JP2011507827A - 熱処理バクテリンおよびそのような熱処理バクテリンから調製された乳剤ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
許容できる抗原活性:「許容できる抗原活性」という用語は、同種の生存生物で攻撃された後に、ワクチン接種動物において防御免疫応答を誘発する能力、または上記生物を用いる成文化された効力試験に合格することを意味する。
本発明は、リパーゼ活性が低下しているバクテリン、そのようなバクテリンから調製されたブタ用乳剤ワクチン、およびバクテリンのリパーゼ活性を低下させる方法に関する。抗原性を示す構成成分に加えて、バクテリンの中には、リパーゼ活性を示すものがある。リパーゼ活性を示すバクテリンを乳剤中に組み込むと、リパーゼが、乳剤を作り出すために使用した乳化剤を分解する恐れがある。高いリパーゼ活性を示すバクテリンを含有する乳剤ワクチンは、不安定な乳剤となる傾向があり、リパーゼのレベルが低いバクテリンを含有する乳剤ワクチンは、安定である傾向がある。死滅させた場合、リパーゼ活性を示すバクテリンをもたらす場合がある細菌の例として、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、大腸菌(Escherichia coli)、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)、およびレプトスピラ(Leptospira)種、例として、既知の病原体であるレプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、レプトスピラ・イクテロヘモリジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira bratislava)、およびレプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)が挙げられる。これらの細菌は、ブタにおいて疾患を引き起こす恐れがあり、これらの疾患に対するワクチン接種が望ましい。レプトスピラのバクテリンは、高いリパーゼ活性を示す可能性がより高く、一方、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)のバクテリンは、より低く、より扱いやすいリパーゼ活性を示し得る。
Biochem. 75: 281-289、De Silva N.S. およびQuinn P.A. (1987) J. Clin. Microbiol. 25: 729-731、ならびにGrau A.およびOrtiz A. (1998) Chem. Phys. of
Lipids. 91: 109-118を含めて、いくつかの論文に開示されている。
手順1 濁度の決定
濁度を、光散乱法によって、比濁分析単位(NU)で決定する。定義された条件下における、試料により散乱した光の強度を、標準の参照懸濁液により散乱した光の強度と比較する。散乱光の強度が強いほど、試料の濁度が高い。光源は試料の方向に向いており、光散乱が、光源の方向に対して90°で測定される。測定器を、ホルマジン懸濁液からの光散乱を測定することによって較正する。
蒸留水を0.2μmのポアサイズを有するメンブランフィルターを通してろ過することによって、超ろ過水を調製する。メスフラスコ中で、1.00gの硫酸ヒドラジン(NH2)H2SO4を超ろ過水中に溶解させ、超ろ過水を用いて100mlに希釈することによって、第1の溶液を調製する。メスフラスコ中で、10.00gのヘキサメチレンテトラアミンを超ろ過水中に溶解させ、超ろ過水を用いて100mlに希釈することによって、第2の溶液を調製する。5.0mlの第1の溶液と5.0mlの第2の溶液とを混合することによって、ホルマジン懸濁液を調製する。この混合物を、およそ24℃で24時間静置する。この混合物を、超ろ過水を用いて100mlに希釈して、400NUの濁度を有する濁度用懸濁液の保存液を形成する。10.00mlの濁度用懸濁液の保存液を、超ろ過水を用いて100mlに希釈することによって、40NUのホルマジン濁度用懸濁液を調製する。保存液を希釈することによって、さらなる較正用の溶液を調製する。
測定すべき試料を、超ろ過水を用いて希釈して、濁度が比濁計の較正した範囲内に収まるようにする。濁度を測定し、原液の濁度を、以下の式を使用して計算する。
原液の濁度(NU)=[M×(D+O)]/O
式中、
Mは、希釈試料の濁度(NU)であり、
Dは、希釈水の容積(mL)であり、
Oは、試料原液の容積(mL)である。
O−ピバロキシメチルウンベリフェロンを蛍光発生基質として使用して、リパーゼの活性を決定した。この非蛍光性基質が、リパーゼの触媒作用を受けて加水分解すると、ヒドロキシメチルエーテルが生じ、これは、水性条件下では不安定である。この不安定なヒドロキシメチルエーテルの分解によってホルムアルデヒドおよび蛍光を発する産物であるウンベリフェロンが生じる。生じたウンベリフェロンの蛍光強度を、時間の関数としてモニターすることによって、リパーゼの酵素活性が高感度で速度論的に測定される。
ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)調製物の濁度を、分光光学的に600nmの波長において測定する。結果を、光学単位(OU)で報告する。
熱処理によるリパーゼ活性の低下
以下の種:レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・イクテロヘモリジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、およびレプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)を含有する、merhiolateで死滅させたレプトスピラのプールを調製して、個々のバクテリンを形成した。併せたバクテリンの6つの試料を、4℃、37℃、45℃、56℃、65℃および80℃で、一晩(およそ12時間)保存した。4℃で保存した試料を、未処理の対照として用いた。37℃、45℃、56℃、65℃および80℃で、12時間保存した試料を、熱処理試料とした。保存後、試験基質がそれぞれのバクテリンの存在下で加水分解する速度を、手順2の方法に従って測定した。試料の加水分解速度を、4℃で保存した試料の加水分解速度で割り、これに100を乗じると、保存後に残存するそれぞれのバクテリンの、元のリパーゼ活性のパーセントとなる。以下の表は、保存温度、および保存後に残存していた元のリパーゼ活性のパーセントを示す。
