JP2011509975A

JP2011509975A - 抗菌剤として有用なナフチリジン−２（１ｈ）−オン化合物

Info

Publication number: JP2011509975A
Application number: JP2010542630A
Authority: JP
Inventors: カルロス、アレムパルテ‐ガリャルド; ルイス、バリェル‐パヘス; ダビド、バロス‐アギレ; モニカ、カチョ‐イスキエルド; フリア、カストロ‐ピチェル; ホセ、マリア、フィアンドル‐ロマン; アラン、ジョセフ、ヘネシー; ニール、デイビッド、ピアソン; モデスト、ヘスス、レムイナン‐ブランコ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-01-18
Filing date: 2009-01-15
Publication date: 2011-03-31
Also published as: US20110319424A1; WO2009090222A1; EP2080761A1; EP2238135A1

Abstract

式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は定義されている通りであり、Ａｒは、置換フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルを表す）の化合物、それらを含有する組成物、例えば結核の処置のための、抗菌剤としてそれらの使用を含む医療におけるそれらの使用、ならびにこのような化合物の製造方法が提供される。

Description

発明の背景

発明の分野
本発明は、化合物、それらを含有する組成物、例えば結核の処置のための、抗菌剤としてそれらの使用を含む医療におけるそれらの使用、ならびにこのような化合物の製造方法に関する。

発明の背景
ＰＣＴ特許公報ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０およびＷＯ２００７１２２２５８には、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、ならびに三環式縮合環化合物もまた開示されている。ＷＯ２００４１０４０００には、カンナビノイド受容体に選択的に作用し得る三環式縮合環化合物が開示されている。

結核（ＴＢ）を処置するための合成薬は半数を超える国で入手可能であるが、この疾病の罹患率は世界中で上昇し続けている。２００４年では、２４，５００人が活動性疾患を発症し、毎日と５，５００人近くがＴＢから死に至ったと推測される(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。ＨＩＶの同時感染が罹患率の増加に拍車をかけ(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)、アフリカではＡＩＤＳ患者の３１％の死因をＴＢに帰すことができる(Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180)。結核菌の多剤耐性株(Mycobacterium tuberculosis)の出現と組み合わさると、この問題規模は増幅される。ＷＨＯがＴＢを「地球規模の健康の緊急事態」と宣言してから１０年以上が経つ(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。

結核の療法および予防の制限は周知である。現在利用可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入され、小児期を過ぎた人は大部分保護することができない。活動性疾患に感染した患者は現在、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミドおよびエタンブトールの併用療法で２ヶ月間、その後さらに４か月間、イソニアジドとリファンピンを継続服用することで持ちこたえている。毎日の投与が必要とされ、コンプライアンスの低さが、治療が難しい多剤耐性株の出現と拡散に拍車をかけている。最近刊行された詳細な総説は、病因、疫学、創薬およびワクチン開発など、ＴＢのこれまでの多くの局面を述べている(Nature Medicine, VoI 13(3), pages 263-312)。

服用の頻度を少なくでき、耐性出現に高い障壁をもたらすより有効な薬剤、すなわち、多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤への近道が早急に必要とされている。よって、ＴＢの処置のための新たな化学存在を発見および開発する必要がある（最近の合成リードが、Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153に総説されている）。

本発明は、式（Ｉ）：

［式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ^２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ^３で置換され、ここで、Ｒ^３はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；Ａｒがピリジルを表す場合、Ｒ^３は代替的にＣ_１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ^４で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロを表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびＣ_１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ^３がニトロを表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３がシアノを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびニトロから選択され；
Ｒ^２が水素であれば、Ｒ^５は水素またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２がヒドロキシルであれば、Ｒ^５は水素である］
の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：

［式（ＩＡ）において、
Ｒ^１は、水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ^２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ^３で置換され、ここで、Ｒ^３はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；ピリジルを表す場合、Ｒ^３は代替的にＣ_１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ^４で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロを表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびＣ_１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ^３がニトロを表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３がシアノを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびニトロから選択される］
を有するか、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる。

本発明はさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる。

本発明はさらに、医療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。

本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明の一つの態様において、Ａｒがフェニルを表す場合、置換基Ｒ^３と任意の置換基Ｒ^４は、Ａｒと分子の残りの部分との結合点に対してメタ位またはパラ位に存在する。

本発明の一つの態様において、Ｒ^２がヒドロキシを表す場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの絶対立体化学は、

である。

本発明の一つの態様において、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される基を表す。

本発明の一つの態様において、
Ｒ^３がハロを表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびニトロから選択される。

アルキル基Ｒ^３の例はメチル、エチルおよび第三級ブチルである。Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル基の例はヒドロキシメチルである。

本発明の一つの態様では、置換基Ｒ^４が存在する。本発明の別の態様では、置換基Ｒ^３はハロ、例えば、クロロであり、置換基Ｒ^４が存在して、ハロ、例えば、クロロである。

本発明の一つの実施態様では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^３はＣＦ_３であり、Ｒ^４は存在しないか、または存在して、メチルまたはクロロである。

別の実施態様では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^３はクロロであり、Ｒ^４は存在しないか、または存在してクロロである。

別の実施態様では、Ａｒはピリジルであり、Ｒ^３はＣＦ_３であり、Ｒ^４は存在しない。

別の実施態様では、Ａｒはピリジルであり、Ｒ^３はクロロであり、Ｒ^４が存在してメチル、メトキシまたはフルオロである。

別の実施態様では、Ａｒはチエニルであり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４が存在してブロモまたはメチルである。

一つの態様において、本発明において有用な化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩である。

一つの態様において、本発明において有用な化合物には、例に挙げられているものおよびそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが含まれる。

別の態様において、本発明において有用な化合物には、
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（エチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ_，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−クロロ−２−ピラジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−５−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−［２−（４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
２−フルオロ−５−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが含まれる。

用語と定義
本明細書において「（Ｃ_１−３）アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。（Ｃ_１−３）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルが挙げられる。

本明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を表す。一つの態様において、本明細書で用いる「ハロ」とは、フルオロ、クロロおよびブロモ基を表す。別の態様において、本明細書で用いる「ハロ」とは、クロロ、ブロモおよびヨード基を表す。

本明細書において「（Ｃ_１−３）アルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を表す。（Ｃ_１−３）アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。

本明細書において「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを意味する。「本発明の化合物」とは、上記に定義された本発明の化合物のいずれか１つを意味する。

さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド」または「本発明の化合物」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、または薬学上許容されるこれらの組合せのいずれもを包含することを意図すると理解される。よって、例示目的で本明細書で用いられる限定されない例によれば、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド」とは、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を包含するか、またはこの句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩との混合物を含み得る。

さらに、本発明の化合物のあらゆる結晶形、多型および鏡像異性体、またはその混合物が本発明の範囲内にあるものと考えられる。特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されている場合）、立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物（例えば、Ｒ^２がヒドロキシを表す場合）では、その化合物は鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含む。これらはキラルＨＰＬＣなどの常法を用いて分離することができる。

本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶させることができる。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、ならびに凍結乾燥などのプロセスによって製造することができる様々な水分量を含む化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物においての使用が意図されることから、特定の実施態様では、それらは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特には少なくとも８５％、特には少なくとも９８％（％は重量に対する重量）の純度で提供されることが容易に理解される。本化合物の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を製造するために使用可能であり、本化合物のこれらの純度の低い調製物は少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、より特には１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを含んでいなければならない。

式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、酸付加塩または第四級アンモニウム塩、例えば、それらの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸、または例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩が含まれる。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は塩酸塩である。別の対応において、式（Ｉ）の化合物の塩は二塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして存在してもよい。本発明はこのような全ての塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドに及ぶ。

化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の合成に用いる一般手順を反応スキーム１〜１１に記載し、実施例で例示する。

