ ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素の混合物を１５時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 4.32(2H, d, J=7Hz), 6.73(1H, s), 7.20(4H, s), 8.04(1H, t, J=7Hz).
MS (M+H)=318
製造例２２:エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩の合成
工程１
エチル ４−クロロ−３−オキソブタノエート（３５ ｇ）をジクロロメタン（７０ ｍｌ）に溶解し、その後ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中のスルフリルクロリド（１７．１ ｍｌ）を該溶液に窒素雰囲気下０℃で１５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留オイル、Ｎ’−（（Ｅ）−エタノイル）カルバムイミドチオ酸（２５．１ ｇ）およびアセトン（６００ ｍｌ）を混合した。反応混合物を２．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣固体を水およびイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１．２ ｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 164-165℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.19(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 5.00(2H, s), 12.72(1H, s).
MS: 263(M+H)+
工程２:エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．０ ｇ、３．８１ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）攪拌溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１．２ ｇ、４．５７ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６５℃で５時間攪拌した。該混合物に５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５５ ｍｇ、４．９５ ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５℃で３０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンズアルデヒド（８０５ ｍｇ、５．３３ ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。室温で１時間攪拌したあと、反応を水でクエンチし、該混合物をろ過し、表題化合物（１．０ ｇ、７２．７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 7.59(1H, d, J=16.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, d, J=16.0Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz), 8.90(1H, m).
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを、製造例１の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.27(3H, s), 2.84(2H, m), 3.28(2H, m), 3.56(2H, m), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 6.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.3Hz), 9.12(1H, m).
工程４
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.25(3H, s), 2.94(2H, m), 3.34(2H, m), 4.31(2H, q, J=7.4Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.4Hz), 9.69(1H, m), 10.20(1H, s), 11.63(1H, s).
工程５
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.18(3H, s), 2.94(2H, m), 3.28(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(3H, s), 9.71(1H, s), 12.55(1H, s).
製造例２３:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
表題化合物を、製造例１９と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.13(3H, t, J=6Hz), 2.11(3H, s), 2.70-3.00(6H, m), 6.70(1H, s), 6.77(2H, d, J=7Hz), 7.17(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=332
製造例２４:ベンジル ４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−カルバメートの合成
工程１
エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５ ｇ）、ピリジン（３．３６ ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ ｍｌ）の氷冷混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド（３．１ ｍｌ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５．１ g）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(3H, t, J=7Hz), 4.38(2H, q, J=7Hz), 5.27(2H, s), 7.36-7.44(5H, m), 7.82(1H, s).
MS (M+H)=307
工程２
ベンジル ４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.56(2H, s), 5.27(2H, s), 6.80(1H, s), 7.30-7.46(5H, m).
MS (M+H)=265
工程３
ベンジル ４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5.29(2H, s), 7.35-7.45(5H, m), 7.81(1H, s), 9.80(1H, s).
MS (M+H)=263
工程４
ベンジル ４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 5.23(2x3/5H, s), 5.25(2x2/5H, s), 6.56-6.70(1H, m), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.82(2x2/5H, d, J=7Hz), 7.92(2x3/5H, d, J=7Hz), 8.14(2x3/5H, d, J=7Hz), 8.21(2x2/5H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=382
工程５
ベンジル ４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．４ ｇ）、パラジウムカーボン（１４０ ｍｇ）およびメタノール（２ ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４ ａｔｍ）常温で８時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮し、ベンジル ４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．２ g）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.77-2.90(4H, m), 5.22(2H, s), 6.43(1H, s), 6.60(2H, d, J=7Hz), 6.92(2H, d, J=7Hz), 7.32-7.40(5H, m).
MS (M+H)=354
工程６
ベンジル ４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２５ ｍｇ）、シアナミド（６．０ ｍｇ）、酢酸エチル（０．０１８ ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素およびエタノール（１ ｍｌ）の混合物を１００℃で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ ｍｌ）および飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、ベンジル ４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−カルバメート（１５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.63-2.75(4H, m), 5.07(2H, s), 6.40(1H, s), 6.94(2H, d, J=7Hz), 7.25-7.40(7H, m).
MS (M+H)=396
製造例２５:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例２４の工程４と同様の方法で製造したベンジル ４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２．７ ｇ）および６Ｎ塩酸（５０ ｍｌ）を混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、沈殿物を減圧ろ過した。固体を水およびアセトニトリルで洗浄し、４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．３４ ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 278-278.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7.02(1H, s), 7.33(2H, s), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 8.25(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 248(M+H)+
工程２
４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（３００ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４ ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、その後ベンゾイルクロリド（０．３１ ｍｌ）を該懸濁液に滴下した。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（２９８．６ ｍｇ）を黄色固体として得た。
mp. 224.5-225℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7.40(1H, d, J=16.0Hz), 7.45(1H, s), 7.53(1H, d, J=16.0Hz), 7.56(2H, t, J=7.0Hz), 7.66(1H, t, J=7.0Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=7.0Hz), 8.23(2H, d, J=8.5Hz), 12.80(1H, brs).
MS: 352(M+H)+
工程３
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを、製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.82(4H, s), 3.57(2H, brs), 6.53(1H, s), 6.61(2H, d, J=8.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.50(2H, t, J=7.0Hz), 7.60(1H, t, J=7.0Hz), 7.93(2H, d, J=7.0Hz), 10.15(1H, brs).
MS: 324(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（ベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 143-144℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.95(4H, s), 6.86(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.63(1H, t, J=7.5Hz), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.66(1H, brs).
MS: 566(M+H)+
工程５
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 229-232℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.91-3.05(4H, m), 6.88(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(3H, brs), 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.64(1H, t, J=7.5Hz), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 9.88(1H, s).
MS: 366(M+H)+ フリー
製造例２６:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（３１．８ ｇ）、（アセチルアミノ）酢酸（２４．５ ｇ）および無水酢酸（３５ ｍｌ）を混合し、その後酢酸ナトリウム（８．５７ ｇ）を該懸濁液に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を３．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を攪拌しながら氷水および酢酸エチルに注ぎ、減圧ろ過した。ろ液を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣および先に得た固体を混合し、該混合物をクロロホルム／酢酸エチル（３０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロピルエーテルで粉末化し、（４Ｚ）−２−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）ベンジリデン）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１７．８ ｇ）を褐色固体として得た。
mp. 154-155℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.38(3H, s), 2.53(3H, s), 7.19(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(2H, d, J=8.5Hz).
工程２
（４Ｚ）−２−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）ベンジリデン）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１７．５ ｇ）、１，４−ジオキサン（１００ ｍｌ）および４Ｎ−塩酸（２７ ｍｌ）を混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよび水を残渣に添加し、沈殿物を減圧ろ過し、３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパン酸（６．７ ｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 165-167℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.48(3H, s), 6.37(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 9.44(1H, s).
MS: 209(M-H)+
工程３
３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパン酸（１６．２ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１ ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．５ ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で混合した。該混合物を同温で１時間攪拌し、その後ヨードメタン（９．５９ ｍｌ）を同温で該溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、１Ｎ−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／酢酸エチル（３０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで粉末化し、メチル ３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパノエート（８．６ ｇ）を濃黄色固体として得た。
mp. 112-113℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.48(3H, s), 3.79(3H, s), 6.41(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.72(2H, d, J=8.5Hz), 9.52(1H, brs).
MS: 223(M-H)+
工程４
メチル ３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパノエート（２．８４ ｇ）、ピリジニウムトリブロミド（４．９５ ｇ）、ジクロロメタン（１４０ ｍｌ）および酢酸（０．５ ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で混合した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、水に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをエタノール（５５ ｍｌ）に溶解し、その後チオ尿素（１．２５ ｇ）を該溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１時間還流した。０℃に冷却した後、水を該溶液に添加した。沈殿物を減圧ろ過し、メチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．６７ ｇ）を褐色固体として得た。
mp. 184-185℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.50(3H, s), 3.64(3H, s), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 281(M+H)+
工程５
メチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（８．８ ｇ）をピリジン（８８ ｍｌ）に溶解し、その後該溶液に窒素雰囲気下０℃でアセチルクロリド（６．７ ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間および５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、水を該溶液に添加した。沈殿物を減圧ろ過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、メチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（９．３ ｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 253-254.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.52(3H, s), 3.70(3H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 323(M+H)+
工程６
メチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン （２ ｍｌ）に溶解し、その後該溶液に水素化アルミニウムリチウム（３５．３ ｍｇ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を０℃で３０分間および室温で３０分間攪拌し、メタノールでクエンチした。酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を該混合物に添加し、抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をメタノール（０．４ ｍｌ）およびクロロホルム（７ ｍｌ）に溶解した。その後酸化マンガン（ＩＶ）（１．０８ ｇ）を窒素雰囲気下で該溶液に添加した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５３．６ ｍｇ）を淡褐色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.54(3H, s), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 9.77(1H, s), 12.59(1H, brs).
MS: 293(M+H)+
工程７
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例９の工程１と同様の方法で製造した。
mp. 228-230℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.54(3H, s), 7.32(1H, d, J=16.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(1H, d, J=16.0Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(2H, d, J=9.0Hz), 12.38(1H, brs).
MS: 412(M+H)+
工程８
ペルオキシ一硫酸カリウム（４０８ ｍｇ）を水（１ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ ｍｌ）に懸濁し、その後テトラヒドロフラン（３ ｍｌ）中のＮ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８２ ｍｇ）を０℃で該懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後水を懸濁液に添加した。沈殿物を減圧ろ過した。該固体を水および酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８３ ｍｇ）を黄色固体として得た。
mp. 294-295℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 3.30(3H, s), 7.40(1H, d, J=16.0Hz), 7.54(1H, d, J=16.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.05(2H, d, J=8.5Hz), 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 12.51(1H, brs).
MS: 442(M-H)+
工程９
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 202-204℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.77-2.88(4H, m), 3.24(3H, s), 6.84(2H, brs), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 12.34(1H, brs).
MS: 416(M+H)+
工程１０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.17(3H, s), 2.97(4H, s), 3.24(3H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.56(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.34(1H, brs).
MS: 658(M+H)+
工程１１
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 145-146.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.99(4H, brs), 3.25(3H, s), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.38(3H, brs), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 9.79(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS: 458(M+H)+ フリー
製造例２７:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
製造例２２の工程３と同様の方法で製造したエチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３１０ ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（６ ｍｌ）に溶解した。その後、テトラヒドロフラン（１ ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２２３ ｍｇ）を該溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７０．７ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 213-214℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 2.17(3H, s), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.23(2H, t, J=7.5Hz), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.23(1H, brs), 12.55(1H, brs).
MS: 434(M+H)+
工程２
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３ ｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１７．３ ｍｌ）およびエタノール（３０ ｍｌ）を混合し、該混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、有機溶媒を減圧で除去した。水溶液を１Ｎ−塩酸で酸性化（ｐＨ＝４）し、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をピリジン（４５ ｍｌ）に溶解し、その後、アセチルクロリド（１．４８ ｍｌ）を該溶液に窒素雰囲気下０℃で滴下した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、ピリジンを減圧で除去した。水を残渣に添加し、１Ｎ−塩酸で酸性化した。沈殿物を減圧で回収した。該固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２．２３ ｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 237-238℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.85(2H, m), 3.23(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s), 12.46(1H, s).
MS: 404(M-H)+
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０ ｍｇ）、３０％ メチルアミンのエタノール溶液（０．０２ ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．３ ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９．７ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ ｍｌ）混合物を常温で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニルカルバメート（９２．８ ｍｇ）をオフホワイトの無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.69(3H, d, J=4.5Hz), 2.78-2.86(2H, m), 3.12-3.20(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(1H, q, J=4.5Hz), 9.22(1H, brs), 12.34(1H, brs).
MS: 419(M+H)+
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニルカルバメート（９５ ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶離液として用いた分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（４９ ｍｇ）をオフホワイト無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.5Hz), 2.67-2.75(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 4.83(2H, brs), 6.47(2H, d, J=8.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(1H, q, J=4.5Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 319(M+H)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（メチルアミノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 245-246℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.51(9H, s), 2.14(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.5Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.14-3.25(2H, m), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, q, J=4.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 561(M+H)+
工程６
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 101-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.67(3H, d, J=4.5Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.16-3.26(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(3H, brs), 7.99(1H, q, J=4.5Hz), 9.81(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS: 361(M+H)+ フリー
製造例２８:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０ ｍｇ）、アニリン（０．０１９ ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１３ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）混合物を常温で２１時間および５５℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルカルバメート（５７．２ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 199-200℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.18(3H, s), 2.81-2.91(2H, m), 3.14-3.24(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, t, J=8.5Hz), 7.26-7.36(4H, m), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 9.22(1H, brs), 9.95(1H, brs), 12.44(1H, brs).
MS: 481(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルカルバメートから製造した。
mp. 104-105℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.71-2.81(2H, m), 3.09-3.18(2H, m), 5.07(2H, brs), 6.48(2H, d, J=8.0Hz), 6.85(2H, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(2H, t, J=8.0Hz), 7.65(2H, d, J=8.0Hz), 9.93(1H, brs), 12.44(1H, brs).
MS: 381(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.87-2.98(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 7.08(1H, t, J=8.0Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, t, J=8.0Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 9.93(2H, s), 11.43(1H, brs), 12.46(1H, brs).
MS: 623(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートから製造した。
mp. 152-155℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.90-3.01(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 7.09(1H, t, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, t, J=8.0Hz), 7.40(3H, brs), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 9.79(1H, s), 10.02(1H, s), 12.46(1H, s).
MS: 423(M+H)+ フリー
製造例２９:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、製造例２７の工程３と同様の方法で、製造例２７の工程２の化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.14(3H, s), 2.84(4H, s), 2.85(6H, s), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 9.21(1H, brs), 12.33(1H, brs).
MS: 433(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、 ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.70-2.77(4H, m), 2.86(6H, s), 4.83(2H, s), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 12.32(1H, brs).
MS: 333(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.14(3H, s), 2.85(6H, s), 2.89(4H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 575(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートから製造した。
mp. 78-80℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.81-2.96(4H, m), 2.88(6H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(3H, brs), 9.77(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 375(M+H)+ フリー
製造例３０:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、製造例２７の工程３と同様の方法で、製造例２７の工程２の化合物から製造した。
mp. 184-185℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.79-2.87(2H, m), 3.12-3.22(2H, m), 4.37(2H, d, J=6.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.36(7H, m), 8.56(1H, t, J=6.5Hz), 9.22(1H, brs), 12.37(1H, brs).
MS: 495(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートから製造した。
mp. 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.66-2.76(2H, m), 3.07-3.15(2H, m), 4.38(2H, d, J=6.0Hz), 4.83(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.52(1H, t, J=6.0Hz), 12.32(1H, brs).
MS: 395(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.16-3.25(2H, m), 4.37(2H, d, J=6.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.22-7.36(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 8.32(1H, s), 8.54(1H, t, J=6.0Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs).
MS: 637(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートから製造した。
mp. 128-130℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.85-2.96(2H, m), 3.16-3.27(2H, m), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.35(7H, m), 7.40(3H, brs), 8.66(1H, t, J=6.0Hz), 9.78(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 437(M+H)+ フリー
製造例３１:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１００ ｍｇ）、（４−ニトロベンジル）アミン塩酸塩（４６．５ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７ ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４０．２ ｍｇ）のＤＭＦ（２ ｍｌ）混合物を常温で７３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（１２３．７ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 204-205℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.77-2.91(2H, m), 3.12-3.27(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(2H, d, J=8.5Hz), 8.68(1H, t, J=5.5Hz), 9.21(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 540(M+H)+
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（１３５ ｍｇ）およびＴＦＡ（２ ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝８）にした。該混合物を減圧濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９２．５ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 120-121℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.65-2.81(2H, m), 3.04-3.21(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 5.65(2H, brs), 6.54(2H, d, J=8.0Hz), 6.86(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 440(M+H)+
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８３ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５８．６ ｍｇ）およびＴＨＦ（１ ｍｌ）をＮ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメート（９５．４ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 251-253℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.81-2.98(2H, m), 3.16-3.29(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.42(1H, s).
MS: 682(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメート（７０ ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．５ ｍｌ）をＮ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（６３．７ ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
mp. 138-140℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.81-3.00(2H, m), 3.17-3.30(2H, m), 4.48(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(3H, s), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 8.21(2H, d, J=8.0Hz), 8.80(1H, t, J=5.5Hz), 9.81(1H, s), 12.42(1H, s).
MS: 482(M+H)+ フリー
製造例３２:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１２０ ｍｇ）、［４−（メチルチオ）ベンジル］アミン（４５．４ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９．６ ｍｇ）のＤＭＦ（２ ｍｌ）混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶離液として用いた分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１６３．５ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 182-183℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45(3H, s), 2.77-2.91(2H, m), 3.09-3.24(2H, m), 4.32(2H, d, J=5.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(4H, s), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 541(M+H)+
工程２
ペルオキシ一硫酸カリウム（２６４ ｍｇ）を水（１ ｍｌ）およびＴＨＦ（１ ｍｌ）に懸濁し、その後ＴＨＦ（２ ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１５５ ｍｇ）を該懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後水を該懸濁液に添加した。該溶液をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１４０．６ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 192.5-193℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.73-2.90(2H, m), 3.11-3.27(2H, m), 3.18(3H, s), 4.47(2H, d, J=5.5Hz), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 8.68(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.39(1H, s).
MS: 573(M+H)+
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 78-80℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.65-2.80(2H, m), 3.04-3.22(2H, m), 3.19(3H, s), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.81(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 8.63(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 473(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.81-2.98(2H, m), 3.18(3H, s), 3.18-3.29(2H, m), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 715(M+H)+
工程５
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 94-96℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.85-2.99(2H, m), 3.19(3H, s), 3.19-3.30(2H, m), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 8.78(1H, t, J=5.5Hz), 9.80(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 515(M+H)+ フリー
製造例３３:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.73-2.92(2H, m), 3.12-3.25(2H, m), 4.45(2H, d, J=5.5Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 8.64(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.39(1H, s).
MS: 563(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 199-201 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.63-2.78(2H, m), 3.02-3.18(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 4.81(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.81(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.0Hz), 8.44(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 463(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 188-190 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.83-2.97(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.0Hz), 8.63(1H, t, J=5.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 705(M+H)+
工程４
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 156-158 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.82-2.99(2H, m), 3.18-3.31(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(3H, s), 7.51(2H, d, J=8.0Hz), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 8.76(1H, t, J=5.5Hz), 9.81(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 505(M+H)+ フリー
製造例３４：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 211.5-212 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.67-2.80(2H, m), 3.09-3.23(2H, m), 6.51(2H, d, J=8.0Hz), 6.85(2H, d, J=8.0Hz), 12.44(1H, brs).