実験的ワクチン製剤の調製
レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・イクテロヘモリジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira Bratislava)、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、およびブタパルボウイルスの培養物を培養した。それぞれのレプトスピラ培養物の濁度を、比濁分析単位(NU)で測定した。ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)培養物の濁度は、光学単位(OU)で測定した。これらの細菌を、merthiolateを用いて死滅させて、バクテリンを形成した。それぞれのレプトスピラのバクテリンを、65℃で8時間熱処理して、リパーゼ活性を低下させた。ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)のバクテリンは、熱処理しなかった。レプトスピラのバクテリンを、死滅させたブタパルボウイルスおよび死滅させたブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)と併せ、次いで、AMPHIGEN(登録商標)、アジュバント、保存剤および希釈用緩衝液と混合し、その結果、ワクチンの各2ml用量が、以下の表に記載する構成成分を含有していた。
ハムスターおよびブタにおける効力試験
実施例2のワクチンを、標準的な実験室動物モデルを使用して効力について試験するために、ハムスターおよびウサギに投与した。次いで、試験ハムスターを、レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・イクテロヘモリジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira Bratislava)、またはレプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)の1回用量を用いて攻撃して、ワクチンの効力を試験した。生存動物数を測定して、効能として示した。レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)に対する、ウサギの顕微鏡下凝集力価を測定して、ワクチンのその画分の効力を実証した。以下の表は、熱処理レプトスピラのバクテリンから調製したワクチンは、効能の判断基準に合格する、抗原に対する応答をもたらすことができることを示す。
ワクチンの生理化学的試験
ワクチンを、実施例2で記載した処方に従って、熱処理レプトスピラのバクテリンおよびその他の構成成分を用いて調製した。類似のワクチンを、熱処理していないレプトスピラのバクテリンから、実施例2の方法に従って調製した。両方のワクチン製剤を、4℃で、0、6、12、15および18カ月間保存した。粒子サイズを、それぞれのワクチンについて、各時点でレーザー回析計を使用して解析した。
PPVの赤血球凝集アッセイ(HA)
熱処理していないレプトスピラのバクテリンおよび熱処理レプトスピラのバクテリンから調製した、実施例2に記載したワクチン製剤(実施例2のリストのワクチンは、記載した抗原全てを含有していた。すなわち、全ての作用が同じワクチンから得られた)を最初に、HA力価および溶血力価について試験した。種々の時点におけるHA力価の安定性。試料のpHを11〜11.2に調整して、水酸化アルミニウムゲルからPPV(ブタパブロウイルス)ウイルスを抽出することによって、HAアッセイを実施した。次いで、試料を遠心分離し、上清を収集して、アッセイ中で使用した。モルモットの赤血球細胞を96ウエルプレートに添加して、凝集の指標とした。試料の上清を、2つ組みの列にわたり、1:5の希釈度から開始して2倍に希釈した。プレートを、5±3℃で16〜24時間インキュベートする。各ウエルについて、赤血球凝集の程度を、0〜4にスコア化する。最終希釈物が2以上のスコアを示す場合には、力価を記録する。熱処理していないワクチンの場合、ワクチンを試験する間に、ワクチンが溶血を引き起こすことが観察された。溶血力価は、溶血が観察された希釈度において最も高かった。熱処理ワクチンは、溶血を起こさなかった。
Claims (6)
- 乳剤と、死菌の懸濁液を含む熱処理バクテリンであって、前記死菌がレプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira Bratislava)種の細菌であるバクテリンと、ブタアデノウイルス、ブタサーコウイルス、ブタヘルペスウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ブタコレラウイルス、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ生殖器呼吸器ウイルス、ブタインフルエンザ、伝染性胃腸炎ウイルス、および水疱性口内炎ウイルスからなる群から選択される1から13種のブタ疾患を引き起こすウイルスを含むワクチン。
- レシチン調製物、およびミョウバンに基づくアジュバントをさらに含む、請求項1に記載のワクチン。
- 油性調製物中のレシチンをさらに含む、請求項2に記載のワクチン。
- 死菌の懸濁液を含む熱処理バクテリンであって、前記死菌がレプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・イクテロヘモリジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira Pomona)、およびブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)からなる群から選択される1から6つの細菌の種であるバクテリンをさらに含む、請求項1に記載のワクチン。
- レシチン調製物、およびミョウバンに基づくアジュバントをさらに含む、請求項4に記載のワクチン。
- 油性調製物中のレシチンをさらに含む、請求項5に記載のワクチン。
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