式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＡｒは式（Ｉ）および（ＩＡ）に関して定義される通り）は、スキーム１に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の酸塩、例えば塩酸塩と、式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）のアルデヒドの間の還元的アミノ化反応により製造することができる。化合物（ＩＩ）を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３またはポリマー支持ＮａＢＨ_３ＣＮなどのヒドリド供与体の存在下、所望により、酢酸などの触媒酸またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、１，２−ジクロロエタン、またはＴＨＦ、またはＤＣＭとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒の存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^５およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ^２は水素である）の化合物は、スキーム２に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ^２は水素である）の化合物と、式（ＩＶ）（式中、ｈａｌはハロ基、例えばブロモである）のアルキル化剤の間のアルキル化反応により製造することができる。化合物（ＩＩ）を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物の酸塩は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な酸で処理することにより製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を製造するためには、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ中、ＨＣｌの溶液を用いればよい。式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩が必要な場合は、例えば、１当量のＨＣｌを用いればよい。式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩が必要な場合は、過剰なＨＣｌを用いればよい。

式（ＩＩ）（式中、Ｒ^２は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム３に従った、式（Ｖ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物と、式（ＶＩ）（式中、Ｒ^２は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、ＰはＢＯＣなどの窒素保護基である）の化合物の間の還元的アミノ化反応と、その後の脱保護反応により製造することができる。化合物（Ｖ）を、ＣＨＣｌ_３もしくはＤＣＭ、またはこれらの溶媒のいずれかとＭｅＯＨとの混合物などの好適な溶媒中、ｆＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３などのヒドリド供与体の存在下で化合物（ＶＩ）と反応させた後、脱保護反応を行って保護基Ｐを除去する。例えば、保護基がＢＯＣの場合、これはＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＨＣｌ（例えば、１，４−ジオキサン中の溶液）などの好適な酸で処理することによって除去し、化合物（ＩＩ）の塩酸塩を得る。化合物（ＩＩ）の遊離塩基が必要な場合には、この後、冷却しながらＮａＯＨ水溶液などの好適な塩基で処理し、化合物（ＩＩ）を得ることができる。

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルコキシ−である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^１がフルオロである式（ＩＩ）の化合物からスキームに示されるように製造することができる。式（ＩＩ）のフルオロ化合物は、例えばマイクロ波オーブン中の加熱下で、１，４−ジオキサンと適当なアルコールＣ_１−３アルキルＯＨの混合物などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基で処理すればよい。

Ｒ^２が水素である式（ＶＩ）の化合物は市販されている（例えば、Aldrichから）。Ｒ^２がヒドロキシであり、保護基Ｐが例えばＢＯＣである式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチルエステル鏡像異性体１に示されている手順に従って製造することができる。

式（Ｖ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）化合物は、スキーム５に従った、式（ＶＩＩ）（Ｒ式中、^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物の酸化により製造することができる。化合物（ＶＩＩ）を、１，４−ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムなどの好適な酸化剤で処理して化合物（Ｖ）を得る。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム６に従った、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシである）の化合物のＮ−アルキル化により製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）を、高温、例えば５０〜７５℃にて、ＤＭＥとＤＭＦの混合物などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基と所望によりＬｉＢｒなどの触媒の存在下、式ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−ｈａｌ（式中、ｈａｌはハロ基である）の化合物、例えば臭化アリルで処理して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。

式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム７に従った、式（ＩＸ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物の加水分解反応により製造することができる。化合物（ＩＸ）を、高温、例えば９０〜１１０℃にてＨＣｌ水溶液などの酸で処理して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。

式（ＩＸ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム８に従い、式（Ｘ）（式中、Ｒ^１は水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−であり、ハロはクロロまたはブロモ、例えばブロモである）の化合物から製造することができる。化合物（Ｘ）を、パラジウム／炭素などの好適な触媒の存在下、ＮａＨＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で水素化して化合物（ＩＸ）を得る。

式（Ｘ）（式中、Ｒ^１は水素またはハロである）の化合物は、スキーム９に従い、式（ＸＩ）（式中、Ｒ^１は水素またはハロである）の化合物から製造することができる。化合物（ＸＩ）を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＰＢｒ_３などの塩化物または臭化物の供給源で処理して化合物（Ｘ）を得る。

Ｒ^１が水素である式（ＸＩ）の化合物は、ＷＯ２００７０１６６１０、製法２（ａ）に示されている手順に従って製造することができる。

Ｒ^１がハロ、例えばフルオロである式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１０の合成に従って製造することができる。

Ｒ^１がＣ_１−３アルコキシ−である式（Ｘ）の化合物は、スキーム１１に従い、Ｒ^１がハロ、例えばフルオロである式（Ｘ）の化合物から製造することができる。Ｒ^１がフルオロである化合物（Ｘ）を、高温、例えば４０〜６５℃にて、適当なアルコール溶媒（Ｃ_１−３アルキルＯＨ）、例えばメタノール中、ＮａＯＣ_１−３アルキル、例えばＮａＯＭｅなどの適当な塩基で処理する。

Ｒ^５がメチルである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１２を用いて製造することができる。ピリジルである基Ａｒで例示しているが、同じ方法論が他の基Ａｒでも有用であると思われる。

工程１２（ａ）は、室温にてジクロロメタン中で行うことができる。工程１２（ｂ）は室温にてジクロロメタン中で行うことができる。工程１２（ｃ）は室温にてジクロロメタン中で行うことができる。

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の製造において、望まない副反応を防ぐために分子または適当な中間体の１以上の感受性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることが分かるであろう。本発明に従って用いるのに好適な保護基は当業者に周知であり、常法で使用することができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wutsによる"Protective groups in organic synthesis"(John Wiley & sons 1991)またはPJ. Kocienskiによる"Protecting Groups"(Georg Thieme Verlag 1994)参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルが挙げられる。

式（Ｉ）の他の化合物は、上記で概略を示したものと類似の方法を用いて、または本明細書に示される実施例で詳細に示される実験手順を参照して製造することができることが容易に明らかとなろう。式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は実施例に見出せる。

組成物および処方物
本発明の化合物は、抗菌剤の処方または他の抗結核薬の処方と同様にして、ヒト医薬または獣医薬で用いるための常法で投与するために処方することができる。

本発明の化合物は必須ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを含んでなる医薬組成物に向けられる。別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に向けられる。担体、賦形剤または希釈剤は、その処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は経口用または非経口用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類において結核の処置に使用可能である。

本発明の医薬組成物は経口用、局所用または非経口用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類において細菌感染の処置に使用可能である。

本組成物は、慣例のいずれの経路による投与のためにも処方可能である。結核処置のためには、本組成物を錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、エアゾール、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってよい。細菌感染の処置のためには、本組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム、エアゾール、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってよい。

細菌感染の処置のためには、局所処方物は例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤浸透を助ける溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の保湿剤などの適当な慣例の添加剤を含んでもよい。

本処方物はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する慣例の担体を含んでもよい。このような担体は処方物の約１％から約９８％までで存在してよい。より通常には、それらは処方物の約８０％までを形成する。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった慣例の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により慣例の香味剤または着色剤薬剤といった慣例の添加剤を含み得る。

坐剤は、慣例の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含む。

非経口投与では、化合物と無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて流動単位投与形が調製される。ビヒクルおよび使用濃度によって、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液を作製する際は、化合物を注射水に溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、封止することができる。

本発明の一つの態様において、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるためには、本組成物はバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この凍結乾燥粉末をバイアルに封入し、使用前に液体を再構成するために、注射水のバイアルを添えて供給すればよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させることと、滅菌が濾過により行えないこと以外は実質的に同様にして作製される。この化合物は無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の均質な分布を助けるために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。

本組成物は０．１重量％、好ましくは投与方法によって１０〜６０重量％の有効物質を含み得る。組成物が単位用量を含んでなる場合には、各単位は好ましくは５０〜１０００ｍｇの有効成分を含む。成人の処置に用いる場合の用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲である。このような用量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。好適には、この用量は５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドは本発明の組成物中の単剤治療薬であってもよいし、あるいは１以上の付加的治療薬と組み合わせて処方物で提供してもよい。よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを１以上の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。