MS: 306(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１０６ｍｇ）をＮ２雰囲気下にてＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２５３ｍｌ）を懸濁液に室温で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１９ｍｇ）を室温で溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノメチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１１５．８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 221.5-223 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.44(18H, brs), 2.16(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.0Hz), 3.26(2H, t, J=7.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, brs), 11.43(1H, brs), 12.48(1H, s).
MS: 548(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.19(3H, s), 2.87-3.00(2H, m), 3.19-3.32(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.35(1H, dd, J=8.5, 4.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(1H, m), 8.28(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.81(1H, d, J=1.5Hz), 9.93(1H, s), 10.11(1H, s), 11.43(1H, s), 12.51(1H, s).
MS: 624(M+H)+
工程４
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 2.84-3.07(2H, m), 3.19-3.39(2H, m), 7.13(2H, d, J=7.5Hz), 7.28(2H, d, J=7.5Hz), 7.45(3H, brs), 7.37-8.81(4H, m), 9.93(1H, s), 10.75(1H, s), 12.61(1H, s).
MS: 424(M+H)+ フリー
製造例３５：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−フェノキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.81-2.97(2H, m), 3.1３−3.28(2H, m), 4.35(2H, d, J=5.5Hz), 6.97(4H, d, J=8.5Hz), 7.11(1H, t, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.29-7.41(6H, m), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.37(1H, brs).
MS: 729(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.81-3.00(2H, m), 3.13-3.30(2H, m), 4.35(2H, d, J=5.5Hz), 6.98(4H, d, J=8.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, t, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, t, J=8.5Hz), 7.46(3H, brs), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.92(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS: 529(M+H)+ フリー
製造例３６:エチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−１−ピペラジンカルボキシレートの合成
工程１
エチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボキシレートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.39(9H, brs), 1.50(9H, brs), 2.15(3H, s), 2.90(4H, m), 3.38(8H, brs), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 11.46(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 688(M+H)+
工程２
表題化合物を以下の製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 180-182.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 2.07(3H, s), 2.77(4H, s), 3.43(8H, brs), 4.05(2H, q, J=7.0Hz), 6.89(2H, d, J=7.5Hz), 7.02(2H, d, J=7.5Hz).
MS: 488(M+H)+
製造例３７:Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, brs), 1.50(9H, brs), 1.98(3H, s), 2.15(3H, s), 2.90(4H, m), 3.40(8H, brs), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 658(M+H)+
工程２
表題化合物を以下の製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 206-207.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.01(3H, s), 2.05(3H, s), 2.73(4H, s), 3.42(8H, brs), 6.77-7.08(4H, m).
MS: 458(M+H)+
製造例３８：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３１の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.89(3H, s), 2.82-2.96(4H, m), 3.01-3.13(4H, m), 3.44-3.59(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 694(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 118-119 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90(3H, s), 2.83-2.98(4H, m), 3.06-3.18(4H, m), 3.50-3.61(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(3H, s), 9.90(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 494(M+H)+ フリー
製造例３９:Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−チオモルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−チオモルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45-2.61(4H, m), 2.79-2.99(4H, m), 3.55-3.70(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 134-135.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.47-2.62(4H, m), 2.80-3.00(4H, m), 3.59-3.73(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(3H, s), 9.80(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 433(M+H)+ フリー
製造例４０:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３９の工程１で得た化合物から、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 270-271.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85-2.96(4H, m), 3.09-3.21(4H, m), 3.69-3.83(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.47(1H, brs), 12.42(1H, brs).
MS: 665(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 185-186 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.92(4H, s), 3.11-3.28(4H, m), 3.76-3.91(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 9.84(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 465(M+H)+ フリー
製造例４１:エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩の合成
工程１
エチル １−｛［２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシレートを製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1．32-1.56(2H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.73-1.89(2H, m), 2.15(3H, s), 2.44-2.64(1H, m), 2.80-3.01(6H, m), 3.74-3.93(2H, m), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.45(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 687(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.29-1.54(2H, m), 1.73-1.93(2H, m), 2.15(3H, s), 2.44-2.71(1H, m), 2.79-3.09(6H, m), 3.79-3.96(2H, m), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 9.83(1H, s), 12.37(1H, s).
MS: 487(M+H)+ フリー
製造例４２:１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
エチル １−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジンカルボキシレート（２７７．９ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（１．０１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を０℃で混合し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、有機溶媒を減圧で留去した。残渣水溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮して１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（２６２．４ｍｇ）を淡黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28-1.59(2H, m), 1.45(18H, s), 1.72-1.90(2H, m), 2.15(3H, s), 2.40-2.59(1H, m), 2.78-3.03(6H, m), 3.77-3.94(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs), 12.36(1H, s).
MS: 659(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.55(2H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.62-1.79(2H, m), 2.14(3H, s), 2.22-2.43(1H, m), 2.78-2.99(6H, m), 3.89-4.07(2H, m), 6.80(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, s), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.36(1H, s).
MS: 658(M+H)+
工程３
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.52(2H, m), 1.64-1.79(2H, m), 2.15(3H, s), 2.25-2.44(2H, m), 2.76-3.02(6H, m), 6.82(1H, br), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.19(2H, d, J=8.5 Hz), 7.34(1H, br), 7.41(4H, s), 9.83(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 458(M+H)+ フリー
製造例４３：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例４２の工程１で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.75(4H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22-2.42(1H, m), 2.55(2H, d, J=4.5Hz), 2.78-2.99(6H, m), 3.90-4.03(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(1H, q, J=4.5Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 672(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.52(2H, m), 1.60-1.77(2H, m), 2.15(3H, s), 2.55(3H, d, J=4.5 Hz), 2.78-2.98(6H, m), 3.88-4.06(3H, m), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.19(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 7.81(1H, m), 9.75(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例４４：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例４２の工程１で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.70(4H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(3H, s), 2.80(3H, s), 2.79-3.01(7H, m), 3.00(3H, s), 3.88-4.06(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.42(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 686(M+H)+
工程２
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.51(2H, m), 1.55-1.72(2H, m), 2.15(3H, s), 2.80(3H, s), 2.81-3.00(6H, m), 3.03(3H, s), 3.89-3.96(3H, m), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.20(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 9.79(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 486(M+H)+
製造例４５：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
２−オキソ−３−フェニルプロパン酸（２０ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＤＢＵ（１８．２ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で混合し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、ヨードメタン（１５．２ｍｌ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１Ｎ−ＨＣｌに注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（３０：１）を溶離液としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＩＰＥ／ｎ−ヘキサンで粉末化し、メチル ２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（１１．２ｇ）を淡黄色ワックスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.92(3H, s), 6.42(1H, s), 6.53(1H, s), 7.28-7.42(3H, m), 7.77(2H, dd, J=8.5, 1.5Hz).
MS: 179(M+H)+
工程２
メチル ２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（１１ｇ）、ピリジニウムトリブロミド（２４．１ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４９０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で混合した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、水に注いで、共にした（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣オイルをＥｔＯＨ（１９０ｍｌ）に溶解し、次いでチオ尿素（６．１１ｇ）を溶液に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間還流した。０℃に冷却後、水を溶液に加えた。沈殿物を減圧でろ過して、メチル ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６．６３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 208-208.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 3.67(3H, s), 7.38-7.53(5H, m).
MS: 235(M+H)+
工程３
メチル ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、次いでアセチルクロリド（２．７３ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で溶液に滴下した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。水を溶液に０℃で加えた。沈殿物を減圧でろ過して、固体をエチルエーテルで洗浄し、メチル ２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．３７ｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 224.5-225.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 3.68(3H, s), 7.39-7.57(5H, m), 12.56(1H, s).
MS: 277(M+H)+
工程４
メチル ２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．３４ｇ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）に懸濁し、次いで水素化アルミニウムリチウム（４８２ｍｇ）を分割して溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。ＡｃＯＥｔおよび１Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、混合物を抽出した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（９０ｍｌ）に溶解した。次いで、酸化マンガン（ＩＶ）（１１ｇ）を溶液にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液としたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ホルミル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０５．２ｍｇ）を褐色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 7.49-7.58(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.78(1H, s), 12.60(1H, s).
MS: 247(M+H)+
工程５
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２９ｍｇ）およびＮ−（４−ホルミル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６９０ｍｇ）を混合物へ加え、混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ：Ｚ＝２：１）（１．０２ｇ）の混合物をオレンジ色ワックスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx1/3, s), 2.19(3Hx2/3, s), 6.65(1Hx1/3, d, J=12.5Hz), 6.78(1Hx1/3, d, J=12.5Hz), 7.32(1Hx2/3, d, J=15.5Hz), 7.39-7.59(5H+1Hx2/3, m), 7.61(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 7.77(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.13(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.19(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 366(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ：Ｚ＝２：１）（６００ｍｇ）の混合物、１０％パラジウムカーボン（６５７ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）を混合した。反応混合物を３ａｔｍ Ｈ２下で室温にて３．５時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧で濃縮した。１Ｎ−ＮａＯＨを残渣に加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮して、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５２８．６ｍｇ）を淡褐色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.80(4H, s), 4.82(2H, s), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.21-7.44(5H, m), 12.18(1H, brs).
MS: 338(M+H)+
工程７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(9H, s), 1.44(9H, s), 2.15(3H, s), 2.83-2.98(4H, m), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.22-7.47(7H, m), 9.92(1H, s), 11.43(1H, s), 12.22(1H, s).
MS: 580(M+H)+
工程８
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 80-82 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.83-3.08(4H, m), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.54(8H, m), 9.94(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS: 380(M+H)+ フリー
製造例４６:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
臭化銅（ＩＩ）（９．７５ｇ）のＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）懸濁液にエチル ２−オキソ−４−フェニルブタノエート（３ｇ）のＣＨＣｌ３（７５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を２３時間還流し、室温に冷却し、シリカゲルショートパッドでろ過し、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出した。溶媒を減圧で除去して、エチル ３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタノエート（４．２ｇ）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.25(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.54(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.18-7.41(5H, m).
工程２
エチル ３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタノエート（５．８ｇ）をＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）に溶解し、次いで、チオ尿素（３．１ｇ）を溶液に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間還流した。冷却した反応混合物を減圧で留去した。残渣固体を飽和ＮａＨＣＯ３および水に懸濁した（ｐＨ＝８）。固体をろ過によって回収し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル ２−アミノ−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（８０８．２ｍｇ）を黄色ワックスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.33(2H, s), 7.02(2H, s), 7.11-7.39(5H, m).
MS: 263(M+H)+
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 178-180 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.48(2H, s), 7.19-7.39(5H, m), 12.41(1H, s).
MS: 305(M+H)+
工程４
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、水素化ホウ素リチウム（１２４ｍｇ）を分割して０℃で溶液に加えた。反応混合物を４．５時間還流し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧で濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣無定形物質をＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（８ｍｌ）に溶解した。次いで酸化マンガン（ＩＶ）（１.２６ｇ）を溶液にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ベンジル−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 191-192.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 4.53(2H, s), 7.19-7.40(5H, m), 10.04(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 261(M+H)+
工程５
Ｎ−｛５−ベンジル−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 4.08(2Hx2/3, s), 4.34(2Hx1/3, s), 6.72(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.86(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.17-7.39(5H+2Hx1/3, m), 7.66(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.92(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.85(1Hx2/3, s), 12.16(1Hx1/3, s).
MS: 380(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.59-2.85(4H, m), 3.85(2H, s), 4.84(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.31(3H, m), 11.96(1H, s).
MS: 352(M+H)+
工程７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.07(3H, s), 2.85(4H, s), 3.89(2H, s), 7.05-7.33(7H, m), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, s), 11.44(1H, s), 11.99(1H, s).
MS: 594(M+H)+
工程８
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 97-99 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.93(2H, s), 7.05-7.37(9H, m), 7.47(3H, s), 9.98(1H, s), 12.01(1H, brs).
MS: 394(M+H)+ フリー
製造例４７：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸（５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合し、ヨードメタン（５．１２ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で混合物に滴下した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮してメチル ３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエート（４．１９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.47(3H, s), 2.61(2H, t, J=8.0Hz), 2.91(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程２
ナトリウムメトキシド（２８％ＭｅＯＨ溶液（３．６７ｍｌ））を、メチル ３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエート（４ｇ）およびジエチルオキサレート（５．１７ｍｌ）の混合物に、０℃にて攪拌しながら滴下した。反応混合物を６５℃で３０分間、減圧下で攪拌した。１５％ Ｈ２ＳＯ４水溶液（３５ｍｌ）を混合物へ加え、混合物を１５時間還流した。室温に冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣オイルをＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却後、ＥｔＯＨを減圧で除去した。ＡｃＯＥｔおよび水を残渣に加え、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル ４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエート（２．４３ｇ）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.46(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程３
エチル ３−ブロモ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 2.47(3H, s), 3.20(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.49(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程４
エチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.44(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.28(2H, s), 7.02(2H, s), 7.19(4H, s).
MS: 309(M+H)+
工程５
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 205-206 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.45(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 7.22(4H, s), 12.41(1H, s).
MS: 351(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.45(3H, s), 4.48(2H, s), 7.23(4H, s), 10.03(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 307(M+H)+
工程７
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 2.44(3H, s), 4.04(2Hx2/3, s), 4.30(2Hx1/3, s), 6.71(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.84(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.18(4Hx2/3, s), 7.23(4Hx1/3, s), 7.24(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.40(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.92(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.12(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.85(1Hx2/3, brs), 12.16(1Hx1/3, brs).
MS: 426(M+H)+
工程８
Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d-6), δ (ppm): 2.09(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 4.24(2Hx2/3, s), 4.49(2Hx1/3, s), 6.73(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.86(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.33(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.41-7.97(5/3H, m), 7.48(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.55(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.85(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.90(1Hx2/3, s), 12.22(1Hx1/3, s).
MS: 458(M+H)+
工程９
表題化合物を製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.58-2.87(4H, m), 3.18(3H, s), 3.98(2H, s), 4.85(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 12.02(1H, s).
MS: 430(M+H)+
製造例４８：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、実施例４７で得た化合物から製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.08(3H, s), 2.86(4H, s), 3.16(3H, s), 4.03(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.45(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 672(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメート（９５３ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を水およびＡｃＯＥｔに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）にした。沈殿物を減圧でろ過して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６６７．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 228-229.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.79(4H, m), 3.18(3H, s), 4.05(2H, s), 6.72(2H, d, J=8.0Hz), 6.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 472(M+H)+
製造例４９：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
表題化合物を製造例４８の工程１で得た化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 107-110 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.87(4H, s), 3.19(3H, s), 4.08(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(3H, s), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 12.05(1H, brs).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例５０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２４７．６ｍｇ）のアセトン（４．８ｍｌ）氷冷溶液にベンゾイルイソチオシアネート（９４．１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水を混合物へ加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣無定形物質をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、６Ｎ−ＮａＯＨ（０．２８８ｍｌ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、０℃にて１Ｎ−ＨＣｌで中和した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２９０．７ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 102-103 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 4.03(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 9.64(1H, s), 12.04(1H, s).
MS: 489(M+H)+
工程２
Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２８１．８ｍｇ）、メチルヨージド（０．０４３１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、３０分間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄して、メチル Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（２９１．５ｍｇ）をオフホワイトの無定形固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.68(3H, s), 2.90(4H, s), 3.18(3H, s), 4.07(2H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.5Hz), 9.22(1H, brs), 11.11(1H, brs), 12.03(1H, s).
MS: 503(M+H)+ フリー
工程３
表題化合物を以下の製造例５８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.87(4H, s), 3.19(3H, s), 4.08(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 8.92(2H, brs), 12.03(1H, brs).
MS: 487(M+H)+
製造例５１：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
エチル ３−［４−（エチルチオ）フェニル］プロパノエートを４−（２−カルボキシエチル）チオフェノールから製造例４７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.60(2H, t, J=8.5Hz), 2.82-2.99(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz).
工程２
エチル ４−［４−（エチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.92(2H, q, J=7.0Hz), 2.93(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(2H, d, J=9.0Hz).
工程３
エチル ３−ブロモ−４−［４−（エチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.31(3H, t, J=7.5Hz), 1.38(3H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, q, J=7.5Hz), 3.21(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.49(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.5Hz), 5.23(1H, t, J=7.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz).
工程４
エチル ２−アミノ−５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.22(6H, t, J=7.0Hz), 2.94(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.29(2H, s), 7.03(2H, s), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 323(M+H)+
工程５
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 189.5-190 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.95(2H, q, J=7.5Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.44(2H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 12.42(1H, s).
MS: 365(M+H)+
工程６
Ｎ−｛５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.17(3H, s), 2.95(2H, q, J=7.5Hz), 4.49(2H, s), 7.26(4H, s), 10.03(1H, s), 12.34(1H, s).
工程７
Ｎ−｛５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 2
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 2.08(3Hx3/5, s), 2.12(3Hx2/5, s), 2.93(2H, q, J=7.5Hz), 4.05(2Hx3/5, s), 4.31(2Hx2/5, s), 6.71(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 6.84(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 7.13-8.16(6H+4/5H, m), 8.12(2Hx3/5, d, J=9.0Hz),
8.22(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 11.86(1Hx3/5, brs), 12.18(1Hx2/5, brs).
MS: 440(M+H)+
工程８
Ｎ−｛５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 2
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 2.09(3Hx3/5, s), 2.13(3Hx2/5, s), 3.25(2H, q, J=7.5Hz), 4.24(2Hx3/5, s), 4.50(2Hx2/5, s), 6.73(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 6.87(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 7.43-8.31(8H+4/5H, m), 11.91(1Hx3/5, brs), 12.22(1Hx2/5, brs).
MS: 472(M+H)+
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.22(2H, q, J=7.5Hz), 4.04(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.44(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 686(M+H)+
工程１０
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.26(2H, q, J=7.5Hz), 4.09(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(3H, brs), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.0Hz), 9.89(1H, s), 12.05(1H, brs).
MS: 486(M+H)+ フリー
製造例５２：エチル ｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメートの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。次いで、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１６８ｍｇ）を室温で溶液に加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（２４８．５ｍｇ）をオフホワイトの無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.08(3H, s), 2.82(4H, s), 3.16(3H, s), 3.99(2H, s), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s), 12.03(1H, s).
MS: 530(M+H)+
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（２３０ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（１．０９ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）を混合し、混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧で除去した。水溶液を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０：１）を溶離液とする分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（１５１．２ｍｇ）をオフホワイト無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.58-2.82(4H, m), 3.16(3H, s), 3.84(2H, s), 6.73(2H, s), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s).
MS: 488(M+H)+
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（１４０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解した。次いで、エチル クロロホルメート（３０．２ｍｌ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮して、エチル ｛４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１５５．８ｍｇ）をオフホワイトの無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 2.79(4H, s), 3.16(3H, s), 3.97(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.54(1H, s), 11.64(1H, brs).
MS: 560(M+H)+
工程４
エチル ｛４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１４０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を水およびＡｃＯＥｔに溶解した。混合物を１Ｎ−ＮａＯＨによって塩基性（ｐＨ＝８）にした。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮して、エチル ｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１２５．６ｍｇ）をオフホワイト無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.60-2.80(4H, m), 3.18(3H, s), 3.97(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.85(2H, brs), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 11.62(1H, brs).
MS: 460(M+H)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.84(4H, s), 3.16(3H, s), 4.01(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.45(1H, s), 11.61(1H, brs).
MS: 702(M+H)+
工程６
表題化合物を製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 2.57(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 4.03(2H, s), 7.00(4H, s), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 502(M+H)+
製造例５３：Ｎ−｛４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（４．８１ｇ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ）およびＮ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３ｇ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（２：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。固体をＡｃＯＥｔに懸濁し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧で濃縮して、メチル ４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエート（４．１６ｇ）を黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.43(3H, s), 3.84(3H, s), 3.96(2H, s), 6.67(1H, d, J=12.5Hz), 6.74(1H, d, J=12.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 11.88(1H, s).
MS: 439(M+H)+
工程２
メチル ４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートを製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 3.84(3Hx2/3, s), 3.86(3Hx1/3, s), 4.15(2Hx2/3, s), 4.47(2Hx1/3, s), 6.68(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.77(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.30(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.97(19/3H, m), 11.93(1Hx2/3, s), 12.19(1Hx1/3, s).
MS: 471(M+H)+
工程３
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエートを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
mp. 209-210 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.94(4H, m), 3.17(3H, s), 3.84(3H, s), 4.01(2H, s), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 473(M+H)+
工程４
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエート（２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に１．０Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１４．８ｍｌ）を−７８℃でＮ２雰囲気下にて滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。ＡｃＯＥｔおよび１Ｎ−ＨＣｌを混合物に加え、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液としたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５５２．３ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 209.5-211 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, s), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 5.12(1H, t, J=5.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 12.04(1H, brs).
MS: 445(M+H)+
工程５
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３９．５ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．２１１ｍｌ）およびＭｓＣｌ（０．１０８ｍｌ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３７．５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 202-203 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.88(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, s), 4.73(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 463(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に懸濁し、次いで２８％アンモニア溶液（０．４ｍｌ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とする分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３２．１ｍｇ）を淡黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.17(3H, s), 3.69(2H, s), 4.01(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 444(M+H)+
製造例５４：Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド（２００ｍｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（６２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．０６４ｍｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍｌ）の混合物を１２０℃にて１３時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とした分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３９．８ｍｇ）を淡黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.82(4H, s), 3.16(3H, s), 3.17-3.34(4H, m), 3.98(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, brd, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, brs), 12.04(1H, s).
MS: 515(M+H)+
製造例５５：Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）、エチル ２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（７８．９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で７時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とする分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。無定形物質をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１７．９ｍｇ）をオフホワイトの無定形固体として得た。
mp. 139-140 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.71-2.87(4H, m), 3.18(3H, s), 3.25-3.41(4H, m), 4.03(2H, s), 6.95(4H, s), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 498(M+H)+
製造例５６：Ｎ−｛４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ）、メチル エタンイミドチオエートヨウ化水素酸塩（２０２ｍｇ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とした分取ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無定形物質をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０２．４ｍｇ）を淡黄色の無定形固体として得た。
mp. 81.5-83 ℃
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.83(3H, brs), 2.08(3H, s), 2.81(4H, m), 3.18(3H, s), 4.02(2H, s), 6.64(2H, brd, J=8.5Hz), 6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.03(1H, brs).
MS: 471(M+H)+
製造例５７：Ｎ−［４−（２−｛４−［（イミノメチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）およびｐＨ＝７緩衝液（２ｍｌ）に溶解した。次いで、エチル イミドホルメート塩酸塩（１．２６ｇ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（７：３）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。オイルを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：１）を溶離液とする分取シリカゲルクロマトグラフィーによってもう一度精製して、Ｎ−［４−（２−｛４−［（イミノメチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１０ｍｇ）を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.81-3.01(4H, m), 6.71(1H, s), 7.09-8.00(7H, m), 12.07(1H, s).
MS: 289(M+H)+
製造例５８：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（１００ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．０５２５ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で９５時間攪拌した。沈殿物をろ去した。ろ液を減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とする分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６２．７ｍｇ）を淡ピンク色の固体として得た。
mp. 216.5-218 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.92(4H, m), 6.75(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 8.88(1H, brs), 12.07(1H, brs).
MS: 319(M+H)+
製造例５９：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドをＮ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドから製造例５３の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 145-146 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.99(4H, m), 4.72(2H, s), 6.73(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 295(M+H)+
工程２
ＮａＣＮ（１１５ｍｇ）、ＫＩ（１３０ｍｇ）および水（１．８ｍｌ）を混合し、次いでＮ−（４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２３０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を混合物に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１９時間攪拌し、水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−｛２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４９．１ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 160-161 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 3.97(2H, s), 6.73(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 286(M+H)+
工程３
Ｎ−（４−｛２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌガスを０℃で５分間攪拌しながら吹き込んだ。反応混合物を１７時間放置し、減圧で濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して、メチル ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エタンイミドエート塩酸塩（６３２．５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 77-78 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.88(4H, s), 4.92(6H, brs), 6.75(1H, s), 7.10-7.20(4H, m), 12.11(1H, brs).
MS: 318(M+H)+ フリー
工程４
メチル ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エタンイミドエート塩酸塩（６００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍｌ）に溶解した。次いで、メタノール（２ｍｌ）中の塩化アンモニウム（１３６ｍｇ）およびアンモニアを溶液に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で４時間還流した。室温に冷却後、懸濁液を減圧でろ過した。ろ液を減圧で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルで固化して、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（３３８．６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 190.5-192 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.89(4H, m), 3.68(2H, s), 6.74(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 303(M+H)+ フリー
工程５
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（６７ｍｇ）を水（１ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）にし、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（７：３）を溶離液とする分取ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ｍｇ）をオフホワイトの無定形物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.89(4H, m), 3.59(2H, s), 6.72(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 9.38(3H, brs).
MS: 303(M+H)+
製造例６０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝２：１）（５７０ｍｇ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解した。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（２５４ｍｇ）を溶液に０℃で分割して加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈した。有機溶液を１Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮してＮ−｛５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝２：１）（２８２．８ｍｇ）の混合物を黄色無定形物質として得た。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 2.71(3H, s), 4.18(2Hx2/3, s), 4.44(2Hx1/3, s), 6.73(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.87(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.34(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.41-8.17(7/3H, m), 7.41(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.50(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 7.63(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.93(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 11.89(1Hx2/3, s), 12.20(1Hx1/3, s).
MS: 442(M+H)+
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.62-2.84(4H, m), 2.70(3H, s), 3.94(2H, s), 4.85(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 12.00(1H, s).
MS: 414(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.08(3H, s), 2.69(3H, s), 2.86(4H, s), 3.98(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 9.95(1H, s), 11.43(1H, s), 12.02(1H, s).
MS: 656(M+H)+
工程４
表題化合物を製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 159.5-161 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.44(3H, s), 2.79(4H, s), 3.86(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 440(M+H)+
製造例６１：Ｎ−｛４−［４−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］アセチル｝ベンゾエート（５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に酢酸（０．６５ｍｌ）およびピリジニウムブロミドペルブロミド（６．５１ｇ）を０℃で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、留去した。残渣をジイソプロピルエチルエーテルで洗浄し、ろ過によって回収して、メチル ４−｛２−ブロモ［４−（メチルチオ）フェニル］アセチル｝ベンゾエートをオフホワイト固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.47(3H, s), 3.94(3H, s), 6.33(3H, s), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz).
工程２
メチル ４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエートを製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.47(3H, s), 3.83(3H, s), 7.08-7.32(4H, m), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 357.1(M+H)+
工程３
メチル ４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２１．３ｍｇ）を分割して加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去し、ろ液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して、（４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタノールを黄色固体として得、これを粗製物として次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.46(3H, s), 4.46(2H, d, J=6.0Hz), 5.17(t, 1H, J=5.5Hz), 7.13(d, 2H, J=5.5Hz), 7.17(d, 2H, J=5.5Hz), 7.20(d, 2H, J=8.5Hz), 7.34(d, 2H, J=8.5Hz).
MS: 329.2(M+H)+
工程４
（４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタノール（８９．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）懸濁液にピリジン（０．１１ｍｌ）およびアセチルクロリド（４２．５μｌ）を０℃で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、緑色の粗固体（７７．６ｍｇ）を得た。緑色の粗固体のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（８０．７ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンジル アセテートを褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.77(3H, s), 2.14(3H, s), 3.10(3H, s), 5.12(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, brs).
MS: 467.0(M+Na)+
工程５
４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンジル アセテート（１．２１８ｇ）のメタノール（２４ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム（３７９ｍｇ）を２０℃で加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に０．１Ｎ−塩酸（２７．４ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（５００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.87(3H, s), 3.09(3H, s), 4.72(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 10.83(1H, brs).
MS: 425.0(M+Na)+
工程６
Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８６７．４ｍｇ）のメタノール（０．６ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（６．６５ｇ）を２０℃でＮ２雰囲気下にて加え、混合物を１９時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を留去して、Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得、これを粗製物として次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.20(3H, s), 3.26(3H, s), 7.63(2H, d, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 7.90(2H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.5Hz), 10.00(1H, s), 12.5(1H, brs).
工程７
Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３６０ｍｇ）のクロロホルム（７ｍｌ）懸濁液に（カルべトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６２６ｍｇ）を２０℃で加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１−１：２）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル （２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリレートを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 1.93(3H, s), 3.10(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 6.45(1H, d, J=16.1Hz), 7.48(4H, s), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(2H, d, J=16.1Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 10.39(1H, s).
MS: 493.1(M+Na)+
工程８
エチル （２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリレート（３０６．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に水素化ホウ素リチウム（２７１ｍｇ）を０℃で分割して加え、混合物を２０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物に０℃で注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、黄色粗固体（３００ｍｇ）を得た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２−１：５）を溶離液とするシリカゲル（８０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.71(3H, s), 1.80-1.99(2H, m), 2.61-2.82(2H, m), 3.09(3H, s), 3.69(2H, dd, J=6.0, 10.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, s).
MS: 431.20(M+1)+
工程９
Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（６８．５ｍｇ）および四臭化炭素（８６．７ｍｇ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを無色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.67(3H, s), 2.08-2.28(2H, m), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 3.10(3H, s), 3.41(2H, t, J=6.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, s).
MS: 515.0(M+Na)+
工程１０
Ｎ−｛４−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２ｍｌ）溶液にフタルイミドカリウム塩（３０．８ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、粗物質（９２．０ｍｇ）を得た。粗物質をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.72(3H, s), 1.90-2.13(2H, m), 2.60-2.79(2H, m), 3.09(3H, s), 3.74(2H, t, J=7.3Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.66-7.78(2H, m), 7.80-7.92(4H, m), 11.0(1H, s).
MS: 582.1(M+Na)+
工程１１
Ｎ−｛４−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３．２ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（４６．１μｌ）を加え、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。揮発性物質を留去した。混合物にクロロホルム（１ｍｌ）を加え、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を、クロロホルム／メタノール（１０：１）を溶離液とするＮＨシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.69(3H, s), 1.69-1.88(2H, m), 2.60-2.74(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.0Hz), 3.09(3H, s), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 428.2(M-H)-
工程１２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｅ）−｛［３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロピル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.50(9H, s), 1.87-1.97(2H, m), 2.01(3H, s), 2.69(2H, t, J=8.1Hz), 3.09(3H, s), 3.41-3.54(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 8.38(1H, t, J=5.1Hz), 9.87(1H, brs), 11.5(1H, s).
MS: 694.2(M+Na)+
工程１３
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.72-1.85(2H, m), 2.19(3H, s), 2.58-2.66(2H, m), 3.08-3.18(2H, m), 3.25(3H, s), 6.65-7.58(4H, brs), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, t, J=5.1Hz), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 12.4(1H, s).
MS: 472.1(M+H)+ フリー
製造例６２：Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートをＮ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例５３の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3Hx1/3, s), 2.19(3Hx2/3, s), 2.54(3H, s), 3.85(3H, s), 6.55(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.73(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 7.17-7.72(8H+2Hx2/3, m), 7.84(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 7.93(2Hx2/3, d, J=8.5Hz), 12.31(1H, brs).
MS: 423.1(M-H)-
工程２
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートを製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3Hx1/5, s), 2.21(3Hx4/5, s), 3.24(3Hx1/5, s), 3.30(3Hx4/5, s), 3.84(3Hx1/5, s), 3.85(3Hx4/5, s), 6.64(1Hx1/5, d, J=12.6Hz), 6.81(1Hx1/5, d, J=12.6Hz), 7.31(1Hx4/5, d, J=15.6Hz), 7.52(1Hx4/5, d, J=15.6Hz), 7.30-8.11(8H, m), 12.24(1Hx1/5, s), 12.49(1Hx4/5, s).
MS: 479.0(M+Na)+
工程３
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエートを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.31(3H, s), 2.97-3.07(4H, m), 3.08(3H, s), 3.91(3H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(4H, d, J=8.1Hz), 8.75(1H, s).
MS: 481.0(M+Na)+
工程４
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例５３の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.96(4H, s), 3.24(3H, s), 4.43(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 12.33(1H, s).
MS: 453.1(M+Na)+
工程５
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３９．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、次いで、ジエチル アゾジカルボキシレート（４０ｗｔ％トルエン溶液）（０．１１１ｍｌ）を０℃で溶液に加え、混合物を２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して留去した。粗物質を、クロロホルム／メタノール（３０：１）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色泡状体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.30(3H, s), 2.95-3.00(4H, m), 3.09(3H, s), 5.15(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.92(10H, m), 9.31(1H, brs).
MS: 598.1(M+Na)+, 574.0(M-H)-
工程６
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１６．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍｌ）溶液にメチルヒドラジン（１１．９μｌ）をＮ２雰囲気下で加え、混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮した。酢酸エチルを残渣に加え、沈殿物をろ去した。ろ液を減圧で濃縮して黄色粗固体（１０５．１ｍｇ）を得た。粗物質を、クロロホルム／メタノール（３０：１）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色粉末を得た。得られた粉末をアセトニトリルで洗浄し、沈殿物をろ過によって回収して、Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.91-3.02(4H, m), 3.24(3H, s), 4.51(2H, s), 5.98(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.1Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 468.0(M+H)+
製造例６３：Ｎ−｛４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドをＮ−（４−［２−｛４−（ヒドロキシメチル）フェニル｝エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドから、製造例６１の工程９と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.90-3.10(4H, m), 3.23(3H, s), 4.67(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.31(2H, d, J=8.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 12.33(21H, s).
MS: 491.0(M-H)-
工程２
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にジホルムイミドナトリウム塩（１３．５ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、粗ジホルムイミド化合物を得た。ジホルムイミド化合物を濃塩酸（２００μｌ）、エタノール（２ｍｌ）、およびメタノール（０．５ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を、２０℃で３時間、次いで５０℃で３時間攪拌した。揮発性物質を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、粗Ｎ−｛４−（２−｛４−［アミノメチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを得、これを粗製物として次の反応に用いた。
MS: 428.8(M+H)+
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｅ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンジル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.51(9H, s), 2.30(3H, s), 2.98(4H, s), 3.08(3H, s), 4.57(2H, d, J=5.1Hz), 7.04(2H, d, J=8.1Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, t, J=5.1Hz), 8.79(1H, s), 11.53(1H, s).
MS: 672.2(M+H)+
工程４
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.90-3.05(4H, m), 3.25(3H, s), 4.31(2H, d, J=6.2Hz), 6.65-7.73(4H, brs), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(2H, d, J=8.4Hz), 12.35(1H, s).
MS: 506.0(M-H)-
製造例６４：メチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゾエート塩酸塩の合成
工程１
エチル ４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエートをエチル ３−（４−ヨードフェニル）プロパノエートから製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 3.15(2H, t, J=7.5Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 6.96(2H, d, J=8.0Hz), 7.61(8.5Hz).
MS: 331.0(M-H)-
工程２
エチル ３−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエートを製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 3.19(1H, dd, J=7.5, 14.6Hz), 3.47(1H, dd, J=7.5, 14.6Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 5.21(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 369.2
工程３
エチル ３−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエート（１．３２ｇ）をエタノール（２６ｍｌ）に溶解し、次いで、チオ尿素（２４４ｍｇ）を溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。冷却した反応混合物を減圧で留去した。粗物質をジエチルエーテルで粉末化し、エチル ２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.31(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 389.0(M+H)+, 411.0(M+Na)+
工程４
エチル ２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（１．３８６ｇ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。次いで、ピリジン（０．７６５ｍｌ）およびアセチルクロリド（０．３３６ｍｌ）を溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。有機溶液を１Ｎ−塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、エチル ２−（アセチルアミノ）−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.67(2H, d, J=8.0Hz), 12.44(1H, s).
MS: 431.0(M+H)+, 453.0(M+Na)+
工程５
Ｎ−［４−ホルミル−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 4.48(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 10.00(1H, s).
MS: 409.0(M+Na)+
工程６
Ｎ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.07(3Hx2/3, s), 2.15(3Hx1/3, s), 3.96(2Hx2/3, s), 4.12(2Hx1/3, s), 6.63(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.70(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.94(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 6.99(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 7.12(1Hx1/3, d, J=15.6Hz), 7.25(1Hx1/3, d, J=15.6Hz), 7.39(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.56(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 7.62(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.65(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 8.00(2Hx2/3, d, J=8.5Hz),8.22(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 9.85(1Hx1/3, s), 10.18(1Hx2/3, s).