１以上の付加的治療薬は、例えば、哺乳類における結核の処置に有用な薬剤である。このような治療薬の例としては、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシンおよびクロファジミンが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが１以上の付加的治療薬と組み合わせて用いられる場合、その化合物または薬剤の用量は、その化合物または薬剤が単独で用いられる場合と異なり得る。当業者ならば、適当な用量が容易に分かるであろう。処置に用いるのに必要な本発明の化合物および１以上の付加的治療薬の量は、処置される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医または獣医の裁量にある。

これらの組合せは便宜には医薬処方物で用いるために提供され得る。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを１以上の付加的治療薬および１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含んでなる医薬組合せが提供される。このような組合せの個々の成分は、任意の便宜な経路により個別または組合せ医薬処方物で逐次または同時のいずれかで投与され得る。

投与が逐次である場合、本発明の化合物または１以上の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、その組合せを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物に組み合わせる場合、それらの化合物および薬剤は安定であり、互いに、また、その処方物の他の成分と適合しなければならないと考えられる。個別に処方される場合、それらは便宜には当技術分野でこのような化合物に関して知られているような方法で、任意の便宜な処方物として提供することができる。
略号

本発明を記載するにあたって、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書に用いられる略号および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略号および記号の通常の用法に従う。本明細書では次の略号を用いる。
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＡｃＯＨ酢酸
Ａｃ２Ｏ無水酢酸
ＢＯＣＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ無水二炭酸ジ−ｔｅｒｆ−ブチル
セライト（登録商標）酸洗浄した珪藻シリカからなる濾過補助材
（Manville Corp, Denver, Coloradoの商標）
ＤＭＥジメトキシエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳエレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＨエタノール
ｈ時間
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨメタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴法
ｔ−ＢｕＯＭｅメチルｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＵＶ紫外線

次の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者ならば、種々の変化および改変が行えることが分かるであろう。他の製造と同様にして、または他の製造の一般法により行われる製造は、時間、温度、後処理条件、試薬量の微細な変化などの慣例のパラメーターにおけるバリエーションを包含し得る。

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は次の通り：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。温度は総てセ氏度で報告する。

水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化金属を含む反応は特に断りのない限りアルゴン下で行う。

中間体
中間体１

８−ブロモ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（２１．５ｇ）（合成に関してはＷＯ２００７０１６６１０製法２（ａ）を参照）をＮ_２下０℃でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中で攪拌し、三臭化リン（１３．５ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、９０分間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（３７５ｍｌ）を加え、固体Ｎａ_２ＣＯ_３の添加によりｐＨをｐＨ７に調整した。固体を吸引濾過により単離し、焼結体上で吸引しながら２時間乾燥させた後、４５℃で真空乾燥させ、目的化合物を得た（２６．０ｇ、９０％）。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.59 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.06 (s, 3H).

中間体２

２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、中間体１（２５．５ｇ）の混合物に、ＮａＨＣＯ_３（２０ｇ）および５％湿潤パラジウム／炭素（４ｇ）加えた。得られた懸濁液を１．５バールで２１時間水素化した。この混合物をセライトで吸引濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ１：１（２０００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧濃縮した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ２：１（１６００ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的化合物を得た（１５．８ｇ、９２％）。[ES MS] m/z 161 (MH+).

中間体３

１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

中間体２（１５．８ｇ）を６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）中、１１０℃で２時間攪拌した。この混合物を０℃で冷却し、ｐＨを固体ＮａＯＨで６〜７に調整した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、焼結体上で吸引しながら２時間乾燥させ、４５℃で真空乾燥させ、目的化合物を得た（１４．４ｇ、９８％）。[ES MS] m/z 147 (MH⁺).

中間体４

１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン下、０℃にて、乾燥ＤＭＥ（１８０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中、中間体３（５．９ｇ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ：ｗ分散物、３．２ｇ）を少量ずつ加えた。４５分間攪拌した後、この混合物を臭化リチウム（８．８ｇ）で処理し、懸濁液を室温まで温めた。４５分間攪拌した後、この混合物を臭化アリル（７ｍｌ）で処理した後、６５℃で３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）を加え、その後、この混合物を１ＮＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をｔ−ＢｕＯＭｅ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配（５０〜７５％）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（４．２９ｇ、５７％）。さらなる量の目的化合物を得るため、合わせた水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で徹底的に抽出した。その後、有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配（５０〜７５％）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（１．５ｇ、２０％）。[ES MS] m/z 187 (MH⁺).

中間体５

（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合物）

１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）中、中間体４（５．２ｇ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．８ｇ）および四酸化オスミウム（支持ＯｓＯ_４４ｇ）を連続的に加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（１．４ｇ）および四酸化オスミウム（５００ｍｇ）を加え、この混合物をさらに７２時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をＨ_２Ｏ（２５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（５２５／１２５；３７５／１２５および３７５／１２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的生成物を得た（５．４ｇ、９０％）。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.75 (s, 1/2H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.15-4.25 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 1/2H), 3.42-3.30 (m, 1H).

中間体６

１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル）カルバメート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、中間体５（１０．２ｇ）の混合物に、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバメート（１０．８ｇ、Aldrichから）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ）を加えた。この反応物を３時間攪拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍｌ）を加えた。この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（５００／７５、４５０／５０および４５０／５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＭｅＯＨの勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た（１２．７ｇ、６３％）。[ES MS] m/z 373 (MH+).

中間体７

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル１−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍｌ）中、中間体６（７．２ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３５ｍｌ）を加えた。２０時間攪拌した後、得られた固体を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥させ、６．８ｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, D₂O): 8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82-7.78 (m,1H), 6.99 (d, 1H), 4,66-4.60 (m), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H).

中間体８

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

０℃にて、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中、中間体７（２ｇ）の溶液に、ｐＨ１１まで１ＮＮａＯＨ水溶液を加えた。次に、この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を得た（３８７ｍｇ）。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。その後、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、さらなる量の標題化合物を得た（１．０ｇ）。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.18 (dt, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H); 1.43-1.30 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H).

中間体９

２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン

Ｎ_２下、６５℃にて、アセトニトリル（４２００ｍｌ）中、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（６００ｇ）およびＰｄＣｌ（ＰＰｈ_３）_２（３３．５ｇ）の懸濁液に、２時間かけて（１−エトキシビニル）−トリブチル−スタンナン（１１８２ｍｌ）を滴下した。得られた懸濁液を６５℃で４時間攪拌した後、一晩室温まで放冷した。この反応混合物を激しく攪拌しながら１０％ＫＦ水溶液（３６００ｍｌ）で急冷し、１時間攪拌した。得られた固体を真空濾過により除去し、アセトニトリル（７×１０００ｍｌ）で洗浄した。層に分け、有機層を３０００ｍｌまで蒸発させた。これをＷｈａｔｍａｎ、ＧＦ／Ｂガラスマイクロファイバー濾紙で濾過し、少量の褐色固体を除去し、ＭｅＣＮ（１８００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３６００ｍｌ）を加え、容量を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）を加え、容量を３０００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。固体を真空濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）を加え、容量を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、１．５時間攪拌した。固体を真空濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。ＭｅＣＮ（２０００ｍｌ）を加え、蒸発させ、橙色の油状物を得た。

中間体１０

２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］エタノン

アセトニトリル（２０６０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（８２０ｍｌ）中、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２８６．４ｇ）の懸濁液に、氷／水浴を用いて温度を＜１５℃に維持しながら、アセトニトリル（１４１６ｍｌ）中の中間体９を１．５時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２１４０ｍｌ）で急冷し、３０分間攪拌した。回転蒸発により容量を３２５０ｍｌまで減らした。得られた黄色懸濁液にＥｔＯＡｃ（４４００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（７２０ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４（４００ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。アセトニトリル（１０００ｍｌ）を加え、蒸発させて橙色の油状物を得、これは放置するとゆっくり固化した。

中間体１１

（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル１−２−プロペン−１−オン

Ｎ_２下、トルエン（２７００ｍｌ）中、中間体１０（６５７．０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４時間５０℃で加熱した。シクロヘキサン（２０００ｍｌ）を加え、氷／水浴を用い、この反応混合物を１時間かけてゆっくり＜５℃まで冷却した。沈殿した固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３×１０００ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を炉にて真空下、４０℃で一晩乾燥させた。

中間体１２

（２Ｚ）−１−［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロペン−１−オン

ＤＭＦ（１０５００ｍｌ）中、中間体１１（１１４６．７ｇ）の混合物に、ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中、５％湿潤パラジウム／炭素（２７４．４ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、温度を４５〜５０℃の間に維持しながら、１．０バールで３時間水素化した。この反応混合物を６０℃まで温めた。ＤＭＦ（１８００ｍｌ）を５０℃に温め、加圧フィルターにかけた。この温反応混合物を、加圧フィルターを通して１．０バールで窒素置換し、触媒を除去した。この容器を温ＤＭＦ（２×１５００ｍｌ）ですすいだ。生成物は単離せず、そのまま次の工程で用いた。

中間体１３

３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール

０℃にて、ＤＭＦ中、中間体１２の溶液に、６ＮＨＣｌ水溶液（１８４ｍｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。５０℃での回転蒸発により、この反応混合物の容量を〜２０００ｍｌまで減らし、氷／水浴を用いて黄色懸濁液を１０℃まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（４０００ｍｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を１時間激しく攪拌した。沈殿した固体を真空濾過により回収しＨ_２Ｏ（３０００ｍｌ）、次いでＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３×２０００ｍｌ）で洗浄した。この淡褐色固体を炉にて真空下、５０℃で４日間乾燥させた。

中間体１４

８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

これは、中間体１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１３（１５．８ｇ）から製造し、１９．６ｇ（９３％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.08 (s, 3H).

中間体１５

７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

これは、中間体２に関して記載した手順と同様の手順を用い、中間体１４（１２．７ｇ）から製造し、８．３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.67 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (s, 3H).

中間体１６

７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

これは、中間体３に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１５（６．４ｇ）から製造し、５．７ｇ（９５％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 279 (MH+).

中間体１７

７−フルオロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

これは、中間体４に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１６（５．０ｇ）から製造し、５．４ｇ（８８％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 205 (MH+).

中間体１８

７−フルオロ−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合物）

これは、中間体５に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１７（５．４ｇ）から製造し、５．８ｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.77 (s, 1/2H), 8.45 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1/2H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.49 (s, 5/2H), 3.42 (s, 5/2H).

中間体１９

１．１−ジメチルエチル｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート

これは、中間体６に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１８（５．８ｇ）から製造し、７．２ｇ（６６％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 391 (MH+).

中間体２０

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

これは、中間体７に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１９（１２．７ｇ）から製造し、１３．５ｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, D₂O): 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.70-4.55 (m), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.25 (bd, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H).

中間体２１

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

０℃にて、Ｈ_２Ｏ（１１０ｍｌ）中、中間体２０（１３．５ｇ）の溶液に、２ＮＮａＯＨ水溶液をｐＨ１１まで加えた。次に、この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５（１２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を得た（７６０ｍｇ）。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５（１２０ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。その後、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、さらなる量の標題化合物を得た（８．０ｇ）。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.54 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.65-3.15 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.53-2.48 (m), 2.01 (t, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H).

中間体２２

８−ブロモ−２，７−ビス（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

Ｎ_２下、乾燥ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中、中間体１４（６２．５ｇ）の溶液に、ＮａＭｅＯ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液、５２５ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。ブライン（８００ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（８００ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、吸引濾過した。有機相を分離し、水相をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮し、目的化合物を得た（６０．１ｇ、９２％）。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.15, 4.16 (s, 6H).

中間体２３

２，７−ビス（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン

これは、中間体２に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２２（１５．０ｇ）から製造し、１０．４ｇ（９８％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.52 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).

中間体２４

７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

これは、中間体３に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２３（３９．７ｇ）から製造し、３６．２（９８％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 11.78 (bs, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.86 (s, 3H).

中間体２５

７−メチルオキシ−１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

これは、中間体４に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２４（１５．０ｇ）から製造し、１４．５ｇ（７９％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.27 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).

中間体２６

［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド

１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１２０ｍｌ）中、中間体２５（１５．４ｇ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３５ｇ）および四酸化オスミウム（支持ＯｓＯ_４１１．３ｇ）を連続的に加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（３．５ｇ）および四酸化オスミウム（１．２ｇ）を加え、この混合物をさらに７２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１（３００、２００および１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的生成物を得た（１４．９ｇ、９５％）。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.72 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (bd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

中間体２７

１．１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート

これは、中間体６に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（１２．８ｇ）から製造し、１５．３ｇ（６５％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (bs, 1H), 2.94 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.95 (bd, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).

中間体２８

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

これは、中間体７に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２７（１５．４ｇ）から製造した。

中間体２９

遊離塩基および二塩酸塩としての１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−メチルオキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

これは、中間体２１に記載した手順により、中間体２８から製造し、１１．５ｇ（９９％）の標題化合物を得た¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.26 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 2.92 (bd, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.54-2.48 (m), 2.03 (t, 2H), 1.72 (bd, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H).

中間体３０

１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート

中間体１８（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１８２ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）をＣＨＣｌ_３（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、アルゴン下で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ）を一度に加え、この混合物を一晩室温で攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）の添加により急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ｖ：ｖのＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）で溶出させるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物（２４７ｍｇ）を灰白色泡沫として得た。[ES MS] m/z 407 (MH+).

中間体３１

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

中間体３０（２４０ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。起沸および沈殿の形成が見られた。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥させ、２２０ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。[ES MS] m/z 307 (MH+).

中間体３２

１．１−ジメチルエチル（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート

これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１７３ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）から製造し、２６３ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 419 (MH+).

中間体３３

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３２（２５８ｍｇ）から製造し、２２３ｍｇの標題化合物を得た。
[ES MS] m/z 319 (MH+).

中間体３４

１．１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドオキシ−１−［２−（２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート

これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体５（６３９ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（２５０ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）から製造し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。

中間体３５

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３４（２５０ｍｇ）から製造し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。

中間体３５ｂ

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

Ｈ_２Ｏ中、中間体３５の溶液に、固体ＮａＨＣＯ_３をｐＨ９まで加えた。次に、この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて２８ｍｇの黄色固体を得、この^１Ｈ−ＮＭＲは目的化合物と一致しなかった。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、この混合物を室温で攪拌した。次に、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（遊離塩基）（４５ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm,CDCl₃): 8.56 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 5H).

中間体３６

１．１−ジメチルエチル（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート

これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１８２ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体２を参照）から製造し、２２６ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 419 (MH+).

中間体３７

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３６（２２３ｍｇ）から製造し、２０９ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 319 (MH+).

中間体３８

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（２ｍｌ）とＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（１２４ｍｇ）を加え、それを室温で５分間攪拌した。中間体２１（３００ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間１６０℃までマイクロ波加熱した。Ｈ_２Ｏを加え、それを２ＮＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１０％で洗浄し、２ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの９：１混合物で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、２５５ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.25 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.34-4.22 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H). [ES MS] m/z 317 (MH⁺).

中間体３９

Ｎ−アセチルグリシン酸エチル

Ａｒ下、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中、Ｎ−アセチルグリシン（３ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４４１ｍｇ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３とで分液した。有機相を真空濃縮し、２．５ｇ（６９％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 6.00 (bs, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

中間体４０

４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル

無水ベンゼン（１０ｍｌ）中、中間体３９（１．２ｇ）および塩化チオニル（３．２ｍｌ）の溶液を還流下で１時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５００ｍｇ（２６％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 4.48 (q, 2H), 1.43 (t, 3H). [ES MS] m/z 226 (MH+).

中間体４１

４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド

Ｎ_２下、−７８℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）中、中間体４０（５００ｍｇ）の溶液に、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．６ｍｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．０ｍｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ／酢酸２：１（６ｍｌ）、次いで、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２をゆっくり加えた。合わせた有機相の混合物をブラインで洗浄し、真空濃縮し、７６．３ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.73 (s, 1H).