MS: 528.0(M+H)+
工程７
Ｎ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝２：１）（５５８．２ｍｇ）の混合物のメタノール（２．８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９．６ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０９ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０８μｌ）を加えた。一酸化炭素ガスを溶液に２５℃で３０分吹き込んだ。次いで、反応混合物を７０℃にて一酸化炭素雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、黄色の粗泡状体（６４５ｍｇ）を得た。粗泡状体を、トルエン／酢酸エチル（２：１−３：２）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｚ：Ｅ＝２：３）の混合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.09(3Hx2/5, s), 2.20(3Hx3/5, s), 3.91(3H, s), 4.10(2Hx2/5, s), 4.25(2Hx3/5, s), 7.27(2Hx2/5, s), 7.14(1Hx3/5, d, J=15.6Hz), 7.25(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 7.29(1Hx3/5, d, J=15.6Hz), 7.31(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 7.38(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 7.57(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 7.97(2Hx2/5, d, J=8.5Hz), 7.99(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 8.00(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 8.20(2Hx3/5, d, J=9.0Hz), 9.55(1Hx3/5, brs), 10.11(1Hx2/5, brs).
MS: 460.1(M+Na)+
工程８
メチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゾエートを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.20(3H, s), 2.80(4H, s), 3.40-3.67(2H, m), 3.83(2H, s), 3.90(3H, s), 6.57(2H, d, J=8.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 8.96(1H, brs).
MS: 410.2(M+H)+, 432.2(M+Na)+
工程９
メチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ベンゾエートを製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3),δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.20(2H, s), 2.83(4H, s), 3.88(2H, s), 3.89(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 9.09(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 652.3(M+H)+, 652.3(M+Na)+
工程１０
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.83(3H, s), 3.96-4.10(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.35(4H, s), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 9.71(1H, s), 12.01(1H, s).
MS: 452.2(M+H)- フリー
製造例６５:４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエートを製造例６４の工程８で得た化合物から、製造例５２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.81(4H, s), 3.86(2H, s), 3.90(3H, s), 6.93(2H, d, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 8.48-9.69(1H, brs).
MS: 510.2(M+H)+, 532.3(M+Na)+
工程２
メチル ４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエート（２８７．７ｍｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム（１．４１ｍｌ）およびエタノール（２．９ｍｌ）を混合し、混合物を３時間還流した。２５℃に冷却後、有機溶媒を減圧で除去した。水溶液を１Ｎ−塩酸で酸性化（ｐＨ＝４）し、沈殿物を減圧でろ過して、３１２．５ｍｇの淡黄色固体を得た。固体をピリジン（４．３ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し、次いで、アセチルクロリド（０．１２ｍｌ）を溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、ピリジンを減圧で除去した。残渣を水に懸濁し、１Ｎ−塩酸で酸性化した。沈殿物を減圧で回収した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝安息香酸を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.08(3H, s), 2.70-2.90(4H, m), 3.92(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 9.24(1H, s), 12.00(1H, s), 12.84(1H, brs).
MS: 494.4(M-H)-
工程３
４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝安息香酸（５０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にメチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．４ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５５．３μｌ）を加え、次いで、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を１０ｍｌのクロロホルムで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで粉末化し、ろ過によって回収して、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.23(3H, s), 2.83(4H, s), 2.95(3H,s), 3.09(3H, s), 3.82(2H, s), 6.47-6.81(1H, brs), 6.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 8.50-9.09(1H, brs).
MS: 523.3(M+H)+, 545.2(M+Na)+
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（３９．１ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、黄色オイル（３３.３ｍｇ）を得た。粗黄色オイル、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４５．８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、混合物を２５℃で３４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。次いで、混合物を減圧で濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを無色オイル（１２．９ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.21(3H, s), 2.85(4H, s), 2.96(3H, brs), 3.08(3H, brs), 3.86(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.81-9.21(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 665.3(M+H)+, 687.2(M+Na)+
工程５
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 2.88(3H, s), 2.96(3H, s), 3.97(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(4H, s), 9.70(1H, s), 12.01(1H, s).
MS: 465.2(M+H)+ フリー
製造例６６：４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを製造例６５の工程２で得た化合物から、製造例６５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.78-2.89(4H, m), 3.00(3H, d, J=4.8Hz), 3.83(2H, s), 6.20(2H, d, J=4.8Hz), 6.36-6.78(1H, brs), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 8.60-9.09(1H, brs).
MS: 509.2(M+H)+, 531.2(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.22(3H, s), 2.83(4H, s), 2.99(3H, d, J=4.8Hz), 3.86(2H, s), 6.16(1H, d, J=4.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J=8.4Hz), 8.77-9.10(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 651.3(M+H)+, 673.3(M+Na)+
工程３
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.76(3H, d, J=4.8Hz), 2.86(4H, s), 3.98(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(4H, s), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 8.38(2H, d, J=4.4Hz), 9.62(1H, s), 11.99(1H, s).
MS: 451.3(M+H)- フリー
製造例６７:Ｎ−｛４−[２−（４−｛[アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−[（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（６２．２ｍｇ）を加え、混合物を１００℃（浴温）で２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）→（２０：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.26(6H, s), 3.47(2H, s), 6.63(1H, d, J=12.6Hz), 6.70(1H, d, J=12.6Hz), 7.43(2H, d, J=9.0Hz), 8.03(2H, d, J=9.0Hz), 10.20(1H, brs).
MS: 347(M+H)+, 369(M+Na)+
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.19(6H, s), 2.23(3H,s), 2.80(4H, s), 3.30(2H, s), 3.56(2H, s), 6.60(2H, d, J=8.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.54-8.84(1H, brs).
MS: 317.2(M-H)-
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを製造例４５の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(6H, s), 2.22(3H, s), 2.87(4H, s), 3.36(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.89-9.97(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 561.3(M+H)+, 583.3(M+Na)+
工程４
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.66(3H, s), 2.68(3H, s), 2.96(4H, s), 4.37(2H, d, J=4.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(4H, s), 10.08(1H, s), 10.64(1H, t, J=4.8Hz), 12.33(1H, s).
MS: 361.1(M+H)+
製造例６８：Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドをＮ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(6H, s), 2.34-2.59(4H, m), 3.41-3.53(2H, m), 3.56(2H, s), 3.58-3.69(2H, m), 6.62(1H, d, J=12.6Hz), 6.68(1H, d, J=12.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.05(2H, d, J=9.0Hz), 10.18(1H, s).
MS: 452.0(M+Na)+
工程２
Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０８０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）そして１０％パラジウムカーボン（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合した。混合物を３ａｔｍの水素下で２５℃にて３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、ろ液を減圧で濃縮して粗物質（１９２．３ｍｇ）を得た。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮して、ピンク色の無定形物質（１２４．７ｍｇ）を得た。ピンク色の無定形物質（１２４．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（９３．６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を２５℃で１４時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを無色オイル（１２１．１ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.06(3H, s), 2.24(3H, s), 2.20-2.32(2H, m), 2.33-2.44(2H, m), 2.74-2.96(4H, m), 3.30-3.45(4H, m), 3.52-3.65(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.85-10.17(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 644.3(M+H)+, 666.1(M+H)+
工程３
表題化合物を製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(3H, s), 2.16(3H, s), 2.75-3.15(8H, m), 3.16-3.63(4H, m), 4.40(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(4H, s), 10.07(1H, s), 11.29(1H, brs), 12.33(1H, s)
MS: 444.2(M+H)+ フリー
製造例６９:Ｎ−[４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−(４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.54-2.66(4H, m), 2.80(3H, s), 3.19-3.34(4H, m), 3.58(2H, s), 6.61(1H, d, J=12.1Hz), 6.69(1H, d, J=12.1Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.04(2H, d, J=8.5Hz), 10.09(1H, s).
MS: 467.2(M+H)+, 488.1(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.41-2.56(4H, m), 2.76(3H, s), 2.80-2.89(4H, m), 3.12-3.27(4H, m), 3.42(2H, s), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.57-9.61(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 680.3(M+H)-, 702.2(M+Na)-
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.97(4H, s), 3.00(3H, s), 3.05-3.28(4H, m), 3.28-3.48(2H, m), 3.59-3.81(2H, m), 4.35-4.60(2H, brs), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.39(4H, s), 9.84(1H, s), 10.64-10.89(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 480.1(M+H)- フリー
製造例７０:Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−［４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.57-2.86(8H, m), 3.53(2H, s), 6.62(1H, d, J=12.6Hz), 6.68(1H, d, J=12.6Hz), 7.43(2H, d, J=9.0Hz), 8.0332(2H, d, J=9.0Hz), 10.16(1H, s).
MS: 405.1(M+H)+, 427.1(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［(４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン)ビスカルバメートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.63(8H, s), 2.80-2.90(4H, m), 3.39(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.82-9.39(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 619.3(M+H)+, 641.2(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.69-2.87(2H, m), 2.97(4H, s), 3.02-3.19(4H, m), 3.48-3.61(2H, m), 4.42(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.86(1H, s), 1051-10.69(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 419.2(M+H)- フリー
製造例７１:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル ｛４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル｝カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.72, 2.85(3H, s), 2.89, 2.98(3H, s), 3.16(4H, m), 4.01(2H, m), 7.07(2H, d, J=8.2 Hz), 7.32(2H, d, J=8.2 Hz), 7.87-7.95(1H, m), 9.21(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 490(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.85(3H, s), 2.86-2.98(5H, m), 3.22(2H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 4.01(2H, d, J=5.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.5 Hz), 7.33(2H, d, J=8.5 Hz), 7.94(1H, t, J=5.3 Hz), 10.15(2H, br), 12.38(1H, s).
MS: 390(M+H)+ フリー
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル）エチル）フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 2.97(3H, s), 3.17-3.26(2H, m), 4.00-4.04(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.0 Hz), 7.42(2H, d, J=8.0 Hz), 7.88(1H, t, J=5.4 Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.38 (1H, s).
MS: 632(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.84(3H, s), 2.89-2.695(2H, m), 2.98(3H, s), 3.19-3.26(2H, m), 3.99(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.0 Hz), 7.28(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(4H, br), 7.97(1H, br), 9.86(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 432(M+H)+ フリー
製造例７２:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.14(3H, s), 2.55(2H, m), 2.73-2.94(8H, m), 3.14(2H, dd, J=9.1, 6.1 Hz), 3.37(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 7.89(1H, m), 9.21(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 504(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.57(2H, m), 2.81(3H, s), 2.84-2.98(5H, m), 3.20(2H, dd, J=8.9, 5.4 Hz), 3.36(2H, dd, J=12.8, 7.1 Hz), 7.26(2H, d, J=8.6 Hz), 7.32(2H, d, J=8.6 Hz), 7.95(1H, t, J=5.4 Hz), 10.04(2H, br), 12.35(1H, br).
MS: 403(M+H)+ フリー
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.80(3H, s), 2.81-2.93(2H, m), 2.94(3H, s), 3.13-3.29(6H, m), 3.34-3.43(2H, m), 7.17(2H, d), 7.42(2H, d), 7.89(1H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.34(1H, m).
MS: 646(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.56(2H, m), 2.81(3H, s), 2.87-2.95(5H, m), 3.19(2H, m), 3.34(2H, m), 7.11-7.38(4H, m), 7.43(4H, s), 8.02(1H, m), 8.55(1H, br), 9.88(1H, br), 12.36(1H, s).
MS: 445(M+H)+ フリー
製造例７３:２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 1.79(3H, s), 2.14(3H, s), 2.84(2H, m), 3.16-3.22(6H, m), 7.06(2H, d, J=8.5 Hz), 7.33(2H, d, J=8.5 Hz), 7.99(2H, m), 9.21(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 490(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.79(3H, s), 2.15(3H, s), 2.90-2.98(2H, dd, J=10.1, 6.6 Hz), 3.14-3.26(6H, m), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz), 7.32(2H, d, J=8.9 Hz), 7.97-8.06(2H, m), 10.18(2H, br), 12.35(1H, s).
MS: 390(M+H)+ フリー
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 1.79(3H, s), 2.15(3H, s), 2.89(2H, m), 3.18(6H, m), 7.18(2H, d, J=8.0 Hz), 7.42(2H, d, J=8.0 Hz), 7.95(2H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 632(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.79(9H, s), 2.16(9H, s), 2.91(2H, m), 3.10-3.25(6H, m), 7.14(2H, d, J=8.2 Hz), 7.27(2H, d, J=8.2 Hz), 7.42(4H, br), 7.97(1H, br), 8.08(1H, br), 9.83(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 432(M+H)+ フリー
製造例７４:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル ［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.79-2.89(5H, m), 3.05-3.32(6H, m), 7.04-7.14(3H, m), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 8.01(1H, br), 9.20(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 526(M+H)+
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.89(3H, s), 2.89-3.27(8H, m), 7.12(1H, t, J=5.7 Hz), 7.24(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 8.05(1H, t, J=5.4 Hz), 9.95(2H, br), 12.36(1H, s).
MS: 425(M+H)+ フリー
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.80-2.97(5H, m), 3.00-3.14(2H, m), 3.15-3.30(4H, m), 7.11(1H, m), 7.17(2H, d, J=8.5 Hz), 7.42(2H, d, J=8.5 Hz), 8.01(1H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.37(1H, s).
MS: 668(M+H)+
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90-2.96(5H, m), 3.08(2H, m), 3.19-3.29(4H, q), 7.14(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz), 7.43(4H, br), 8.07(1H, m), 9.87(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 467(M+H)+ フリー
製造例７５:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.3 Hz), 2.78(3H, s), 2.84-2.88(6H, m), 2.93(3H, s), 3.47(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 7.40(2H, d, J=8.4 Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 659(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.50-2.60(6H, m), 2.79(3H, s), 2.87(3H, s), 2.94(3H, s), 3.39-3.64(2H, m), 7.09-7.26(4H, m), 7.46(4H, br), 9.96(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 460(M+H)+ フリー
製造例７６:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.83(9H, s), 1.50(9H, s), 1.98-2.15(3H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.90(5H, m), 3.17-3.21(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 4.50-4.57(2H, m), 7.12-7.43(9H, m), 7.95(1H, m), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.4(1H, s).
MS: 722(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16, 2.30(3H, s), 2.64(2H, m), 2.64(2H, m), 2.80-2.90(5H, m), 3.14-3.25(2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.51-4.57(2H, m), 7.08-7.42(9H, m), 8.02-8.04(1H, m), 9.83-9.87(1H, m), 12.36(1H, m).
MS: 522(M+H)+ フリー
製造例７７:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様に得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.68(2H, tt, J=6.8 Hz), 2.14(3H, s), 2.30(2H, t, J=6.8 Hz), 2.80(3H, s), 2.82-2.95(2H, m), 2.92(3H, s), 3.10-3.28(4H, m), 7.18(2H, d, J=8.5 Hz), 7.39(2H, d, J=8.5 Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, br), 12.3(1H, br).
MS: 682(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.69(2H, m), 2.16(2H, s), 2.31(2H, t, J=7.2 Hz), 2.81(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 2.93(3H, s), 3.16-3.24(4H, m), 3.57(3H, s), 7.11-7.44(4H, m), 8.06-8.23(1H, m), 9.83-9.92(1H, m), 12.35(1H, s).
MS: 460(M+H)+ フリー
製造例７８:（２Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.60-1.93(3H, m), 2.06-2.30(1H, m), 2.14(3H, s), 2.66-3.14(10H, m), 3.20-3.50(2H, m), 4.89(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 9.92(1H, s), 11.41(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 694(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-2.00(3H, m), 2.15, 2.48(3H, s x2), 2.65-3.50(12H, m), 3.60-3.75(2H, m), 7.09-7.17(2H, ｄ x2), 7.23-7.31(2H, ｄ x2), 7.47(3H, br), 9.94(1H, br), 12.35, 12.59(1H, s x2).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例７９:（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1.60-1.94(H, m), 2.14(3H, s), 2.10-2.36(1H, m), 2.67-3.11(10H, m), 3.30-3.52(2H, m), 4.88(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 9.92(1H, s), 11.41(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 694(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-2.00(3H, m), 2.15, 2.48(3H, s x2), 2.65-3.50(12H, m), 3.60-3.75(2H, m), 7.09-7.17(2H, ｄ x2), 7.23-7.31(2H, ｄ x2), 7.47(3H, br), 9.94(1H, br), 12.35, 12.59(1H, s x2).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例８０:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.57(9H, s), 2.15(3H, s), 2.87(2H, dd, J=8.8, 6.5 Hz), 3.02(3H, s), 3.19-3.28(2H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.30-3.36(2H, m), 3.59(2H, dd, J=12.0, 6.0 Hz), 7.17(2H, d, J=8.4 Hz), 7.42(2H, d, J=8.4 Hz), 8.17(1H, s), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 675(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.88-2.96(2H, m), 3.03(3H, s), 3.20-3.30(4H, m), 3.33-3.60(2H, m), 7.12-7.18(2H, m), 7.26-7.46(2H, d), 7.46(4H, br), 8.27(1H, t), 9.94(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 453(M+H)+ フリー
製造例８１:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.40-1.50(18H, br), 2.15(3H, s), 2.89(2H, m), 3.22(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.7 Hz), 7.09-7.18(2H, m), 7.32-7.44(3H, m), 7.66(1H, m), 8.43-8.62(3H, m), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 660(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.92(2H, m), 3.13-3.28(2H, m), 4.63(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.47(4H, br), 7.93(2H, d, J=6.3 Hz), 8.88(3H, m), 10.00(1H, s), 12.43(1H, s).
MS: 438(M+H)+ フリー
製造例８２:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.16(3H, s), 2.89(2H, dd, J=8.6, 6.7 Hz), 3.22(2H, dd, J=8.6, 5.7 Hz), 4.38(2H, d, J=5.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.25(2H, s x2, J=5.7 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 8.50(2H, s x2, J=5.0 Hz), 8.62(1H, dd, J=5.0, 5.7 Hz), 9.93(1H, s), 11.43 (1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 660(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.92(2H, m), 3.23(2H, m), 4.56(2H, m), 7.10-7.31(4H, m), 7.45(4H, br), 8.01(1H, dd, J=8.1, 5.9 Hz), 8.82(1H, d, J=8.0 Hz), 8.84(2H, s), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s).
MS: 438(M+H)+ フリー
製造例８３:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（２−フェニルアセチル)アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（２−フェニルアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.88(2H, m), 3.25-3.31(6H, m), 3.38(2H, s), 7.15-7.44(7H, m), 7.32(2H, d, J=8.3 Hz), 7.98(1H, br), 8.11(1H, br), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 730(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90(2H, br), 3.20(6H, m), 7.11-7.31(9H, m), 7.38(3H, s), 8.06-8.16(2H, m), 9.75(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 508(M+H)+ フリー
製造例８４:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.39-1.50(4H, m), 1.57(9H, s), 2.14(3H, s), 2.29(2H, br), 2.79(3H, s), 2.84-2.94(2H, m), 2.94(3H, s), 3.15-3.23(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.3 Hz), 7.42(2H, d, J=8.3 Hz), 7.97(1H, br), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 696(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39-1.56(4H, m), 2.16(2H, m), 2.29(3H, s), 2.83-2.98(5H, m), 3.06-3.28(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40(3H, br), 8.06(1H, br), 9.79(1H, s).