中間体４２

６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ニトロピリジン

Ｎ_２下、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジノール（２．５ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ：ｗ分散物、７１４ｍｇ）の溶液を加えた。この反応物を還流下で１．５時間加熱した後、室温まで冷却した。この溶液にヨードメタン（１．０５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、さらなるヨードメタン（０．２８ｍｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、イソプロパノール（１０ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとで分液した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を、出発材料を伴って得た。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｎａ_２ＣＯ３９：１で分液した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２．３ｇの標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.39 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

中間体４３

６−（ブロモメチル）−３−（メチルオキシ）−２−ニトロピリジン

ＣＣｌ_４（１０ｍｌ）中、中間体４２（５００ｍｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２５ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（３５．８ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。その後、さらなる過酸化ベンゾイル（３５．８ｍｇ）を加えた。２４時間還流した後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１０９ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).

中間体４４

３−ヨード−６−メチルピリダジン

ＨＩ（３ｍｌ）中、３−クロロ−６−メチルピリダジン（５００ｍｇ）の溶液に、ＮａＩ（７８２ｍｇ）を加えた。この反応物を４０℃で４時間、そして７０℃で一晩加熱した。黄色沈殿を濾過した。母液を固体ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣによりほぼ純粋な、１７１．７ｍｇ（２０％）の標題化合物を白色固体として得た。この黄色沈殿を、同じ水相を用いて塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５７９．１ｍｇ（６８％）の純粋な標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.74 (1H, d), 7.02 (1H, d), 2.66 (3H, s). [ES MS] m/z 221 (MH⁺).

中間体４５

３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン

ＣｕＩ（２６３ｍｇ）とＫＦ（８０ｍｇ）の混合物を、緑がかった色が見られるまで真空下で３０分間加熱した。この系にＮ_２を充填し、ＤＭＦ（１．２５ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１．２５ｍｌ）中、中間体４４（３００ｍｇ）の溶液、次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１８５μｌ）を順次加えた。暗褐色が見られた。室温で５日間攪拌した後も、反応は完了しなかった。ＣｕＩ（２６３ｍｇ）、ＫＦ（８０ｍｇ）およびＣＦ_３ＴＭＳ（１８５μｌ）を加え、一晩攪拌を続けた。さらなるＣｕＩ（１３５ｍｇ）、ＫＦ（４０ｍｇ）およびＣＦ_３ＴＭＳ（９０μｌ）を加え、室温でさらに１日後、出発材料はほとんど見られなかった。アンモニア水およびｔ−ＢｕＯＭｅを加え、相に分けた。水相をｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄した。有機抽出液を合わせた後、アンモニア水、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７０ｍｇ（３５％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 2.85 (3H, s). [ES MS] m/z 163 (MH⁺).

中間体４６

３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン

中間体４５（７０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４ｍｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（１４．１ｍｇ）およびＣＣｌ_４（３ｍｌ）の混合物を還流下で２日間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるシリカゲル（ＡＩＴ、ＦｌａｓｈｓｍａｒｔＢＰ−ＳＵＰ、２０〜４０μｍ）でのクロマトグラフィーカラムのより精製し、１４ｍｇ（１４％）の標題化合物を１５．３ｍｇ（１１％）の二臭化誘導体とともに得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.90 (1H, d), 7.86 (1H, d), 4.83 (2H, s). [ES MS] m/z 241 and 243 (MH⁺).

中間体４７

（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノール

４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシド（８４０ｍｇ）（合成に関しては、J. Med. Chem., 1989, 32, 1970-1977を参照）をＡｃ_２Ｏ（６ｍｌ）中で１時間還流した。Ｈ_２Ｏを加えた後、２ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、酢酸（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル（主）と（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノールの混合物７００ｍｇを得た。この混合物を３５％ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（４ｍｌ）に溶解させ、３０分間還流した。Ｈ_２Ｏを加えた後、２ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９〜１４に調整した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４７５ｍｇの標題化合物を無色の油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.43 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.74 (d, 2H).

中間体４８

４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジンカルバルデヒド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中、中間体４７（２００ｍｇ）の溶液に、酸化マンガン（８６１ｍｇ）を加えた。この懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させた。濾液を真空濃縮し、１３０ｍｇ（６６％）の標題化合物を黄色油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, 1H).

中間体４９

５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル

ＤＭＦ（４ｍｌ）中、３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（２００ｍｇ）、シアン化亜鉛（１４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２．４ｍｇ）の混合物を１００℃で１０時間加熱した。次に、過剰量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で２０時間加熱した。冷却後、この反応物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３回）。次に、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３１４ｍｇの褐色の粘稠な固体を得た。これを、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２を用いるＢｉｏｔａｇｅで精製し、８９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。[ES MS] m/z 197 (MH+).

中間体５０

５−ブロモ−６−メチル−ピリジンカルボン酸エチル

ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中、中間体４９（８９ｍｇ）とボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．２３ｍｌ）の混合物をアルゴン下で一晩還流させた。ＬＣＭＳにより出発材料が検出されなくなるまでのＥｔＯＨ中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を加えた。溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとで分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４カートリッジを取り付けた相分離器に通した。溶媒を真空で除去し、８７ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。[ES MS] m/z 266 (M+Na).

中間体５１

（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メタノール

０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）中、中間体５０（２００ｍｇ）の懸濁液に、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．１ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃で８時間攪拌した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン１．５Ｍ溶液、１．１ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この溶液に飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。このエマルションを激しく攪拌した。相に分け、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、目的生成物を得た（１５５ｍｇ、９６％）。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.78 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.67 (s, 3H). [ES MS] m/z 202 (MH+).

中間体５２

５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド

これは、中間体４８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体５１（１５５ｍｇ）から製造し、８１ｍｇ（５３％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.01 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 2.78 (s, 3H).

中間体５３

（４−メチル−１．３−チアゾール−２−イル）メタノール

０℃にて、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁させた。この懸濁液を２時間攪拌し、得られた塩を濾去した。濾液を真空濃縮し、２５２ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.43 (d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.53(s, 3H).

中間体５４

（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール

ＤＭＦ中、中間体５３（２５２ｍｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８５ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、９５ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 4.86 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

中間体５５

５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、中間体５４（９５ｍｇ）の溶液に、酸化マンガン（１１８ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。次に、さらなるＭｎＯ_２（７９ｍｇ）を加えた。一晩還流した後、冷却した溶液をセライトで濾過し、対応する濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.82 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).

中間体５６

４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド

−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２．２ｍｌ）の溶液に、４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（３６０μｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（２８６μｌ）を加え、この反応物を室温まで温めた。溶媒を真空下で蒸発させた。Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌを加え、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄した。合わせた有機層をＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３１０ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.84 (s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.44 (s, 3H).

中間体５７

２−（ブロモメチル）−６−クロロピラジン

これは、中間体４６に記載した手順により、２−クロロ−６−メチルピラジン（２００ｍｇ）から製造した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５５ｍｇ（１７％）の標題化合物を１５．３ｍｇ（１１％）の二臭化誘導体とともに得た。 ¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.63 (s, 1H) 8.54 (s, 1H), 4.52 (s, 2H).

中間体５８

５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド

ＣＨ_２Ｃｌ_２中、（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（２００ｍｇ）の溶液に、モレキュラーシーブス（３Ａ）（５５ｍｇ）および４−メチル−(-methy-)モルホリン−Ｎ−オキシド（１９８ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次に、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（３８ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーカラムにより精製し、４４ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).

中間体５９

４−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル

ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中、４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（１４２μｌ）を滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌し、真空濃縮し、２９７ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.92-7.84 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.32 (d, 3H).

中間体６０

（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール

これは、中間体５１に関して記載したものと同様の手順を用い、５９（２９７ｍｇ）から製造し、２４０ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.24-7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).

中間体６１

４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド

これは、中間体４８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６０（２４０ｍｇ）から製造し、１５０ｍｇ（６１％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.94 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.37 (d, 3H).

中間体６２

４−ブロモ−３−メチル安息香酸

これは、中間体５９に関して記載したものと同様の手順を用い、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ）から製造し、３１５ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.91 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

中間体６３

（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール

これは、中間体５１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６２（３００ｍｇ）から製造し、２１２ｍｇ（８１％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 2.41 (s, 3H).