MS: 474(M+H)+ フリー
製造例８５:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.2 Hz), 2.73(2H, m), 3.20(2H, m), 3.39(2H, m), 4.26(2H, d, J=5.8 Hz), 7.15-7.28(7H, m), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 8.02(1H, t, J=5.5 Hz), 8.40(1H, t, J=5.5 Hz), 9.93(1H, s), 11.4(1H, br), 12.3(1H, br).
MS: 730(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.0 Hz), 2.90(2H, m), 3.20(2H, m), 3.39(2H, m), 3.63(2H, m), 4.27(2H, d, J=5.8 Hz), 7.11-7.37(9H, m), 7.37(4H, s), 8.09(1H, t, J=5.5 Hz), 8.43(1H, t, J=6.0 Hz), 9.74(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 508(M+H)+ フリー
製造例８６:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.13-1.50(24H, m), 2.14(3H, s), 2.24(2H, t, J=8.0 Hz), 2.78(3H, s), 2.88(2H, m), 2.92(3H, s), 3.07-3.25(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.42(2H, d, J=8.5 Hz), 7.95(1H, t, J=5.52 Hz), 9.94(1H, s), 11.4(1H, s), 12.3(1H, s).
MS: 710(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.34(2H, m), 1.47(4H, m), 2.16(3H, s), 2.26(2H, t, J=7.2 Hz), 2.79(3H, s), 2.94(3H, s), 2.90-2.94(2H, m), 3.17(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.3 Hz), 7.26(2H, d, J=8.3 Hz), 7.47(4H, br), 8.05(1H, t, J=5.4 Hz), 9.93(1H, s).
MS: 488(M+H)+ フリー
製造例８７:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.58(9H, br), 1.62(2H, m), 2.14(3H, s), 2.31(6H, m), 2.88(2H, m), 2.19(4H, m), 3.58(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.95(1H, t, J=5.2 Hz), 9.94(1H, s), 11.45(1H, s), 12.30(1H, s).
MS: 696(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.90-2.00(2H, br), 2.17(3H, s), 2.83-3.15(6H, m), 3.15-3.30(4H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.77-4.00(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.26(2H, d, J=8.5 Hz), 7.44(4H, br), 8.20(1H, t, J=5.5 Hz), 9.92(1H, s), 11.01(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 474(M+H)+ フリー
製造例８８:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.41(9H, br), 1.49(9H, br), 1.64(2H, t, J=6.9 Hz), 1.90(2H, m), 2.14(3H, s), 2.17(2H, m), 2.91(2H, m), 3.16(6H, m), 3.32(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.93(1H, t, J=5.6 Hz), 9.93(1H, br), 11.73(1H, br).
MS: 694(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.65(2H, m), 1.91(2H, m), 2.16(3H, s), 2.20(2H, q, J=7.5 Hz), 2.90(2H, m), 3.02-3.27(6H, m), 3.33(2H, t, J=7.5 Hz), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.26(2H, d, J=8.5 Hz), 8.03(1H, br), 9.92(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例８９:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ヘキシルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ］メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.85(3H, t, J=6.4 Hz), 1.25(9H, s), 1.35-1.60(17H, br), 2.14(3H, s), 2.88(2H, m), 3.15(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.92(1H, t, J=5.7 Hz), 10.00(1H, br), 11.60(1H, br).
MS: 653(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6 (+D2O)), δ (ppm): 0.86(3H, t, J=6.53 Hz), 1.18-1.57(8H, m), 2.16(3H, s), 2.91(2H, dd, J=9.5, 6.0 Hz), 3.16(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 8.05(1H, br), 9.91(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 431(M+H)+ フリー
製造例９０:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−オキソ−４−（1-ピペリジニル）ブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−オキソ−４−（1-ピペリジニル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.59(20H, m), 1.69(2H, m), 2.14(3H, s), 2.30(2H, t, J=7.5 Hz), 2.89(4H, m), 3.32-3.45(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 7.99(1H, t, J=5.2 Hz), 9.94(1H, s), 11.43(1H, br).
MS: 722(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.79(8H, m), 2.16(3H, s), 2.31(2H, t, J=7.5 Hz), 2.92(2H, m), 3.18(4H, m), 3.38(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.0 Hz), 7.25(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(4H, br), 8.09(1H, t, J=6.0 Hz), 9.87(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 500(M+H)+ フリー
製造例９１:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.50(9H, s), 1.71(2H, m), 2.14(3H, s), 2.32(2H, t, J=7.3 Hz), 2.89(2H, dd, J=10.1, 6.9 Hz), 3.19(4H, m), 3.42(4H, m), 3.51(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.3 Hz), 7.42(2H, d, J=8.3 Hz), 7.99(2H, t, J=5.3 Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 724(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(2H, m), 2.16(3H, s), 2.33(2H, t, J=7.0 Hz), 2.91(2H, m), 3.19(4H, m), 3.42(4H, m), 3.53(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 7.44(4H, br), 8.07(1H, t, J=5.0 Hz), 9.89(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 502(M+H)+ フリー
製造例９２:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.45(3H, s), 2.82-3.00(2H, m), 3.17-3.30(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.23(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.61(2H, d, J=8.5 Hz), 9.92(2H, s), 11.43(1H, s), 12.45(1H, s).
MS: 691(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.81-3.03(2H, m), 3.18(3H, s), 3.19-3.30(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.93(2H, d, J=9.0 Hz), 9.92(1H, s), 10.34(1H, s), 11.42(1H, s), 12.52(1H, s).
MS: 723(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.20(3H, s), 2.84-3.07(2H, m), 3.17-3.32(2H, m), 3.18(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 7.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.92(2H, d, J=9.0 Hz), 9.76(1H, s), 10.42(1H, s).
MS: 501(M+H)+ フリー
製造例９３:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.40(3H, d, J=7.0 Hz), 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.95(2H, m), 3.00(3H, s), 3.10(3H, s), 3.26(2H, m), 5.01(1H, dt, J=7.0 Hz), 6.87(1H, d, J=7.5 Hz), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40(2H, d, J=8.5 Hz), 9.57(1H, br), 10.20(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 646(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.23(3H, d), 2.16(3H, s), 2.84(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 3.03(3H, s), 3.15-3.24(2H, m), 3.56(1H, s), 4.78(3H, t, J=7.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.25(2H, d, J=8.4 Hz), 8.09(1H, d, J=7.0 Hz), 9.67(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 446(M+H)+ フリー
製造例９４:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.68(3H, s), 2.84-2.97(5H, m), 3.06(2H, d, J=7.5 Hz), 3.17(H, dd, J=8.0, 6.0 Hz), 5.26(1H, q, J=7.5 Hz), 6.80(1H, d, J=8.0 Hz), 7.08(2H, d, J=8.0 Hz), 7.14-7.33(5H, m), 7.39(2H, d, J=8.0 Hz), 9.96(1H, br), 10.19(1H, s), 11.61(1H, s).
MS. 722(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.82-3.15(13H, m), 4.91(1H, q, J=6.7 Hz), 7.09(4H, s), 7.16-7.31(5H, m), 7.36(4H, br), 8.31(1H, d, J=7.7 Hz), 9.71(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 522(M+H)+ フリー
製造例９５:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.94(2H, dd, J=7.0 Hz), 3.01(3H, s), 3.14(3H, s), 3.26(2H, dd, J=7.0 Hz), 3.78-3.86(3H, br), 5.04(1H, m), 6.85(1H, d, J=7.5 Hz), 7.08(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(2H, d, J=8.5 Hz), 9.70(1H, br), 10.20(1H, s), 11.61(1H, s).
MS: 662(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16, 2.19(3H, s x2), 2.85-3.50(10H, m), 3.60-3.69(2H, m), 4.81(1H, m), 7.14(2H, m), 2.27(2H, m), 7.39(4H, br), 7.91(1H, br), 8.48(1H, br), 9.77, 9.94(1H, s x2), 12.37, 12.61(1H, s x2).
MS: 462(M+H)+ フリー
製造例９６:２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛（1Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛（1Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.18(3H, d, J=6.5 Hz), 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.95(2H, m), 2.99(3H, s), 3.16(3H, s), 3.20-3.32(2H, m), 4.06-4.12(2H, m), 5.02(1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 6.55(1H, d, J=9.0 Hz), 7.09(2H, d, J=8.0 Hz), 7.38(2H, d, J=8.0 Hz), 9.70(1H, br), 10.20(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 676(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.35(3H, d, J=6.5 Hz), 2.19(3H, s), 2.85-2.97(6H, m), 3.11(3H, s), 3.26(2H, m), 4.67(1H, br), 5.40(1H, m), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz), 7.43(4H, br), 8.43(3H, br), 9.93(1H, s), 12.59(1H, s).
MS: 475(M+H)+ フリー
製造例９７:（２Ｓ）−２−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルペンタンジアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−オキソブチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 1.86-2.19(2H, m), 2.22-２.37(5H, m), 2.89(2H, m), 2.99(3H, s), 3.05-3.16(5H, m), 3.20-3.41(1H, m), 5.06(1H, m), 6.27(1H, br), 6.35(1H, br), 6.81(1H, d, J=7.5 Hz), 7.09(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 10.21(1H, s), 10.55(1H, br), 11.62(1H, s).
MS: 703(M+H)+
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-2.00(2H, m), 2.16(5H, m), 2.84(3H, s), 2.91(2H, m), 3.08(3H, s), 3.19(2H, m), 4.75(1H, m), 6.79(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.3 Hz), 7.25(2H, d, J=8.3 Hz), 7.39(4H, br), 8.13(1H, d), 9.77(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 503(M+H)+ フリー
製造例９８:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
表題化合物を、製造例５０の工程２で得た化合物から、製造例５８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.79(3H, s), 2.86(4H, s), 3.18(3H, s), 4.08(2H, s), 4.43(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 486(M+H)+
製造例９９:（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.74-2.93(2H, m), 3.12-3.29(2H, m), 3.22(3H, s), 3.59(3H, s), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.21(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 471.1(M+Na)+
工程２
工程１で得た化合物（３.９３ ｇ）のＴＨＦ(８０ ｍＬ)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(４９９ ｍｇ)を５−１０ ℃で（氷冷下）ゆっくりと（１５分かけて）加えた。混合物を５ ℃で１時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液(１Ｍ) ３０ ｍＬを、氷冷下ゆっくりと加え、次いで混合物を室温で更に０.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルを、ＩＰＥとＥｔＯＡｃで粉末化し、ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色粉末(２.６７ｇ)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.19(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.3 Hz), 3.22(2H, t, J=7.3 Hz), 7.01(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 9.22(1H, s), 9.77(1H, s), 12.68(1H, s).
MS: 390(M+H)+
工程３
工程２で得た化合物(２００ ｍｇ)のジクロロメタン(６ ｍＬ)溶液に、（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミン (0.27 ml)を５ ℃で加えた。混合物を５ ℃で１０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３２７ ｍｇ)を加え、混合物を３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。該層を減圧下濃縮した。生じた粗混合物を、溶離液として混合溶媒（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、淡黄色無定形物質として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.67-1.99(4H, m), 2.24(3H, s), 2.04(4H, s), 2.14(3H, s), 2.95-3.14(5H, m), 3.42-3.58(2H, m), 3.68-3.83(1H, m), 6.97(2H, d, J=8.3 Hz), 7.94(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 516(M+H)+
工程４
（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.70-2.10(4H, m), 2.22(3H, s), 2.39(1H, q, J=8.4 Hz), 2.77(4H, m), 2.91(3H, s), 3.03(3H, s), 3.30-3.81(6H, m), 6.58(2H, d, J=8.3 Hz), 6.89(2H, d, J=8.3 Hz), 8.82(1H, br).
MS; 416(M+H)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 1.76-1.92(4H, m), 2.04-2.14(1H, m), 2.43(1H, dd, J=8.1, 8.0 Hz), 2.45(3H, s), 2.85(2H, s), 3.07(3H, s), 3.51(1H, dd, J=5.7, 8.0 Hz), 3.60(1H, d, J=14.3 Hz), 3.84(1H, d, J=14.3 Hz), 6.37(1H, t, J=2.0 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44(2H, d, J=8.4 Hz), 7.63(1H, d, J=2.0 Hz), 10.23(1H, s), 11.62(1H, br).
MS: 658(M+H)+
工程６
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-1.98(2H, br), 1.98-2.16(1H, br), 2.16(3H, s), 2.85(3H, s), 2.95(7H, br), 3.00-3.30(1H, br), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.30(2H, d, J=8.3 Hz), 7.55(4H, br), 7.85(1H, d, J=2.2 Hz), 9.65(1H, br), 10.21(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 458(M+H)+ フリー
製造例１００:３−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例９９の工程２で得た化合物から、製造例９９の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 2.24(3H, s), 2.47(2H, t, J=6.2 Hz), 2.74(2H, t, J=6.2 Hz), 2.82-2.88(4H, m), 2.93(3H, s), 2.97(3H, s), 3.59(2H, s), 6.94(2H, d, J=8.3 Hz), 7.21(2H, d, J=8.3 Hz), 8.02(1H, s).
MS: 490(M+H)+
工程２
工程１で得た化合物（１００ ｍｇ）のジクロロメタン（１.５ ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３５％, ８７.６ μｌ）を加えた。この懸濁液にＭｅＯＨ ０.０５ ｍｌを加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３３ ｍｇ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物に水および１Ｎ ＮａＯＨを加え、水相のｐＨを調整した（約ｐＨ ８−９）。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。生じたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５／１の混合溶媒）で精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを淡黄色オイル（９０.４ ｍｇ）として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.24(3H, s), 2.45(2H, m), 2.62(2H, m), 2.80(4H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.35(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.3 Hz), 7.20(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 504(M+H)+
工程３
３−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.22(2H, s), 2.43-2.51(2H, m), 2.62-2.71(4H, m), 2.78(3H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.33(2H, s), 3.65(1H, m), 3.75(1H, m), 6.58(2H, d, J=8.3 Hz), 6.87(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 404(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.49(2H, dd, J=6.5, 5.5 Hz), 2.71(2H, dd, J=6.5, 5.5 Hz), 2.84(4H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.43(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(1H, s), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 646(M+H)+
工程５
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.0 Hz), 2.83-2.88(6H, m), 2.96(6H, s), 3.05-3.15(2H, m), 4.44(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.32(2H, d, J=8.3 Hz), 7.62(4H, br), 9.90(1H, s), 12.32(1H, s).
MS: 446(M+H)+ フリー
製造例１０１:４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ビニル｝ベンゾエートを、製造例９９の工程２で得た化合物から、製造例５３の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9Hx4/9, s), 1.51(9Hx5/9, s), 2.20(3Hx5/9, s), 2.29(3Hx4/9, s), 2.72-3.06(4H, m), 3.90(3Hx5/9, s), 3.92(3Hx4/9, s), 6.42-6.60(2Hx5/9, m), 6.69(1Hx4/9, d, J=16.6Hz), 6.81-7.03(4H + 1Hx4/9, m), 7.31(2Hx5/9, d, J=8.0Hz), 7.39(2Hx4/9, d, J=8.0Hz), 7.96(2Hx5/9, d, J=8.0Hz), 7.99(2Hx4/9, d, J=8.0Hz).
MS: 522.2(M+H)+, 544.2(M+Na)+
工程２
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝ベンゾエートを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 524.25(M+H)+
工程３
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝安息香酸を、製造例６５の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(9H, s), 2.09(3H, s), 2.57-2.72(6H, m), 2.75-2.86(2H, m), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 9.21(1H, s), 11.94(1H, s), 12.41-13.20(1H, brs).
MS: 510.2(M+H)+, 532.2(M+Na)+
工程４
ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例６５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.24(3H, s), 2.56-2.73(4H, m), 2.73-2.86(4H, m), 2.99(3H, d, J=4.8Hz), 6.05(1H, d, J=4.4Hz), 6.25-6.75(1H, brs), 6.77(2H, d, J=6.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.63(2H, d, J=8.1Hz), 8.43-9.18(1H, brs).
MS: 523.29(M+H)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.54(9H, s), 2.22(3H, s), 2.51-2.61(2H, m), 2.61-2.71(2H, m), 2.79-2.90(4H, m), 2.97(3H, d, J=4.8Hz), 6.20(1H, d, J=4.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.83-9.42(1H, brs), 10.21(1H,s), 11.62(1H, s).
MS: 687.2(M+Na)+
工程６
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.58-2.79(6H, m), 2.80-3.02(8H, m), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(4H, s), 9.66(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 479.2(M+H)+ フリー
製造例１０２:４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル （４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例１０１の工程３で得た化合物から、製造例６５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.23(3H, s), 2.66(4H, s), 2.79(4H, s), 2.93(3H, s), 3.08(3H, s), 6.90(2H, d, J=8.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 8.56-10.01(1H, brs).
MS: 537(M+H)+, 559.2(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.57-2.78(4H, m), 2.82(4H, s), 2.94(3H, s), 3.08(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.28-9.61(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 679.2(M+H)+, 701.2(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.60-2.72(4H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.76(3H, d, J=4.4Hz), 2.89(2H, t, J=7.3Hz), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(4H, s), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 8.36(1H, d, J=4.4Hz), 9.66(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 465.2(M+H)+ フリー
製造例１０３:メチル Ｎ−［４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）フェニル］カルバメート塩酸塩の合成
工程１
４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝安息香酸（５０ ｍｇ）のトルエン（０.５ ｍｌ）とジオキサン（０.５ ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２８.１ μｌ）とジフェニルホスホリルアジド（３９.１ μｌ）を加え、混合物を２５ ℃で２時間撹拌し、次いで１００ ℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ ｍｌ）を加え、混合物を２時間還流し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（２０:１）を用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル Ｎ−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝フェニル）カルバメート （１７．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.80(4H, s), 3.76(3H, s), 3.79(2H, s), 6.62-６.78(1H, brs), 6.83-7.05(1H, brs), 6.90(2H, d, J=8.0Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.33(2H, m).
MS: 547.2(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.19(3H, s), 2.82(4H, s), 3.76(3H, s), 3.80(2H, s), 6.72-6.90(1H, brs), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 9.10-9.59(1H, brs), 10.19(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 667.2(M+H)+, 689.2(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.85(4H, s), 3.64(3H, s), 3.85(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.47(6H, m), 9.58(1H, s), 9.70(1H, s), 11.96(1H, s).
MS: 467.2(M+H)+
製造例１０４:エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレート二塩酸塩の合成
工程１
エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.17(M+H)+
工程２
エチル １−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 1.65-2.09(6H, m), 2.13-2.34(4H, s), 2.71-2.95(6H, m), 3.39(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 10.24(1H, s), 11.63(1H, brs).
MS: 673.3(M+H)+, 695.3(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.73-1.90(2H, m), 1.93-2.13(2H, m), 2.16(3H, s), 2.87-3.01(6H, m), 3.30-3.41(2H, m), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 4.31-4.43(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(4H, s), 9.90(1H, s), 10.23-10.46(1H, brs), 12.3(1H, s).
MS: 473.2(M+H)+, 495.2(M+Na)+ フリー
製造例１０５:エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩の合成
表題化合物を、実施例１０４と同様の方法で製造した。
製造例１０６:４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］ベンズアミドの合成
塩酸グアニジン（１５２ ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ ｍｌ）に溶解し、次いで、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０.３ ｍｌ）を溶液に室温で加えた。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエート（１５０ ｍｇ）を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、1Ｎ−ＨＣｌで中和した。沈殿をろ過で回収し、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０:１）を用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体をエチルエーテルで洗浄し、４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］ベンズアミド（３６.６ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 108-109.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.89(4H, s), 3.16(3H, s), 4.06(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 12.04(1H, s).
MS: 500(M+H)+
製造例１０７:ｔｅｒｔ-ブチル （２−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメートの合成
表題化合物を、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾールから、製造例１０の工程１と同様の方法で製造した。
mp. 186-187.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.84(4H, s), 3.17(3H, s), 3.71(2H, d, J=6.0Hz), 4.00(2H, s), 7.01(1H, t, J=6.0Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.86(1H, s), 12.04(1H, s).
MS: 587(M+H)+
製造例１０８:Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−２−アミノアセトアミド塩酸塩の合成
表題化合物を、製造例１０７の化合物から、製造例１０の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 142.5-144 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 3.78(2H, m), 4.00(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(3H, brs), 10.63(1H, s), 12.06(1H, s).
MS: 487(M+H)+ フリー
製造例１０９:Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−(シアノメチル)フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１ ｇ）、 1Ｎ−ＮａＯＨ（７ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１４ ｍｌ）を混合し、反応混合物を８時間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧除去した。水溶液を1Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の黄色ワックス（１.０３ ｇ）をＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム（２６６ ｍｇ）を溶液に０ ℃で加えた。反応混合物を３時間還流し、ＭｅＯＨでクエンチした。次いでＮａ２ＳＯ４／１０Ｈ２Ｏを混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣の黄色アモルファス（８３５.５ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（１０ ｍｌ）とＤＭＦ（１０ ｍｌ）に溶解した。次いで、ＴＨＦ（５ ｍｌ）中のジ(ｔｅｒｔ-ブチル) ジカーボネート（８４１ ｍｇ）を、溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ-ブチル （２−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝エチル）カルバメート（１７１.６ ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 2.60-2.70(4H, m), 2.79-2.88(4H, m), 6.82(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 348(M+H)+
工程２
ｔｅｒｔ-ブチル ［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］カルバメートを、工程１の化合物から、製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.36(9H, s), 2.11(3H, s), 2.58-2.70(1H, m), 2.80-2.97(6H, m), 3.02-3.18(1H, m), 6.72(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, s).
MS: 390(M+H)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例１０の工程２と同様に得た。
mp. 165-167 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.79-3.09(8H, m), 6.75(1H, s), 7.16(4H, s), 8.14(2H, brs), 12.13(1H, brs).
MS: 290(M+H)+ フリー
製造例１１０:Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（６.５７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.００７４８ ｍｌ）、ＴＨＦ（０.５ ｍｌ）およびＤＭＦ（０.１ ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で４３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン / ＡｃＯＥｔ （１:１）を用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメート （５.９ ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR ［CD3Cl/CD3OD (1:1)］, δ (ppm): 1.50(18H, s), 2.24(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 2.95(4H, s), 3.62(2H, t, J=7.0Hz), 4.24(2H, s), 6.50(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 532(M+H)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR ［CD3Cl/CD3OD (1:1)］, δ (ppm): 2.41(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.0Hz), 3.05(4H, s), 3.44(2H, t, J=7.0Hz), 6.86(1H, s), 7.18(4H, s).
MS: 332(M+H)+ フリー
製造例１１１:
Ｎ−（４−｛４−［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
１−［４−（メチルチオ）フェニル］エタノン（５.５ ｇ）をＡｃＯＨ （５５ ｍｌ）に溶解し、次いで９０％ピリジニウムトリブロミド（１１.８ ｇ）およびＡｃＯＨ（５.５ ｍｌ）中の３０％臭化水素酸を溶液に０ ℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体（８.０３ ｇ）、チオ尿素（３.７８ ｇ）およびＥｔＯＨ（５５ ｍｌ）を混合した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下１.５時間還流した。室温に冷却後、沈殿を減圧ろ過した。固体をＥｔＯＨと水で洗浄し、４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（７.４８ ｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 245-246 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.51(3H, s), 7.18(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 223(M+H)+
工程２
Ｎ−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から、製造例４５の工程３と同様の方法で得た。
mp. 235-236 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.50(3H, s), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, s), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.24(1H, brs).
MS: 265(M+H)+
工程３
Ｎ−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍｌ）に懸濁し、次いで３−クロロ過安息香酸 （１.４４ ｇ）を懸濁液に０ ℃で分割して加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿を減圧ろ過し、固体を、1Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３、水およびＥｔＯＨで洗浄し、Ｎ−｛４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２.８０ ｇ）を無色固体として得た。
mp. 274-274.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.77(3H, s), 7.62(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 279(M-H)+
工程４
Ｎ−｛４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１.５ ｇ）、酢酸ナトリウム（１.５４ ｇ）および無水酢酸（３０ ｍｌ）をＮ２雰囲気下、混合した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機溶液を、水とブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝チオ）メチル アセテート（８１１.２ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 144-145 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.17(3H, s), 5.53(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, s), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 12.27(1H, brs).
MS: 323(M+H)+
工程５
（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝チオ）メチル アセテート（４０ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ ｍｌ）とＭｅＯＨ（０.３ ｍｌ）に溶解した。次いで、マグネシウム モノペルオキシフタレート（１２０ ｍｇ）を溶液に０ ℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水とＣＨＣｌ３を、混合物に加え、混合物を抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）メチル アセテート（２９.７ ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 237-238 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.18(3H, s), 5.43(2H, s), 7.94(1H, s), 7.97(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz), 12.37(1H, brs).
MS: 355(M+H)+
工程６
（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）メチル アセテート（７００ ｍｇ）、ＴＨＦ（８ ｍｌ）、ＭｅＯＨ（４ ｍｌ）および1Ｎ−ＮａＯＨ（１.９８ ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、ナトリウム ４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルスルフィネート（７３１ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, s), 7.84(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 281(M-H)+ フリー
工程７
ナトリウム ４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルスルフィネート（６００ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２ ｍｌ）に溶解した。次いで、２−ブロモエタノール（０.１６８ ｍｌ）を溶液に０ ℃で加えた。反応混合物を１００ ℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、水とＡｃＯＥｔを混合物に加えた。沈殿を減圧ろ過し、Ｎ−（４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０.２ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 258-260 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.0Hz), 3.70(2H, q, J=6.0Hz), 4.89(1H, t, J=6.0Hz), 7.89(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz), 12.36(1H, brs).
MS: 325(M-H)+
工程８
Ｎ−（４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０.１０２ ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下混合し、次いでＭｓＣｌ（０.０５ ｍｌ）を、懸濁液に０ ℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３および水を混合物に加え、混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体（２２１.６ ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ ｍｌ）に懸濁し、次いで２８％アンモニア溶液（０.５ ｍｌ）を懸濁液に０ ℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として［ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１:３０）、次いでＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１:１０:６０）］を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨ／エチルエーテルで粉末化し、 Ｎ−（４−｛４−［（２−アミノエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０.４ ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
mp. 287-288 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.79(2H, t, J=6.5Hz), 3.36(2H, q, J=6.5Hz), 7.90(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 8.15(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 326(M+H)+
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［２−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程８の化合物から、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 280-281 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.39(9H, s), 2.18(3H, s), 3.65(4H, s), 7.88(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz), 8.32(1H, brs), 11.32(1H, brs), 12.35(1H, brs).
MS: 568(M+H)+
工程１０
表題化合物を、工程９の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 188-189.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 3.51(2H, m), 3.59(2H, t, J=6.0Hz), 7.28(3H, brs), 7.62(1H, t, J=5.5Hz), 7.93(1H, s), 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz), 12.37(1H, brs).
MS: 368(M+H)+ フリー
製造例１１２:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドを、３−（メチルスルホニル）安息香酸から、製造例３１の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.08(3H, s), 3.40(3H, s), 3.55(3H, s), 7.64(1H, t, J=8.0Hz), 7.99(1H, dt, J=8.0, 1.5Hz), 8.03(1H, dt, J=8.0, 1.5Hz), 8.28(1H, t, J=1.5Hz).
MS: 244(M+H)+
工程２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５ ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８ ℃でＤＩＢＡＬＨ（２２.６ ｍｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで０ ℃でＭｅＯＨでクエンチした。ＡｃＯＥｔおよび１Ｎ−ＨＣｌを混合物に加え、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣オイル（３.３８ ｇ）、メチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（６.８７ ｇ）およびＴＨＦ（６８ ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で混合し、反応混合物を３時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＡｃＯＥｔに懸濁した。固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２:１）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル （２Ｅ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アクリレート（６１３.８ ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 3.28(3H, s), 3.75(3H, s), 6.85(1H, d, J=16.0Hz), 7.74(1H, s), 7.93(1H, t, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, d, J=16.0Hz).
工程３
メチル （２Ｅ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アクリレート (600 ｍｇ)、 ＭｅＯＨ（６ ｍｌ）および次いで１０％パラジウムカーボン（９９.９ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で７時間、Ｈ２雰囲気下(１ａｔｍ)、撹拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン/ＡｃＯＥｔ（１:１→１:２）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノエート（２８３.３ ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.70(2H, t, J=7.5Hz), 2.97(2H, t, J=7.5Hz), 3.20(3H, s), 3.58(3H, s), 7.52-7.63(2H, m), 7.73-7.80(2H, m).
工程４
エチル ４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソブタノエートを、工程３の化合物から、製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.06(3H, s), 3.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.32(2H, q, J=7.0Hz), 7.45-7.82(4H, m).
工程５
エチル ３−ブロモ−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソブタノエートを、工程４の化合物から、製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.07(3H, s), 3.34(1H, dd, J=14.5, 8.0Hz), 3.60(1H, dd, J=14.5, 6.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.26(1H, dd, J=8.0, 6.5Hz), 7.49-7.88(4H, m).
工程６
エチル ２−アミノ−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、工程５の化合物から、製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.20(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.46(2H, s), 7.10(2H, s), 7.57-7.61(2H, m), 7.76-7.83(2H, m).
MS: 341(M+H)+
工程７
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、工程６の化合物から、製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 2.10(3H, s), 3.20(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.61(2H, s), 7.56-7.66(2H, m), 7.77-7.89(2H, m), 12.47(1H, s).
MS: 383(M+H)+
工程８
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５４.７ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（１ ｍｌ）に懸濁し、次いで水素化アルミニウムリチウム（７.７９ ｍｇ）を、０ ℃で懸濁液に分割して加えた。反応混合物を２.５時間還流し、０ ℃でＭｅＯＨと１Ｎ−ＨＣｌでクエンチした。無水ＭｇＳＯ４を混合物に加え、室温で１時間撹拌した。懸濁液を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣のオイル（１１４.８ ｍｇ）、ＣＨＣｌ３（１ ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１ ｍｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８８ ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下、０ ℃で混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ3で希釈した。有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、Ｎ−｛４−ホルミル−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６１.２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 3.17(3H, s), 4.67(2H, s), 7.56-7.90(4H, m), 10.04(1H, s), 12.39(1H, s).
工程９
Ｎ−｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程８の化合物から、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 4.23(2H×2/3, s), 4.50(2Hx1/3, s), 6.69-8.31(10H, m).
工程１０
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程９の化合物から、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 430(M+H)+
工程１１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１０の化合物から、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR ［CD3Cl/CD3OD (1:1)］, δ (ppm): 1.29(9H, s), 1.55(9H, s), 2.23(3H, s), 2.89(4H, m), 3.07(3H, s), 3.90(2H, s), 7.11-7.87(8H, m).
MS: 672(M+H)+
工程１２
表題化合物を、工程１１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.98(4H, m), 3.10(3H, s), 3.98(2H, s), 7.10-7.88(8H, m).
MS: 472(M+H)+ フリー
製造例１１３:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 437.12(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１の化合物から、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.23(3H, s), 2.70-2.95(8H, m), 2.95-3.12(4H, s), 3.45(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 8.94-9.24(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 651.1(M+H)+, 673.3(M+Na)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.97(4H, s), 3.77-4.63(8H, s), 4.45(2H,s), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.46(4H, s), 9.96(1H, s), 12.29(1H, s).
MS: 451.3(M+H)+, 473.2(M+Na)+
製造例１１４:Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−モルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−（４−モルホリニルメチル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 389.16(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程１の化合物から、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.30-2.46(4H, m), 2.85(4H, s), 3.39(2H, s), 3.58-3.75(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.80-9.31(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 603.3(M+H)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR(DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.97(4H, s), 3.00-3.12(2H, m), 3.16-3.27(2H, m), 3.65-3.76(2H, m), 3.86-3.97(2H, m), 4.43(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.86(1H, s), 10.54-10.84(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 403.1(M+H)+, 426.1(M+Na)+
製造例１１５:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3Hx3/4, s), 2.15(3Hx1/4, s), 2.54-2.59(2Hx3/4, m), 2.61-2.67(2Hx1/4, m), 2.93(2Hx3/4, s), 3.02(2Hx1/4, m), 3.08-3.19(2H, m), 3.64(2Hx3/4, s), 3.95(2Hx1/4, s), 6.72(1Hx3/4, d, J=12.4Hz), 6.78(1Hx3/4, d, J=12.4Hz), 7.34(1Hx1/4, d, J=15.7Hz), 7.59(1x1/4, d, J=15.7Hz), 7.62(2Hx3/4, d, J=8.8Hz), 7.76(1Hx3/4, s), 7.78(1Hx1/4, s), 7.90(2Hx1/4, d, J=8.8Hz), 8.14(2Hx3/4, d, J=8.8Hz), 8.21(2Hx1/4, d, J=8.8Hz), 11.75-12.06(1Hx3/4, brs), 12.08-12.33(1Hx1/4, brs).
MS: 402.21(M+H)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１の化合物から、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.24(3H, s), 2.47-2.55(2H, m), 2.80-2.93(4H, m), 3.13(2H, s), 3.24-3.32(2H, m), 3.43(2H, s), 6.02(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 9.02-9.26(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 616.2(M+H)+, 638.2(M+Na)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.39-2.62(2H, m), 2.95(4H, s), 3.08-3.86(4H, m), 4.20-4.77(2H, brs), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(4H, s), 8.04-8.62(1H, brs), 9.70(1H, s), 10.67-11.38(1H, brs), 11.97-12.72(1H, brs).
MS: 416.2(M+H)+ フリー
製造例１１６:４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
９Ｈ-フルオレン−９−イルメチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.26-2.61(4H, m), 3.39-3.64(6H, m), 4.19-4.30(1H, m), 4.37-4.49(2H, m), 6.66(2H, s), 7.07-7.67(8H, m), 7.76(2H, d, J=6.9Hz), 8.05(2H, d, J=8.9Hz), 10.03(1H, s).
MS: 610.2(M+H)+, 632.2(M+Na)+
工程２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレートを、工程１の化合物から、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.16-2.33(7H, m), 2.80(4H, s), 3.34(2H, s), 3.36-3.84(6H, m), 4.17-4.30(1H, m), 4.36-4.47(2H, m), 6.57(2H, d, J=8.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.3Hz), 7.26-7.46(4H, m), 7.56(2H, d, J=7.0Hz), 7.76(2H, d, J=6.9Hz), 8.60-9.52(1H, brs).
MS: 582.2(M+H)+, 604.3(M+Na)+
工程３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレートを、工程２の化合物から、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.28-2.43(4H, m), 2.86(4H, s), 3.36-3.55(6H, m), 4.18-4.29(1H, m), 4.35-4.48(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.13-7.66(8H, m), 7.75(2H, d, J=7.0Hz), 8.85-9.76(1H, brs), 10.25(1H, Ss), 11.63(1H, s).
MS: 824.2(M+H)+, 847.3(M+Na)+
工程４
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（４００ ｍｇ）のＤＭＦ（０.８ ｍｌ）溶液に、ピペリジン（０.１６ ｍｌ）を加え、混合物を２０ ℃で２時間撹拌した。反応混合物にピペリジン (0.16 ml)を加え、２０ ℃で1時間、４０ ℃で1時間撹拌し、次いで２０ ℃に冷却し、ＡｃＯＥｔ（５０ ｍｌ）を加え、混合物を、水（１０ ｍｌｘ３）とブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗淡黄色オイル（４６３ ｍｇ）を得た。粗オイルを、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００:０）→（１００ : １）を用いるＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.27-2.47(4H, m), 2.71-3.00(8H, m), 3.40(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 10.24(1H, s), 11.47-11.74(1H, brs).
MS: 602.3(M+H)+, 624.2(M+Na)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（３０ ｍｇ）のジクロロメタン（０.３ ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９.５５ μｌ）とジメチルカルバミルクロリド（４.５９ μｌ）を加え、混合物を２０ ℃で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｍｌ）を加え、次いで混合物をジクロロメタン（５ ｍｌｘ３）で抽出し、抽出物をケイソウ土で乾燥した。有機層を減圧濃縮し、粗オイルを得た。残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（２０:１）を用いる分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン］ビスカルバメートを無色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.35-2.42(4H, m), 2.80(6H, s), 2.81-2.89(4H, m), 3.17-3.27(4H, m), 3.41(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.73-8.90(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
工程６
表題化合物を、工程５の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR(DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.76(6H, s), 2.91-3.06(6H, m), 3.07-3.19(2H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.57-3.65(2H, m), 4.36-4.51(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(4H, s), 9.87(1H, s), 10.51-10.69(1H, brs), 12.33(1H, s).