中間体６４

４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド

これは、中間体５８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６３（２０５ｍｇ）から製造し、６２ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 9.96 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H).

中間体６５
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド（実施例１１３の製造に使用）

（ａ）［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール
窒素下、０℃にて、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２−トリフルオロメチル−４−ピリミジンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．６２ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で６時間攪拌した後、ＴＬＣは出発材料が存在しないことを示した。この反応物をＭｅＯＨの添加により急冷した。次に、真空下で溶媒を除去し、この反応の粗生成物をＤＣＭに溶解させ、有機相を１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール（１０３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、６０％）を、次の工程で用いるのに十分純粋な褐色の油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.90 (1H, d), 7.63 (1H, d), 4.90 (2H, s).

（ｂ）標題化合物：２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。さらなる量のデス・マーチン・ペルヨージナン（８８５ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２４時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加により急冷した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド（１１３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、９５％）を、次の工程で用いるのに十分純粋な黄色油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.13 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.02 (1H, d).

中間体６６．
４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド（実施例１１４の製造に使用）

（ａ）４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル
室温のメタノール（６ｍｌ）中、４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸（４００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１９３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物をこの温度で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。翌日、さらなる塩化チオニル（０．１９３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。８日後、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。真空下で溶媒を除去し、次の工程で用いるのに十分純粋な４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（５７５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).

（ｂ）（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール
窒素下、０℃にて、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中、４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（５７５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）塩酸塩の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３．９４ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を室温で一晩温めた。１８時間後、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。この反応物を０℃まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和酒石酸Ｎａ−Ｋ溶液を加えた。抽出後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール（３０６．２ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ、収率８５％）は、次の工程で用いるのに十分純粋な褐色固体として得られた。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

（ｃ）標題化合物：４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド
室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール（３０６ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（７７６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で攪拌した。進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によりモニタリングした。ほぼ完全な変化を得るには、酸化マンガン（７７６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の２回の追加と４８時間が必要であった。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。次の工程で用いるのに十分純粋な４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド（１９２ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

中間体６７

５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２７の製造に使用）

（ａ）（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール
５，６−ジクロロ−３−ピリジンメタノール（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６５ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２０６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６．８ｍｌ）の混合物に、ジエチル亜鉛（５．６７ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、ｐＨ＝７までＨＣｌ水溶液を加えることにより急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率２１．３７％）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.27 (t, 3H). [ES MS] m/z 172 (MH+).

（ｂ）標題化合物：５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド
（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）（６２０ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（２６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応が完了した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、次の工程で用いるのに十分純粋な５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド（５２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).

中間体６８
５，６−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２５の製造に使用）

（ａ）５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
アルゴン下、ジオキサン（６．５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（５９５ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（１．３２８ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカパッドで濾過し、濃縮し、８５７ｍｇの粗材料を得た。ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、２０ｇシリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２７６ｍｇの目的化合物を得た。

（ｂ）（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール
窒素下、−７８℃にて、ＤＣＭ（６ｍｌ）中、５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（２７６ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、３．３４ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この溶液に、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、１７５ｍｇの粗材料を得た。ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０５ｍｇの目的化合物を得た。

（ｃ）標題化合物：５，６−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール（１０５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（５３２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、過剰量のＭｎＯ_２（３３３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物をさらに３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、５１ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMRδ, ppm, CDCl₃): 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

中間体６９
５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２６の製造に使用）

（ａ）５−ブロモ−６−ヨード−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル
プロピオニトリル（３０ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードトリメチルシラン（０．６８９ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化ナトリウム（１．７９５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＨ_２Ｏに溶解させた。２ＭＮａＯＨでｐＨを塩基性に調整し、ＤＣＭを加えた。有機相を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．２ｇ（７９％）の目的化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR(δ, ppm, CDCl₃): 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).

（ｂ）５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
方法Ａ
窒素下、ジオキサン（５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−ヨード−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル（２３２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（０．０９５ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で加熱し、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、ＨＰＬＣにより出発材料が検出されなくなるまで数回に分けて加えた。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この反応の粗生成物を、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジおよびヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７５ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。¹H-NMR(δ, ppm, CDCl₃): 9.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+) m/z 230 (MH+).

方法Ｂ
アルゴン下、ジオキサン（５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（０．４４６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０で５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカパッドで濾過し、濃縮し、１７６ｍｇの粗材料を得た。ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５ｇ球状(espherical)シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのヘキサンとＤＣＭの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７６ｍｇの目的化合物と副生成物としての８４ｍｇの６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルを得た。MS (ES+) m/z 230 (MH+).

（ｃ）（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
窒素下、−７８℃にて、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（７６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、０．６６１ｍｌ、０．９９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この溶液に、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、次の工程で用いるのに十分純粋な５６ｍｇの５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、８４％）を得た。¹H-NMR(δ, ppm, CDCl₃): 8.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).

（ｄ）標題化合物：５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（１９３ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、過剰量のＭｎＯ_２（１２０ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物をさらに３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、次の工程で用いるのに十分純粋な３０ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR(δ, ppm, CDCl₃): 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 2.75 (s, 3H).

中間体７０
５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２８の製造に使用）

（ａ）（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
Ｎ_２下、０℃にて、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１９．２０ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は、出発材料が残っていることを示した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン１．５Ｍ溶液、１０ｍｌ）を加えた。この反応物を０℃で２０時間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮した。残渣を１ＮＨＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１．５ｇ（５３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.77 (d, 1H); 4.77 (bs, 2H)

（ｂ）（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中、（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（４．４ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．４２ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．９４７ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２９７ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、耐圧試験管でこの混合物を１１０℃で６時間加熱した。粗生成物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、７０ｇ球状シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次の工程で用いるのに十分純粋な２．０ｇ（４１％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.18 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 4.78 (bs, 2H); 1.93 (bs, 1H)
[ES MS] m/z 162 (MH⁺)

（ｃ）（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．３４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．１２５ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４６５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を耐圧試験管にて１１０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＨ_２Ｏで急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、２５ｇ球状シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５６０ｍｇの標題化合物をＰｈ_３ＰＯとともに得た。これを再び水で洗浄しおよびＡｃＯＥｔで抽出してＰｈ_３ＰＯを除去した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、次の工程で用いるのに十分純粋な４６８ｍｇ（３９％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.27 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 4.74 (bs, 2H); 2.49 (s, 3H)
[ES MS] m/z 142 (MH⁺)

（ｄ）標題化合物
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（４６８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｒＯ_２(Magtrieve)（４．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は、出発材料が残っていることを示した。過剰量のＣｒＯ_２(Magtrieve)（２．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５℃で４８時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させ、１４４ｍｇ（２８％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 10.32 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 2.87 (s, 3H)
[ES MS] m/z 140 (MH⁺).

中間体７１
５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２９の製造に使用）

実施例
実施例１

１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中、中間体２１（６６２ｍｇ）の溶液に、５−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒド（４０４ｍｇ、Alfa Aesarから）を加えた。数分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）（１．４５ｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４９０ｍｇ（４９％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.60 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.97 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.18 (bt, 2H), 1.92 (bd, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H). [ES MS] m/z 460 (MH+).

実施例１ｂ

１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル１アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中、実施例１（２４ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２６μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２８ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 10.94-10.64 (m, 1H), 9.81-9.64 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37-8.27 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.85-3.63 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.26-1.90 (m, 4H). [ES MS] m/z 460 (MH+).

実施例２

１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中、中間体２９（２１０ｍｇ）の溶液に、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（８０ｍｇ、COMBI-BLOCKSから）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１１０ｍｇ（５５％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.99 (bd, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (bd, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.19 (bt, 2H), 1.89 (bd, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H). [ES MS] m/z 478 (MH+).

実施例２ｂ

１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中、実施例２（８３ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８７μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を真空濃縮し、目的生成物を得た（８７．５ｍｇ）。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.30-8.29 (m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H). [ES MS] m/z 478 (MH+).

実施例３

１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中、中間体２１（７００ｍｇ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４０１ｍｇ、Flukaから）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４９５ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.55 (d, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H). [ES MS] m/z 449 (MH+).

実施例３ｂ

１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、実施例３（４６８ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、５２０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（５４３ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 10.90-10.78 (m, 1H), 9.76-9.66 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 840-8.26 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H). [ES MS] m/z 449 (MH+).

実施例４

７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１００ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルバルデヒド（４２ｍｇ、Aldrichから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６６８ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１５ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H). [ES MS] m/z 462 (MH+).

実施例４ｂ

７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中、実施例４（７６ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８２μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（７８ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.30-8.29 (m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.57-1.44 (m,2H). [ES MS] m/z 478 (MH+).

実施例５

１−［２−（４−｛[（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）の混合物中、中間体２９（１０５ｍｇ）の溶液に、中間体６１（４８ｍｇ）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、中間体６１（３０ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３および数滴の酢酸を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）により精製し、標題化合物を塩として得た。得られた化合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、２０ｍｇの標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (bd, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.99 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.26 (bd, 3H), 2.19 (bt, 2H), 1.91 (bd, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H). [ES MS] m/z 425 (MH+).

実施例６

１−［２−（４−｛[（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、中間体２９（１００ｍｇ）の溶液に、中間体５６（５７ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が起こっていないことを示した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、５ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ）を加え、この反応物を一晩攪拌下に置いた。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。Ｈ_２Ｏ／ＮａＨＣＯ_３１０％を加え、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ８０：２０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、３３ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 2H). [ES MS ] m/z 428 (MH+).

実施例７

１−［２−（４−｛[（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、中間体２９（１２８ｍｇ）の溶液に、中間体４１（７６ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、２９３ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して乾固させ、Ｈ_２Ｏを加え、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。この反応混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、有機相を抽出した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた化合物を０．５ＮＮａＯＨに溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、３２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.19 (dt, 2H), 1.91 (bd, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H). [ES MS] m/z 468 (MH+).

実施例８

１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中、中間体８（１．５ｇ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（９６５ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２勾配（０〜２０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を白色固体として得た（１．５８ｇ、６７％）。¹H-NMR (δ, ppm,CDCl₃): 8.55 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.42 (m, 4H). [ES MS] m/z 431 (MH+).

実施例８ｂ

１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、実施例８（９４０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．１ｍｌを滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（１．０４ｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 10.97-10.85 (m, 1H), 9.82-9.67 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.32-8.16 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.74-7.58 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.40-1.90 (m, 4H). [ES MS] m/z 431 (MH+).

実施例９

１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、中間体８（６０ｍｇ）の溶液に、６−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（３９ｍｇ、Aldrichから）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、Ｘ−ｔｅｒｒａ１９×１５０ｍｍ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）により精製し、４２ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.54 (d, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7.80 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.90 (bd, 2H), 1.25-1.70 (m, 4H). [ES MS] m/z 447 (MH+).

実施例１０

７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（９０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルバルデヒド（４１ｍｇ、Apolloから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６００ｍｇ）および数滴の酢酸を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を蒸発乾固させ、Ｈ_２Ｏを加え、３０％アンモニア水でｐＨを１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４５ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (bd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (bd, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.92 (bd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H). [ES MS] m/z 450 (MH+).

実施例１１

１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１８９ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍｌ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（７６ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９００ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの８：２混合物で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、８２ｍｇ（４０％）の標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (bd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (bd, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H). ES MS] m/z 461 (MH+).

実施例１１ｂ

１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中、実施例１１（１４．３ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１５．５μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（１２ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 8.28 (d, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H). [ES MS] m/z 461 (MH+).

実施例１１ｃ

１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中、実施例１１（２３０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２４９μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２５９ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 11.32-11.18 (m, 1H), 9.75-9.56 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.74-7.57 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.27-3.02 (m, 3H), 2.43-1.93 (m, 4H). [ES MS] m/z 461 (MH+).

実施例１２

１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１００ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（３４ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さならなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６６８ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ８５：１５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、６６ｍｇ（５９％）の標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (bd, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.59 (bs, 1H), 2.31 (bs, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.41-1.60 (m, 2H). [ES MS] m/z 427 (MH+).

実施例１２ｂ

１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中、実施例１２（２０５ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２４０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２１５ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, DMSO-d₆): 11.14-11.07 (m, 1H), 9.57-9.48 (m, 1H), 9.10-8.96 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 5H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.17-2.98 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.62-1.47 (m, 1H). [ES MS] m/z 427 (MH+).

実施例１２ｃ

１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中、実施例１２（３２８ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中３Ｎ溶液、２４０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２１５ｍｇ）を得た。¹H-NMR (δ, ppm, D₂O): 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 6.62 (d, 1H), 4.29 (bt, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (bd, 3H), 2.60 (bt, 2H), 2.18 (bt, 2H), 2.03 (bd, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H). [ES MS] m/z 427 (MH+).

実施例１３

１−［２−（４−｛[（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（１００ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍｌ）の溶液に、６−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（４９ｍｇ、Aldrichから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６８４ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、Ｈ_２Ｏを加え、６ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの９５：５混合物で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５２ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CD₃OD): 8.48 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.33-1.49 (m, 2H). [ES MS] m/z 460 (MH+).

実施例１４

７−フルオロ−１−［２−（４−｛[（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（９０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍｌ）の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０２ｍｌ、Acrosから）を加えた。オービタルシェーカーで５分間攪拌した後、ポリマー支持シアノ水素化ホウ素物（２４２ｍｇ、添加＝２．５ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液と数滴の酢酸を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濾過し、この樹脂をＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（２２％）の標題化合物を白色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CD₃OD): 8.50 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.29-3.18 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.18 (bd, 2H), 1.71 (m, 2H). [ES MS] m/z 399 (MH+).

実施例１５

７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

アセトニトリル（１．５ｍｌ）中、中間体２９（３５．１ｍｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．０ｍｇ）と中間体４６（１４．０ｍｇ）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１６ｍｇ（６０％）の標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.29 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.23 (bd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.38 (bt, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.22 (bt, 2H), 1.95 (bd, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H). [ES MS] m/z 463 (MH+).

実施例１６

１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

アセトニトリル（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、中間体２９（９２．０ｍｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４１．５ｍｇ）と５−ブロモ−３−（ブロモメチル）イソチアゾール（３９．２ｍｇ、Sunshine Chemlab）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、さらに、ｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサンの１：２混合物での摩砕により精製し、１５．５ｍｇ（２１％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.39 (bt, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.67 (bt, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.23 (bt, 2H), 1.93 (bd, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H). [ES MS] m/z 478 and 480 (MH+).

実施例１１９

７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート

窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ混合物（３：１．４ｍｌ）中、１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２９ｍｍｏｌ、０．２６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌下で７時間放置した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（２７．４ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩放置した。翌朝、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。真空下で溶媒を除去し、ＭｅＯＨを加え、対応する沈殿を濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。得られた粗生成物をフラッシュマスターＩＩ、−ＮＨ_２ゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）により精製し、十分な純度ではない目的生成物（４８ｍｇ）を得た。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１１ｍｇ（９％）の目的化合物をトリフルオロアセテートとして得た。¹H-NMR (δ, ppm, CD₃OD): 8.54 (s, 1H), 8.09-7.92 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.76-4.64 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.49-3.73 (m, 3H), 3.30-2.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57-2.37 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 2H). [ES MS] m/z 385 (MH⁺).

実施例１３１

７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（スキーム１２）

（ａ）４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３８８ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル５０：５０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物と対応するイミンの７：３混合物４４０ｍｇを得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,65 (d,1H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (bs, 4H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 3H). [ES MS] m/z 374 (MH⁺).

（ｂ）４−メチル−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ピペリジンアミン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を蒸発させて白色固体を得、この残渣を次にメタノールに溶解させ、５ｇＳＣＸカラムにのせ、メタノール、次いで、メタノール中２ＭのＮＨ_３で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、１４２．４ｍｇ（８８％）の目的化合物を次の工程で用いるのに十分純粋な無色透明の油状物として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.67 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H), 1.16 (s, 3H). [ES MS] m/z 274 (MH⁺).

（ｃ）標題化合物：７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｎ）−オン
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（５０．２ｍｇ、０，２４３ｍｍｏｌ）（上記の中間体１８）の溶液に、４−メチル−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ピペリジンアミン（７０，０ｍｇ、０，２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６３ｍｇ、０，７６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、６７．２ｍｇ（５４％）の標題化合物を淡色の固体として得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (bd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 6H), 1.65 (bs, 4H), 1.18 (s, 3H). ([ES MS] m/z 464 (MH⁺).

実施例１３２

７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（スキーム１２）

（ａ）４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（３８８ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１２時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル５０：５０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物と対応するイミンの７：３混合物４１２ｍｇを得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.48 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7,21-7.18 (m,1H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 3H). [ES MS] m/z 373 (MH⁺).

（ｂ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−４−ピペリジンアミン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した。この混合物を蒸発させて白色固体を得、この残渣を次にＭｅＯＨに溶解させ、この透明な黄色の溶液を５ｇＳＣＸカラムにのせ、メタノール、次いで、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、１１８．５ｍｇの目的化合物を、次の工程で用いるのに十分純粋な無色透明の油状物を得た。¹H-NMR (δ, ppm, CDCl₃): 7.47 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 4H), 1.19 (s, 3H). [ES MS] m/z 273 (MH⁺).

（ｃ）標題化合物：７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（３９．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）（上記の中間体２６）の溶液に、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−４−ピペリジンアミン（５２．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、７４．４ｍｇ（８２％）の標題化合物を淡色固体として得た。¹H-NMR(δ, ppm, CDCl₃): 8.29 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.00 (bs, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.70 (bs, 5H), 1.67 (bs, 3H), 1.52 (bs, 2H), 1.18 (s, 3H). ([ES MS] m/z 475 (MH⁺).

実施例１７〜１３５
実施例１７〜１３５は、下表に示されているような出発材料を用い、上記の実施例に関して記載したものと同様の方法を用いて製造した。

生物活性
一般抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性を、臨床検査標準（ＣＬＳＩ）が推奨する手順Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"を用いて、培養液微小希釈により測定した。化合物は０．０１６〜６４μｇ／ｍＬの範囲の一連の２倍希釈で試験した。

化合物は、ｉ）黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ｉｉ）肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびｉｉｉ）フェカリス菌(Enterococcus faecalis)から選択されるグラム陽性菌で評価した。２つの化合物については、さらに化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)およびフェシウム菌(Enterococcus faecium)でも評価した。

さらに、化合物は、ｉｖ）インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ｖ）カタル菌(Moraxella catarrhalis)およびｖｉ）大腸菌(Escherichia coli)から選択されるグラム陰性菌でも評価した。２つの化合物については、さらに緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)およびステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)でも評価した

最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、視覚的増殖を阻害した化合物の最小濃度として求めた。ＭＩＣエンドポイントを決定する際の助けとしてミラーリーダーを用いた。

一般抗微生物活性アッセイの結果
実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９l〜１１、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３〜５４、５６〜７１、７３〜８６、８９〜１０９、１１１〜１２５および１２７〜１３３を、抗微生物活性アッセイで上記に挙げた微生物に対して試験した。実施例２３および８２はさらに、上記に挙げた他の微生物に対しても試験した。上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値４を示した実施例１４と５７；上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値３２を示した実施例６０と１２８；上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値＞６４を示した実施例１１９；そして微生物ｉ）〜ｖｉ）に活性を示さなかった実施例５８以外の総ての供試例は、上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対して２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。上記に挙げたｉ）〜ｖｉ）の各微生物の少なくとも１つの株では、少なくとも１つの供試例が２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を持っていた。

結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
各供試化合物に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。４００μＭで始め、無希釈ＤＭＳＯで１０種の２倍希釈を行った。これらの薬剤溶液５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９培地に加えた（プレートレイアウトはＡ〜Ｈ行、１〜１０列）。イソニアジドを陽性対照として用い、１６０μｇ／ｍｌで始め、８種の２倍イソニアジド希釈液を作製し、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９培地(Difco catalogue ref. 271310)にこの対照曲線５μｌを加えた（１１列、Ａ〜Ｈ行）。列１２には５μｌの無希釈ＤＭＳＯを加えた（増殖およびブランク対照）。

接種物をおよそ１×１０^７ｃｆｕ／ｍｌの標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９培養液（Becton Dickinson Catalogue Ref. 211887から入手可能な微生物種の増殖を補助する脱水培養培地Middlebrook ADC enrichment）中１：１００希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種物を作製した。この接種物１００μｌをＧ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く総てのプレートに加えた。周辺ウェルの乾燥を防ぐために総てのプレートを密閉ボックスに入れ、それらを３７℃で振盪せずに６日間培養した。レザズリン（乳汁試験用レサズリン錠；Ref 330884Y VWR International Ltd）１錠を３０ｍｌの無菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶かすことにより、レサズリン溶液を作製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定し（Spectramax M5 Molecular Devices、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を求めた。結

核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９〜１１、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃおよび１３〜１１１を結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９〜１１、１１ｂ、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３〜５９、６１〜１１８および１２０〜１３５は２．４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５、７〜８、８ｂ、１０、１１、１１ｂ、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３、１５〜３３、３５〜３７、３９〜４７、５０、５２〜５６、５８、５９、６１〜６３、６５〜６７、６９〜８０、８２〜１０２、１０４〜１１０、１１２、１１５、１１７、１１８、１２０、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２９および１３３〜１３５は、１．０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ^２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ^３で置換され、ここで、Ｒ^３はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；Ａｒがピリジルを表す場合、Ｒ^３は代替的にＣ_１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ^４で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロを表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびＣ_１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ^３がニトロを表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３がシアノを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびニトロから選択され；
Ｒ^２が水素であれば、Ｒ^５は水素またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２がヒドロキシルであれば、Ｒ^５は水素である］
の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
式（ＩＡ）：

［式（ＩＡ）において、
Ｒ^１は、水素；ハロ；またはＣ_１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ^２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ^３で置換され、ここで、Ｒ^３はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；ピリジルを表す場合、Ｒ^３は代替的にＣ_１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ^４で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロを表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、任意のＲ^４基はハロを表し；
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキル、ニトロおよびＣ_１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ^３がニトロを表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３がシアノを表す場合、任意のＲ^４基はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ^４基はハロおよびニトロから選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
置換基Ｒ^４が存在する、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
Ａｒがフェニルを表す場合、置換基Ｒ^３と任意の置換基Ｒ^４が、Ａｒと分子の残りの部分との結合点に対してメタ位またはパラ位に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物。
式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学が

である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^３がハロを表し、任意のＲ^４基がハロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^３がＣＦ_３を表し、Ｒ^４がハロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルを表し、Ｒ^４基がハロ、Ｃ_１−３アルキルおよびニトロから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−３アルコキシ−を表し、Ｒ^４がハロおよびニトロから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒがフェニルであり、Ｒ^３がＣＦ_３であり、Ｒ^４が存在しないか、または存在して、メチルまたはクロロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒがフェニルであり、Ｒ^３がクロロであり、Ｒ^４が存在しないか、または存在してクロロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒがピリジルであり、Ｒ^３がＣＦ_３であり、Ｒ^４が存在しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒがピリジルであり、Ｒ^３がクロロであり、Ｒ^４が存在してメチル、メトキシまたはフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒがチエニルであり、Ｒ^３がブロモであり、Ｒ^４が存在してブロモまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩。
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（エチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ_，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−クロロ−２−ピラジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−５−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−［２−（４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
２−フルオロ−５−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる、方法。
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる、方法。
医療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用。
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用。
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
以下のスキーム：

に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物または塩酸塩などの式（ＩＩ）の化合物の酸塩と、式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）のアルデヒドの間の反応による、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
以下のスキーム：

に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ^２は水素である）の化合物と、式（ＩＶ）（式中、ｈａｌはハロ基である）のアルキル化剤の間の反応による、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ^２は水素である）の化合物の製造方法。