MS: 473.2(M+H)+
製造例１１７:Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４の化合物から、製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.32-2.46(4H, m), 2.78-2.91(4H, m), 3.20-3.30(8H, m), 3.42(2H, s), 3.63-3.71(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.72-8.89(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 715.3(M+H)+, 737.2(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90-3.07(6H, m), 3.11-3.32(8H, m), 3.48-3.76(6H, m), 4.42(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.85(1H, s), 10.51-10.72(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 515.3(M+H)+ フリー
製造例１１８:Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−(1-ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４の化合物から、製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 1.72-1.89(4H, m), 2.23(3H, s), 2.28-2.48(4H, m), 2.84(4H, s), 3.19-3.39(8H, m), 3.41(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.71-8.99(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 699.2(M+H)+, 721.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.83(4H, m), 2.16(3H, s), 2.89-3.05(6H, m), 3.06-3.19(2H, m), 3.20-3.32(6H, m), 3.64-3.84(2H, m), 4.36-4.50(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.2Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(4H, s), 9.88(1H, s), 10.50-10.75(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 499.3(M+H)+ フリー
製造例１１９:Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド三塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４の化合物から、 製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.29(3H, s), 2.32-2.48(8H, m), 2.84(4H, s), 3.16-3.35(8H, m), 3.42(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.69-9.04(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 728.2(M+H)+, 750.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.76(3H, d, J=4.6Hz), 2.89-3.09(8H, m), 3.17-3.39(8H, m), 3.62-3.77(4H, m), 4.34-4.51(2H, brs), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.2Hz), 7.41(4H, s), 9.87(1H, s), 10.68-10.97(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 528.3(M+H)+ フリー
製造例１２０:３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
エチル ３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドから、製造例６１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.16-1.40(3H, m), 1.52(9H, s), 2.23-2.38(3H, m), 2.70-3.06(4H, m), 4.15-4.33(2H, m), 5.53-6.15(1H, m), 6.64-7.85(6H, m).
MS: 482.2(M+Na)+
工程２
エチル （２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートとエチル （２Ｚ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートの混合物（２００ ｍｇ）、ＴＨＦ（７ ｍｌ）および １０％ Ｐｄ／Ｃ（３９２ ｍｇ）を、窒素雰囲気下混合した。混合物を、３ａｔｍ水素雰囲気下、２０ ℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、エチル ３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパノエートを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(9H, s), 2.24(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.5Hz), 2.73-2.93(6H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 6.95(2H, d, J=7.2Hz), 7.23(2H, d, J=7.7Hz).
MS: 484.1(M+Na)+
工程３
エチル ３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパノエートを、工程２の化合物から、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.6Hz), 2.70-3.00(6H, m), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.80-9.20(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 604.3(M+H)+, 626.2(M+Na)+
工程４
３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン酸を、工程３の化合物から、製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 1.53(9H, s), 2.19(3H, s), 2.25-2.45(2H, m), 2.60-3.00(6H, m), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 10.17(1H, s), 11.30-11.90(1H, brs).
MS: 598.2(M+Na)+
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程４の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.28-2.43(2H, m), 2.79-2.99(12H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 8.85-9.37(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 603.3(M+H)+, 625.3(M+Na)+
工程６
表題化合物を、工程５の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 2.77-2.84(5H, m), 2.84-2.95(5H, m), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(4H, s), 9.72(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 403.3(M+H)+ フリー
製造例１２１:３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１２０の工程４の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.45(9H, s), 1.54(9H, s), 1.79-1.88(2H, s), 2.23(3H, s), 2.65(3H, d, J=4.8Hz), 2.69-2.77(2H, m), 2.79-2.86(2H, m), 2.86-2.95(2H, m), 6.04(2H, d, J=4.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 8.79-9.17(1H, brs), 10.28(1H, s), 11.60(1H, s).
MS: 589.3(M+H)+, 611.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.22(2H, t, J=7.3Hz), 2.53(3H, d, J=4.8Hz), 2.72-2.82(4H, m), 2.82-2.90(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.38(4H, s), 7.79(1H, d, J=4.5Hz), 9.76(1H, s), 11.95(1H, s).
MS: 389.2(M+H)+, 411.2(M+Na)+ フリー
製造例１２２:３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２０の工程４の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 1.53(9H, s), 1.57-1.67(2H, m), 2.24(3H, s), 2.65-2.76(2H, m), 2.76-2.87(2H, m), 2.87-2.99(2H, m), 5.37(1H, s), 6.14(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 8.88-9.28(1H, brs), 10.12(1H, s), 11.58(1H, s).
MS: 575.0(M+H)+, 597.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.23(2H, t, J=7.3Hz), 2.71-2.83(4H, m), 2.83-2.91(2H, m), 6.81(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(1H, s), 7.35(4H, s), 9.70(1H, s), 11.94(1H, s).
MS: 375.2(M+H)+, 397.0(M+Na)+ フリー
製造例１２３:１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
1-［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸を、エチル 1-［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレートから、製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.51(9H, s), 1.76-2.49(10H, m), 2.69-3.00(6H, m), 3.71(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 10.23(1H, s), 11.13-12.07(1H, brs).
MS: 645.3(M+H)+, 667.2(M+Na)+
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程１の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 1.75-1.89(2H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.22(3H, s), 2.37-2.49(1H, m), 2.80-2.95(9H, m), 3.02(3H, s), 3.43(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.61-9.19(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.2(M+H)+, 694.3(M+Na)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.71-2.01(4H, m), 2.16(3H, s), 2.76-2.87(4H, m), 2.87-3.1(9H, m), 3.3-3.4(2H, m), 4.32-4.45(2H, m), 7.15(2H, d, J=4.2Hz), 7.31(2H, d, J=4.2Hz), 7.41(4H, s), 9.83-9.93(1H, m), 9.99-10.19(1H, m), 12.32-12.37(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.0(M+Na)+ フリー
製造例１２４:１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２３の工程１の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.65-1.74(2H, m), 1.75-1.84(2H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2-2.11(1H, m), 2.22(3H, s), 2.8(3H, d, J=4.8Hz), 2.82-2.91(6H, m), 3.39(2H, s), 5.5(1H, d, J=4.4Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.72-8.99(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 658.3(M+H)+, 680.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.71-2.04(4H, m), 2.16(3H, s), 2.25-2.37(1H, m), 2.54-2.61(3H, m), 2.82-2.94(2H, m), 2.96(4H, s), 3.27-3.37(2H, m), 4.31-4.44(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(4H, s), 7.89-8.00(1H, m), 9.83-10.16(2H, m).
MS: 458.2(M+H)+, 480.0(M+Na)+ フリー
製造例１２５:１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−(アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１２３の工程１の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 1.66-1.75 (2H, m), 1.78-1.87(2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.07-2.17(1H, m), 2.23(3H, s), 2.77-2.92(6H, m), 3.39(2H, s), 5.5(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.94-9.25(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.61(1H, s).
MS: 644.2(M+H)+, 666.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-2.08(4H, m), 2.16(3H, s), 2.25-2.36(1H, m), 2.82-3.09(6H, m), 3.27-3.44(2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.87-7.06(1H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.52(5H, m), 9.87-10.25(2H, m), 12.30-12.37(1H, m).
MS: 444.2(M+H)+, 466.2(M+Na)+ フリー
製造例１２６:（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
エチル （３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.20(M+H)+
工程２
エチル （３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボキシレートを、工程１の化合物から、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.31-1.78(21H, m), 1.79-2.06(2H, m), 2.07-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.43-2.62(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.84(4H, s), 2.88-3.01(1H, m), 3.42(2H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.76-9.16(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
工程３
（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸を、工程２の化合物から、製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 645.37(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程３の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.39-1.57(20H, m), 1.66-1.73(1H, m), 1.74-1.83(1H, m), 1.87-1.98(1H, m), 2.08-2.19(1H, m), 2.22(3H, s), 2.72-2.94(10H, m), 3.02(3H, s), 3.41(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.70-9.02(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.41(M+H)+
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.77-3.33(15H, m), 4.27-4.46(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.36-7.48(4H, m), 9.8-9.98(1H, m), 10.22-10.51 (1H, brs), 12.29-12.36(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.2(M+Na)+ フリー
製造例１２７:（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２６の工程３の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52-1.72(12H, m), 1.84-1.98(1H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.14-2.23(1H, m), 2.24(3H, s), 2.43-2.51(1H, m), 2.64-2.76(1H, m), 2.76-2.94(8H, m), 3.32(1H, d, J=14Hz), 3.41(1H, d, J=14Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, brs), 8.84(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 658.39(M+H)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.31-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.54-3.36(12H, m), 4.27-4.48(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.35(4H, brs), 8.05-8.37(1H, m), 9.79-9.92(1H, m), 10.16-10.42(1H, brs), 12.29-12.37(1H, m).
MS: 458.2(M+H)+, 480.1(M+Na)+ フリー
製造例１２８:（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
エチル （３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.21(M+H)+
工程２
エチル （３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボキシレートを、工程１の化合物から、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.3-1.79(21H, m), 1.8-2.06(2H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.43-2.62(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.84(4H, s), 2.88-3.01(1H, m), 3.42(2H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.71-9.23(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
工程３
（３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸を、工程２の化合物から、製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 645.36(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程３の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.4-1.64(20H, m), 1.65-1.73(1H, m), 1.73-1.82(1H, m), 1.86-1.97(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.7-2.93(10H, m), 3.02(3H, s), 3.41(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.3Hz), 8.61-8.99(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.39(M+H)+
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.93(4H, m), 2.16(3H, s), 2.77-3.35(15H, m), 4.27-4.45(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.35(2H, m), 7.35-7.47(4H, m), 9.8-9.96(1H, m), 10.21-10.46(1H, brs), 12.29-12.36(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.2(M+Na)+ フリー
製造例１２９:（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２８の工程３の化合物から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.46-1.72(21H, m), 1.84-1.97(1H, m), 1.99-2.14(1H, m), 2.15-2.22(1H, m), 2.24(3H, s), 2.43-2.51(1H, m), 2.65-2.76(1H, m), 2.76-2.91(8H, m), 3.32(1H, d, J=14Hz), 3.41(1H, d, J=14Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, brs), 8.84-9.02(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 658.40(M+H)+
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.31-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.53-3.36(12H, m), 4.24-4.46(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.36(4H, brs), 8.06-8.37(1H, m), 9.83-9.99(1H, m), 10.28-10.54(1H, brs), 12.33(1H, s).
MS: 458.2(M+H)+, 480.2(M+Na)+ フリー
製造例１３０:Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジニトロフェニル）ビニル］−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドから、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 1
1H-NMR(CDCl3), δ (ppm): 2.08(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.44(3H, s), 4.13(2Hx3/4, s), 4.32(2Hx1/4, s), 6.71(1Hx3/4, d, J=12.5Hz), 6.97(1Hx3/4, d, J=12.3Hz), 7.06-8.61(7H + 2Hx1/4, m), 11.85(1Hx3/4, s), 12.18(1Hx1/4, s).
MS: 471.1(M+H)+, 493.9(M+Na)+
工程２
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から、製造例３２の工程２および製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.70-2.85(4H, m), 3.03(3H, s), 3.88(2H, s), 6.34(1H, d, J=1.8Hz), 6.39(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 8.30-9.45(1H, brs).
MS: 445.0(M+H)+, 467.0(M+Na)+
工程３
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０.８ ｍｇ）のＭｅＯＨ（０.７ ｍｌ）懸濁液に、臭化シアン（２５.３ ｍｇ）を加え、次いで混合物を、２０ ℃で１４時間撹拌した。反応混合物に1Ｎ−ＮａＯＨ（０.２３９ ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にＣＨＣｌ３:ＭｅＯＨ＝１０:１（１０ ｍｌ）を加え、不溶物をろ過で除去した。ろ液を、溶離液としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１００:１→１０:１）を用いるＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルを得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２:Ｅｔ２Ｏ＝２:１で固化し、Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.16(3H, s), 3.97(2H, s), 6.01(2H, s), 6.55-6.77(1H, m), 6.78-6.90(1H, m), 6.96(1H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30(2H, brs), 7.72(2H, d, J=8.1Hz), 10.55(1H, d, J=10.5Hz), 11.50-12.20(1H, brs).
MS: 470.2(M+H)+, 492.1(M+Na)+
製造例１３１:Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドから、製造例1の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 8 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx8/9, s), 2.17(3Hx1/9, s), 6.64(1Hx8/9, d, J=12.6Hz), 6.80(1Hx8/9, d, J=12.6Hz), 7.29(1Hx1/9, d, J=15.7Hz), 7.33(1Hx8/9, s), 7.39(1Hx1/9, s), 7.63(1Hx1/9, d, J=15.7Hz), 8.00-8.50(3H, m), 11.97(1Hx8/9, s), 12.30(1Hx1/9, s).
MS: 335.0(M+H)+, 357.1(M+Na)+
工程２
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から、製造例1の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.22(3H, s), 2.58-3.17(8H, m), 6.46-6.56(3H, m), 6.62(1H, d, J=8.3Hz), 8.84-10.42(1H, brs).
MS: 277.1(M+H)+, 299.2(M+Na)+
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例130の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.79-2.97(4H, m), 6(2H, s), 6.59-6.8(2H, m), 6.91(1H, s), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 10.34-10.73(1H, brs), 11.94-12.22(1H, brs).
MS: 302.2(M+H)+, 324.1(M+Na)+
製造例１３２:Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛5-［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.05(3H, s), 2.46(3H, s), 3.75(2H, s), 6.67(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.9Hz), 8.01(2H, d, J=8.8Hz), 9.7-11.69(1H, brs).
MS: 333.1(M+H)+, 355.1(M+Na)+
工程２
Ｎ−｛5-［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４６.８ ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ μｌ）とアセチルクロリド（１０ μｌ）を加え、混合物を２０ ℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（５ ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ μｌ）およびアセチルクロリド（１０ μｌ）を加え、混合物を２０ ℃で５分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍｌ）とブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、留去して、黄色固体（６７.８ ｍｇ）を得た。粗化合物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（２０:１）を用いる分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.12(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 2.14(3Hx2/3, s), 2.24(3Hx1/3, s), 3.02(3Hx2/3, s), 3.05(3Hx1/3, s), 4.62(2Hx2/3, s), 4.79(2Hx1/3, s), 6.61(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.70(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.77(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.82(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 7.43(2Hx2/3, d, J=8.8Hz), 7.65(2Hx1/3, d, J=8.8Hz), 8.06(2Hx2/3, d, J=8.8Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=8.8Hz), 9.09-9.26(1Hx1/3, brs), 9.26-9.51(1Hx2/3, brs).
MS: 375.2(M+H)+, 397.1(M+Na)+
工程３
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、工程２の化合物から、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 347.25(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、工程３の化合物から、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.06(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.23(3H, s), 2.77(3Hx1/4, s), 2.81(3Hx3/4, s), 2.90(4H, s), 4.20(2Hx1/4, s), 4.46(2Hx3/4, s), 7.01(2Hx1/4, d, J=8.6Hz), 7.07(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.43(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.46(2Hx1/4, d, J=8.0Hz), 8.81-9.09(1H, brs), 10.22(1Hx3/4, s), 10.25(1Hx1/4, s), 11.62(1H, s).
MS: 589.2(M+H)+, 611.2(M+Na)+
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.98(3Hx3/4, s), 2.02(3Hx1/4, s), 2.11(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.60(3Hx1/4, s), 2.82(3Hx3/4, s), 2.89(4H, s), 4.39(2Hx3/4, s), 4.45(2Hx1/4, s), 7.13(2Hx1/4, d, J=8.1Hz), 7.14(2Hx3/4, d, J=8.4Hz), 7.22(2Hx1/4, d, J=8.4Hz), 7.25(2Hx3/4, d, J=8.4Hz), 7.31(4H, s), 9.61(1H, s), 12.03(1Hx3/4, s), 12.13(1Hx1/4, s).
MS: 389.19(M+H)+ フリー
製造例１３３:Ｎ−［４−（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ ｍｇ）のトルエン懸濁液に、ｔｅｒｔ-ブチル （２−ブロモエチル）カルバメート（８７.５ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ μｌ）を加え、混合物を８０ ℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ-ブチル ｛２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カルバメートを淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.45(9H, s), 2.23(3H, s), 2.86(4H, s), 3.15-3.28(2H, m), 3.15-3.47(2H, m), 4.64-5.02(1H, brs), 6.49(1H, s), 6.52(2H, d, J=8.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.0Hz), 9.22-10.10(1H, brs).
MS: 405.2(M+H)+, 427.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、工程２の化合物から、製造例１０の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.81(4H, s), 2.92-3.05(2H, m), 3.29(2H, t, J=6.2Hz), 6.67(2H, d, J=7.7Hz), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.87-8.24(3H, brs), 12.08(1H, s).
MS: 305.2(M+H)+, 327.2(M+Na)+
製造例１３４:Ｎ−｛４−［３−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
水素化アルミニウムリチウムの乾燥テトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）懸濁液に、テトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）中の（３−ブロモフェニル）酢酸（１０ ｇ）を氷冷下加えた。混合物を１２時間還流した。冷却後、反応混合物に、水とロッシェル塩水溶液を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、２−(３−ブロモフェニル）エタノールを得た。この化合物は、更に精製せずに次反応で用いた。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.66(1H, brs), 2.84(2H, dd, J=6.5, 14Hz), 3.85(2H, dt, J=6.5, 2.6Hz), 7.13-7.39(4H, m).
工程２
２−(３−ブロモフェニル)エタノール（７ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（５.７７ ｇ）およびイミダゾール（２.８４ ｇ）を２５ ℃で加えた。混合物を、２５ ℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍｌｘ２）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ（ｔｅｒｔ-ブチル）ジメチルシランを無色オイルとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0.01(6H, s), 0.88(9H, s), 2.81(2H, dt, J=6.5, 9.5Hz), 3.81(2H, dt, J=3.0, 6.5Hz), 7.14-7.39 (5H, brs).
工程３
［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ-ブチル）ジメチルシラン １．６ gのテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１.５７Ｍ, ３.８８ ｍｌ）を−７０ ℃で加え、次いで反応混合物を同温で３０分間撹拌した。溶液に、ジメチルアセトアミド（１.４２ ｍｌ）を同温で滴下した。混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物に、水と８ ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを氷冷下加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（２０／１−１０／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１-［３−（２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］エタノン（３５０ ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0.03(6H, s), 0.85(9H, s), 2.61(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7 Hz), 3.82(2H, t, J=6.7Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.35-7.44(2H, m), 7.77-7.82(2H, m).
MS: 279(M+H)+
工程４
１-［３−（２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］エタノン（７５５ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ ｍｌ）溶液に、臭素（１６８ ｍｌ）を０ ℃で滴下した。混合物を２５ ℃で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗２−ブロモ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノンを無色オイルとして得た。この化合物は、更に精製せずに次反応で用いた。
工程５
２−ブロモ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノン（粗, ６５８ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液に、1-アセチル−２−チオウレア（３２０ ｍｇ）を２５ ℃で加えた。混合物を６０ ℃で２時間撹拌した。残渣の無色結晶をろ過で回収した。結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５１４ ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.9Hz), 3.63(2H, t, J=6.9 Hz), 4.89(1H, brs), 7.16(1H, d, J=7.7 Hz), 7.32(1H, dd, J=7.7, 7.6Hz), 7.56(1H, s), 7.70(2H, d, J=7.6 Hz), 7.76(1H, s), 12.24(1H, s).
MS: 263(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍｌ）懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１０６ μｌ）とトリエチルアミン（２０７ μｌ）を５ ℃で加えた。混合物を２５ ℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１:１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル メタンスルホネート（３８８ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 3.04(2H, t, J=6.9 Hz), 3.12(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.9 Hz), 7.23-7.42(2H, m), 7.60(1H, s), 7.75-7.81(2H, m), 12.26(1H, s).
MS: 341(M+H)+
工程７
２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル メタンスルホネート（３８８ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミノジカルボキシレート（３２２ ｍｇ）と Ｋ２ＣＯ３（２３６ ｍｇ）を２５ ℃で加えた。混合物を８０ ℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じたＮ−｛４−（３−［２−｛ジ-（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝エチル］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを含有する無色オイルは、更に精製せずに次反応で用いた。
工程８
Ｎ−｛４−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程７の化合物から、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(1H, s), 2.74(2H, dd, J=6.8, 6.2Hz), 2.88(2H, dd, J=7, 7.8Hz), 7.17(1H, d, J=7.7Hz), 7.35(1H, dd, J=7.7, 8Hz), 7.58(1H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, s).
MS: 262(M+H)+
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（Ｚ）−［（２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程８の化合物から、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.45(9H, s), 1.50(3H, s), 2.27(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 3.71(2H, dt, J=7.5, 7.2Hz), 7.11-7.41(4H, d), 7.65-7.78(1H, m).
MS: 504(M+H)+
工程１０
表題化合物を、工程９の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9Hz), 3.41(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.7Hz), 7.38(1H, dd, J=7.7, 7.8 Hz), 7.52(1H, t, J=5.5Hz), 7.59(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.1Hz), 7.79(1H, s), 12.23(1H, s).
MS: 304(M+H)+ フリー
製造例１３５:Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ−｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドから、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
MS: 542(M+H)+ フリー
工程２
ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ−｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、工程１の化合物から、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 544(M+H)+
工程３
Ｎ−（４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、工程２の化合物から、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.61(4H, s), 2.78(4H, s), 2.98(3H, s), 3.55(2H, brs), 6.57(2H, d, J=8.5Hz), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 8.80(1H, s).
MS: 444(M+H)+
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、工程３の化合物から、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.59-2.73(4H, m), 2.84(4H, s), 2.98(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=8.4Hz), 8.99(1H, bra), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 686(M+H)+
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.67(4H, brs), 2.82-2.94(4H, m), 3.14(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 9.87(1H, s), 11.97(1H, s).
MS: 486(M+H)+
ＶＡＰ−１阻害剤として有用な本発明の化合物を、以下の表に挙げる。
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
Figure 2006516611
実施例１
ヒト血漿およびラット血漿中でのＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性に対する化合物Ａの阻害効果。
ヒト血漿およびラット血漿中の両方でのＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性は、人工基質として１４Ｃ−ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。血漿から調製した酵素懸濁液を、９６ウェルミクロプレート中で、化合物Ａとともに、室温で３０分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積５０ μｌで、１４Ｃ−ベンジルアミン (最終濃度２ｘ１０−５ ｍｏｌ／ｌ)とともに、３７℃で１時間インキュベートした。酵素反応を、２ ｍｏｌ／ｌ（５０ μｌ）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、２００ μｌ トルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ，ヒスタミナーゼ）の活性もまた、基質としてそれぞれ１４Ｃ−フェニルエチルアミンおよび１４Ｃ−プトレシンを用いて、同様の方法によって測定した。ｃＤＮＡライブラリーからのクローン化ＤＡＯを、ヒトＤＡＯアッセイで用いた。阻害活性は、ＩＣ５０（μｍｏｌ／ｌ）値として表した。
表１に示すように、化合物Ａは、ヒト血漿およびラット血漿のＳＳＡＯの酵素活性を完全に阻害したが、ヒト血小板ＭＡＯおよびクローン化ＤＡＯのような他のアミンオキシダーゼの酵素活性は阻害しなかった。
Figure 2006516611
実施例２
糖尿病ラットでの眼透過性に対する化合物Ａの効果。
ラットにおける糖尿病を、２０時間絶食後、２ ｍｍｏｌ／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ ４．５）中の６５ ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内注射することによって誘発した。同時に、対照ラットに、等体積の２ ｍｍｏｌ／ｌクエン酸緩衝液を注射した。血漿グルコースレベルを、比色法によってチェックした。ＳＴＺ処置後３日目に、ラットは、血漿グルコースレベル３５０ ｍｇ／ｄｌを示す糖尿病と診断された。
化合物Ａでの処置を、ＳＴＺ処置後２週間から２週間毎日行った。化合物Ａでの最終処置後２４時間で、眼の血管透過性を、フルオレセイン溶液（４０ ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）の静脈注射後３０分の硝子体内への色素の漏出に基づき調べた。透過性を、蛍光計で測定したフルオレセイン濃度の硝子体／血漿比として表した。同時に、血漿ＳＳＡＯ活性を、基質として１４Ｃ−ベンジルアミン（最終濃度２ｘ１０−５ｍｏｌ／ｌ）を用いて、放射化学−酵素アッセイによってチェックした。
糖尿病ラットにおける眼の透過性の有意な増加を、ＳＴＺ処置後４週間で試験し、血糖正常ラットの眼の透過性と比較した。ＳＴＺ処置後２週から毎日の化合物Ａ（１０ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ． ｕ．ｉ．ｄ．）の処置は、ＳＴＺ対照群と比較して眼透過性を改善した（表２）。糖尿病ラットにおける血漿ＳＳＡＯ酵素活性もＳＴＺ処置後４週で増加したが、化合物Ａによる処置は、血漿ＳＳＡＯ活性の増加の投与量依存性阻害を示した（表３）。
Figure 2006516611
値は、ラット１０匹での平均± S.E.M.である。** Dunnett検定による、p<0.01 対 ＳＴＺ対照の対応値。
Figure 2006516611
値は、ラット１０匹での平均± S.E.M.である。** Dunnett検定による、p<0.01 対 ＳＴＺ対照の対応値。
本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤として有用な、式（Ｉ）：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
（式中、各記号は、上記で定義した通りである）
の化合物またはその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、ＶＡＰ−１関連疾患、特に、糖尿病黄斑浮腫や非糖尿病黄斑浮腫などの黄斑浮腫の予防または治療方法であって、ＶＡＰ−１関連疾患の患者を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を、当該予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、方法などを提供する。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006516611
     ［式中、
    Ｒ１は、アシルであり；
    Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
    Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつ
    Ｚは、式：
    Figure 2006516611
    （式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
    （式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
    Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
    Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
    Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
    Figure 2006516611
    （式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；かつ
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
    （式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
    の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  2. Ｚが、式：
    Figure 2006516611
    ［式中、Ｒ２は、式：
    Figure 2006516611
    （式中、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）の基；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
    Figure 2006516611
    である］の基である請求項１の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  3. Ｒ２が、以下の式：
    Figure 2006516611
    （式中、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は、水素または低級アルキルである）の基；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
    Figure 2006516611
    である請求項２の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、かつ、Ｘが、メチルスルホニルベンジルで置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基である請求項１〜３のいずれかの化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  5. 前記化合物が
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドもしくは
    Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
    である請求項１の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  6. 医薬として用いるための請求項１の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
  7. 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
  8. 式（Ｉ）：
    Figure 2006516611
     ［式中、
    Ｒ１は、アシルであり；
    Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
    Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつ
    Ｚは、式：
    Figure 2006516611
    （式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
    （式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
    Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
    Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
    Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
    Figure 2006516611
    （式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；かつ
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
    （式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
    の化合物、またはその医薬上許容され得る塩の製造方法であって、以下の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される少なくとも１つの工程を含む、方法：
    （ｉ）化合物（１）：
    Figure 2006516611
    を、化合物（２）：
    Figure 2006516611
    （式中、Ｌ１は、脱離基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
    またはその塩と反応させる工程；
    （ｉｉ）化合物（３）：Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｚ
    （式中、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
    またはその塩を、
    化合物（４）：Ｒ１−Ｌ２
    （式中、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌ２は、脱離基である）
    と反応させる工程；
    （ｉｉｉ）化合物（６）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−ＣＨＯ
    （式中、Ｒ１およびＸは、上記で定義した通りである）
    またはその塩を、
    化合物（７）：Ｌ３−ＣＨ２−Ｚ
    （式中、Ｌ３は、脱離基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
    またはその塩と反応させる工程；
    （ｉｖ）化合物（１０）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−（低級アルケニレン）−Ｚ
    （式中、Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
    またはその塩を、
    化合物（１１）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−（低級アルキレン）−Ｚ
    （式中、Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである）
    またはその塩に還元する工程；および
    （ｖ）化合物（１２）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−ＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体
    （式中、Ｒ１およびＸは、上記で定義した通りである）
    またはその塩を、
    化合物（１３）：Ｌ４−ＮＨ−Ｚ
    （式中、Ｌ４は、水素原子または保護基であり、Ｚは、上記で定義した通りである）
    またはその塩と反応させる工程。
  9. ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
  10. 前記化合物が
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドまたは
    Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドである、請求項９の使用。
  11. ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
  12. 前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、(結合組織の)炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］および黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）からなる群から選択される、請求項１１の使用。
  13. 前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、請求項１２の使用。
  14. 前記黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫である、請求項１３の使用。
  15. 前記黄斑浮腫が非糖尿病黄斑浮腫である、請求項１３の使用。
  16. 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む、ＶＡＰ−１阻害剤。
  17. 黄斑浮腫の予防または治療の方法であって、当該予防または治療を必要とする被検体に、当該被検体の黄斑浮腫を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を投与することを含む、方法。
  18. ＶＡＰ−１阻害剤が
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドもしくは
    Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
    またはその医薬上許容され得る塩である、請求項１７の方法。
  19. ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療の方法であって、有効量の請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
  20. 前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、(結合組織の)炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］および黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）からなる群から選択される、請求項１９の方法。
  21. 前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、請求項２０の方法。
  22. 前記黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫である、請求項２１の方法。
  23. 前記黄斑浮腫が非糖尿病黄斑浮腫である、請求項２１の方法。
JP2006502657A 2003-01-27 2004-01-27 チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用 Expired - Fee Related JP4650412B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44250903P 2003-01-27 2003-01-27
US45836903P 2003-03-31 2003-03-31
US51737703P 2003-11-06 2003-11-06
PCT/JP2004/000708 WO2004067521A1 (en) 2003-01-27 2004-01-27 Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006516611A true JP2006516611A (ja) 2006-07-06
JP4650412B2 JP4650412B2 (ja) 2011-03-16

Family

ID=32830859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006502657A Expired - Fee Related JP4650412B2 (ja) 2003-01-27 2004-01-27 チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用

Country Status (8)

Country Link
US (3) US7125901B2 (ja)
EP (1) EP1587800A1 (ja)
JP (1) JP4650412B2 (ja)
KR (2) KR101154163B1 (ja)
AR (1) AR042941A1 (ja)
CA (1) CA2514573A1 (ja)
TW (1) TWI336696B (ja)
WO (1) WO2004067521A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522110A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 スキャンポ アーゲー 血管透過性亢進疾患を治療する方法
JPWO2009051223A1 (ja) * 2007-10-19 2011-03-03 株式会社アールテック・ウエノ 白内障処置のための医薬組成物
JP2011510911A (ja) * 2008-01-31 2011-04-07 株式会社アールテック・ウエノ チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1587800A1 (en) 2003-01-27 2005-10-26 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
WO2005072738A1 (en) † 2004-01-30 2005-08-11 Faron Pharmaceuticals Oy Compositions useful especially for treatment or prevention of metabolic syndrome
KR101206319B1 (ko) * 2004-03-18 2012-11-29 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물
CA2575411A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
EP1791835A2 (en) * 2004-09-09 2007-06-06 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
MX2007003115A (es) * 2004-09-20 2007-07-16 4Sc Ag Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb.
JP4140630B2 (ja) * 2005-11-10 2008-08-27 Ｔｄｋ株式会社 磁気ヘッドアセンブリ及び磁気ヘッドアセンブリの製造方法
US8372399B2 (en) 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
TW200835687A (en) * 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
TW200913999A (en) * 2007-06-25 2009-04-01 R Tech Ueno Ltd Composition for eye diseases acompany hypoxia or ischemia
WO2009061830A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap-1) inhibitor
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
WO2010026272A1 (es) 2008-09-03 2010-03-11 Universitat Autònoma De Barcelona Métodos y composiciones para el tratamiento y el diagnóstico de la transformación hemorrágica
UA112154C2 (uk) 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
US8802679B2 (en) 2009-09-16 2014-08-12 Astellas Pharma Inc. Glycine compound
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
EA024102B1 (ru) 2011-03-15 2016-08-31 Астеллас Фарма Инк. Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна
WO2014199171A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
EP3131539B1 (en) 2014-04-15 2018-12-05 Pécsi Tudományegyetem Semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibitors for use as analgesics in traumatic neuropathy and neurogenic inflammation
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
JP2018076236A (ja) 2015-06-05 2018-05-17 株式会社アールテック・ウエノ がんを処置するための医薬組成物
CA3007768A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Benevolentai Cambridge Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
JOP20200282A1 (ar) * 2018-05-09 2020-11-08 Lg Chemical Ltd مركب جديد ينطوي على نشاط مثبط للإنتيروببتيداز
KR102533471B1 (ko) * 2020-11-23 2023-05-19 (주) 메디프론디비티 O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57116056A (en) * 1981-01-08 1982-07-19 Mitsui Toatsu Chem Inc N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivative, its preparation and medicinal composition containing the same
WO1992021666A1 (fr) * 1991-05-31 1992-12-10 Laboratoires Upsa Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
JPH11503121A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 藤沢薬品工業株式会社 アミジン誘導体
EP0928790A1 (en) * 1998-01-02 1999-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
JP2000502702A (ja) * 1995-12-29 2000-03-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体
WO2001014324A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Wilex Ag Selektive inhibitoren des urokinase-plasminogen aktivators
JP2001506271A (ja) * 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
WO2002014311A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Amgen Inc. Urea compounds and methods of uses
WO2002028835A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
JP2002332266A (ja) * 2000-04-28 2002-11-22 Sankyo Co Ltd ＰＰＡＲ−γモジュレータ
WO2003006003A1 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Biotie Therapies Corporation Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982002384A1 (en) * 1981-01-08 1982-07-22 Sakano Isao Their preparation,and medicinal composition containing same
IT1181871B (it) 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
WO1993023023A1 (en) 1992-05-15 1993-11-25 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
RU2254333C2 (ru) * 1999-04-09 2005-06-20 Астразенека Аб Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2002002541A2 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Biotie Therapies Corp. Inhibitors of copper-containing amine oxidases
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
ES2168084B1 (es) 2000-11-07 2003-11-16 Univ Barcelona Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv) (v) para el tratatamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus.
WO2002038153A1 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives
WO2002098839A1 (fr) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
EP1587800A1 (en) 2003-01-27 2005-10-26 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
JP4758337B2 (ja) * 2003-03-31 2011-08-24 株式会社アールテック・ウエノ 血管透過性亢進疾患を治療する方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57116056A (en) * 1981-01-08 1982-07-19 Mitsui Toatsu Chem Inc N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivative, its preparation and medicinal composition containing the same
WO1992021666A1 (fr) * 1991-05-31 1992-12-10 Laboratoires Upsa Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
JPH11503121A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 藤沢薬品工業株式会社 アミジン誘導体
JP2000502702A (ja) * 1995-12-29 2000-03-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体
JP2001506271A (ja) * 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
EP0928790A1 (en) * 1998-01-02 1999-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
WO2001014324A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Wilex Ag Selektive inhibitoren des urokinase-plasminogen aktivators
JP2002332266A (ja) * 2000-04-28 2002-11-22 Sankyo Co Ltd ＰＰＡＲ−γモジュレータ
WO2002014311A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Amgen Inc. Urea compounds and methods of uses
WO2002028835A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
WO2003006003A1 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Biotie Therapies Corporation Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522110A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 スキャンポ アーゲー 血管透過性亢進疾患を治療する方法
JP4758337B2 (ja) * 2003-03-31 2011-08-24 株式会社アールテック・ウエノ 血管透過性亢進疾患を治療する方法
JPWO2009051223A1 (ja) * 2007-10-19 2011-03-03 株式会社アールテック・ウエノ 白内障処置のための医薬組成物
JP2011510911A (ja) * 2008-01-31 2011-04-07 株式会社アールテック・ウエノ チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040259923A1 (en) 2004-12-23
TWI336696B (en) 2011-02-01
US20060128770A1 (en) 2006-06-15
KR20050095875A (ko) 2005-10-04
AR042941A1 (es) 2005-07-06
CA2514573A1 (en) 2004-08-12
US7125901B2 (en) 2006-10-24
EP1587800A1 (en) 2005-10-26
US20060276521A1 (en) 2006-12-07
JP4650412B2 (ja) 2011-03-16
KR101154163B1 (ko) 2012-06-14
WO2004067521A1 (en) 2004-08-12
TW200420549A (en) 2004-10-16
KR20120030601A (ko) 2012-03-28
US7442715B2 (en) 2008-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4650412B2 (ja) チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用
JP4758337B2 (ja) 血管透過性亢進疾患を治療する方法
JP4978464B2 (ja) Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体
US8507690B2 (en) Thiazole derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
JP2008508188A5 (ja)
JP2008512346A (ja) Ｖａｐ−１阻害活性を有するチアゾール誘導体
JP2008512346A5 (ja)
CN100491361C (zh) 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060817

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100402

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100824

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101021

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101116

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131224

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131224

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131224

Year of fee payment: 3

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131224

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees