JP2011506474A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119の下、2007年12月13日に出願された表題「MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR」の米国仮出願第61/013,336号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
ATPカセット輸送体は、広く種々の薬理学的薬剤(潜在的には、毒性の薬物、および生体異物、ならびにアニオン)の輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。それらは、それらの比活性のために細胞性アデノシン三リン酸(ATP)を結合しかつ利用する相同な膜タンパク質である。これら輸送体のうちのいくつかは、化学療法剤から悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質として発見された(MDR1−P糖タンパク質、もしくは多剤耐性タンパク質(MRP1)のように)。今日まで、48個のこのような輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて、7個のファミリーに分類された。
いまや、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、ABC輸送体活性のモジュレーターとして有用であることが見いだされた。これら化合物は、一般式I:
(I.本発明の化合物の一般的説明)
本発明は、ABC輸送体活性のモジュレーターとして有用な式Iの化合物:
Ar1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、ここで上記環は、5〜12員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各々の環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、ここでAr1は、m個の置換基を有し、各々は、−WRWから独立して選択され;
Wは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWの最大2個までのメチレンユニットは、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており;
Zは、−CH−、−CR1−、もしくはNであり、
mは、0〜5であり;
kは、0〜2であり;
R1の各々は、独立して、−X−RXであり;
Xは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでXの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており;
RXは、独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、もしくはOCF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、もしくは−X−RXで必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
R’は、水素、あるいはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;あるいはR’の2個の存在は、それらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する。
本発明の化合物は、上記で一般に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、以下の定義が、別段示されなければ適用されるものとする。
用語「CFTR」とは、本明細書で使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターもしくはレギュレーター活性の能力があるその変異体(ΔF508 CFTRおよびG551D CFTRが挙げられるが、これらに限定されない)(CFTR変異については、例えば、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/を参照のこと)を意味する。
本発明のいくつかの実施形態において、Ar1は、以下から選択される:
A1およびA2は一緒になって、8〜14員の芳香族の二環式もしくは三環式のアリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。
ここでWRW2およびWRW4の各々は、水素、CN、CF3、OCF3、ハロ、C1−C6の直線状もしくは分枝状のアルキル、3〜12員のシクロ脂肪族、フェニル、C5−C10ヘテロアリールもしくはC3−C7複素環式から独立して選択され、ここで上記ヘテロアリールもしくは複素環式は、O、S、もしくはNから選択される最大3個までのヘテロ原子を有し、ここで上記WRW2およびWRW4は、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最大3個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており;そして
WRW5は、水素、ハロ、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、もしくはCH2NHC(O)OR’から選択される。あるいは、WRW4およびWRW5は一緒になって、N、O、もしくはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、ここで上記環は、最大3個までのWRW置換基で必要に応じて置換されている。
ここで:
環Bは、−Q−RQ;の最大n個までの存在で必要に応じて置換された、5〜7員の多環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリール環であり、
Qは、Wであり;
RQは、RWであり;
mは、0〜4であり;
nは、0〜4であり;そしてR1、k、W、Z、およびRWは、上記で定義されるとおりである。
RW1は、水素もしくはC1−C6脂肪族であり;
RW3の各々は、水素もしくはC1−C6脂肪族であり;または
両方のRW3は一緒になって、C3−C6シクロアルキルもしくはO、S、もしくはNR’から選択される最大2個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで上記環は、最大2個までのWRW置換基で必要に応じて置換されている;
mは、0〜4であり;そして
k、R1、W、Z、およびRWは、上記で定義されるとおりである。
環A2は、フェニルもしくは5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで環A2およびこれに一緒に縮合される上記フェニル環は、WRWから独立して選択された最大4個までの置換基を有し;
mは、0〜4であり;そして
W、RW、Z、k、およびR1は、上記で定義されるとおりである。
ここで:
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、必要に応じて置換されたC1−C6脂肪族、アリール−C1−C6アルキル、もしくはフェニルであり、ここでG4は、最大4個までのWRW置換基で必要に応じて置換されており;ここで上記C1−C6脂肪族もしくはC1−C6アルキルの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されており;
G5は、水素、必要に応じて置換されたC1−C6脂肪族、CF3、もしくはCNであり;
ここで上記インドール環系はさらに、WRWから独立して選択された最大3個までの置換基で必要に応じて置換されている。
(薬学的に受容可能な組成物)
本発明の一局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書で記載される化合物のうちのいずれかを含み、および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これら組成物は、必要に応じて、1種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
さらに別の局面において、本発明は、CFTR変異によって影響を受ける状態、疾患もしくは障害を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、上記CFTR活性の欠損によって影響を受ける状態、疾患、もしくは障害を処理するための方法を提供し、上記方法は、式(I)の化合物を含む組成物を、患者(好ましくは、哺乳動物)に投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。本発明の化合物の調製するための例示的方法が、以下に例示される。
(化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位光学的方法)
上記アッセイは、NIH 3T3細胞において機能的ΔF508−CFTRの増加についての読み取りとして、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III,Molecular Devices,Inc.)を使用して、膜電位の変化を測定するために、蛍光電圧検知色素を利用する。上記応答の駆動力は、上記細胞が、化合物で予め処理され、その後、電圧検知色素を添加した後に、単一の液体添加工程によるチャネル活性化とともに、クロリドイオン勾配を作り出すことである。
ΔF508−CFTRの増強因子を同定するために、二重添加HTSアッセイ形式を開発した。このHTSアッセイは、温度較正したΔF508 CFTR NIH 3T3細胞におけるΔF508 CFTRの開閉(伝導性)の増加についての測定値として、上記FLIPR IIIで膜電位の変化を測定するために、蛍光電圧検知式を利用する。上記応答についての駆動力は、上記細胞が、増強因子化合物(もしくはDMSOビヒクルコントロール)で予め処理され、その後、再分布色素を添加した後に、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III)を使用して、単一液体添加工程におけるフォルスコリンでのチャネル活性化に関連した、Cl−イオン勾配である。
バス溶液#1:(mM単位) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、pH7.4(NaOHで)。
クロリド非含有バス溶液:バス溶液#1中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置換する。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10% ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充)中、5% CO2および90% 湿度の中で、37℃において維持した。すべての光学的アッセイに関して、上記細胞を、384ウェルマトリゲルコーティングプレート中、約20,000/ウェルにおいて播種し、増強因子アッセイのために27℃で24時間培養する前に、2時間にわたって37℃で培養した。較正アッセイに関して、上記細胞を、27℃もしくは37℃において、化合物ありおよびなしで、16〜24時間にわたって培養する。
(1.Ussingチャンバアッセイ)
Ussingチャンバ実験を、上記工学アッセイにおいて同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けるために、ΔF508−CFTRを発現する分極した気道上皮細胞で行った。非CF気道上皮およびCF気道上皮を、気管支組織から単離し、先に記載されるように(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.,&Zegarra−Moran,O.(1998) In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478−481)培養し、NIH3T3順化培地で予めコーティングしたCostar(登録商標) SnapwellTM フィルタ上にプレートした。4日後、上記先端培地を除去し、上記細胞を、使用する前に、空気液体界面において>14日間にわたって増殖させた。これは、軌道上にの特徴である、十分に分化した線毛円柱細胞の単層を生じた。非CF HBEを、いかなる既知の肺疾患をも有さない非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRについてホモ接合性の患者から単離した。
代表的なプロトコルは、基底側から先端への膜Cl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル溶液(ringers)を、上記基底側膜に対して使用したのに対して、先端NaClを、等モル量のグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)によって置換して、上皮を横断して、大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)およびすべての試験化合物を、上記細胞培養挿入物の先端側に添加した。上記推定ΔF508−CFTR増強因子の効力を、既知の増強因子であるゲニステインのものと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞における総Cl−電流を、以前に記載される(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.,&Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15−26)ように、穿孔パッチ記録配置を使用してモニターした。電圧−クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を用いて、22℃において行った。ピペット溶液は、以下を含んでいた(mM単位) 150 N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、および240μg/ml アンホテリシン−B(pHをHClで7.35に調節)。細胞外培地は、以下を含んでいた(mM単位) 150 NMDG−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(pHをHClで7.35に調節)。パルス発生、データ獲得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)とともにDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCで行った。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μM フォルスコリンおよび20μM ゲニステインを、上記バッチに添加し、上記電流−電圧関係を、30秒ごとにモニターした。
ΔF508−CFTR増強因子がΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞において巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大する能力もまた、穿孔パッチ記録ぎ術を使用して調査した。上記光学的アッセイから同定した増強因子は、上記光学的アッセイにおいて認められた類似の有効性および抗力とともに、IΔF508における用量依存性増加を再現した。試験したすべての細胞において、増強因子適用の前およびその間の逆転電位や、約−30mVであった。これは、計算されたECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10% ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充)中、37℃において、5% CO2および90% 湿度の中で維持する。全細胞記録に関して、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、増強因子の活性の試験に使用する前に、24〜48時間にわたって27℃において培養した;そして37℃において較正化合物ありまたはなしで、上記較正因子(corrector)の活性化を測定するためにインキュベートした。
wt−CFTRおよびNIH3T3細胞において発現される温度較正したΔF508−CFTRの開閉活性を、以前に記載(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J−P.,Lazdunski,M.(1991) Nature 354,526−528)されるように、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して、切り出した中表にした(inside−out)膜パッチ記録を使用して観察した。ピペットは、以下を含んでいた(mM単位):150 NMDG、150 アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2、および10 HEPES(pHをトリス塩基で7.35に調節)。上記バッチは、以下を含んでいた(mM単位):150 NMDG−Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES、および14 トリス塩基(pHをHClで7.35に調節)。切り出しの後、wt−CFTRおよびΔF508−CFTR両方を、1mM Mg−ATP、cAMP依存性sプロテインキナーゼの触媒ユニット75nM(PKA; Promega Corp.Madison,WI)、および10 mM NaFを添加して、プロテインホスファターゼを阻害することによって活性化した。このことは、電流停止を防止した。上記ピペット電位を、80mVにおいて維持した。チャネル活性を、≦2の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験の過程で活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流の大きさを決定するために、ΔF508−CFTR活性の120秒から記録したデータを、100Hzにおいて「オフライン(off−line)」でフィルタにかけ、次いで、Bio−Patch Analysisソフトウェア(Bio−Logic Comp.France)を使用して、多重ガウス関数と適合させた全点の大きさのヒストグラムを構築するために使用した。上記全微視的電流および開口確率(Po)を、チャネル活性の120秒から決定した。Poを、上記Bio−Patchソフトウェアを使用して、または関係Po=I/i(N)(ここでI=平均電流、i=単一チャネル電流の大きさ、およびN=パッチにおいて活性なチャネル数)から決定した。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチ−クランプ記録のために使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10% ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充)中、37℃において、5% CO2および90% 湿度の中で維持する。単一チャネル記録に関して、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、使用前に、27℃において24〜48時間にわたって培養した。
Claims (43)
- 式Iの化合物:
Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式環であって、ここで該環は、5〜12員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、ここでAr1は、m個の置換基を有し、各々独立して−WRWから選択され;
Wは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWの最大2個までのメチレンユニットは、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、-CONR’NR’−、-CO2−、-OCO-、-NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって必要に応じてかつ独立して置換され;
RWは、独立して、R’、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、2−メチルピロリル、3−フルオロピロリル、3,3−ジフルオロピロリル、3,3−ジメチルピロリル、2,5−ジメチルピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンゾイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、もしくはNHSO2Meであり;
Zは、−CH−、−CR1−、もしくはNであり、
mは、0〜5であり;
kは、0〜1であり;
R1のうちの各々は、独立して、−X−RXであり;
Xは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であって、ここでXの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって必要に応じてかつ独立して置換されており;
RXは、独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、もしくはOCF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、または−X−RXで必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
R’は、水素、あるいはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか;あるいはR’の2個の存在が、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、請求項2に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- A2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- A2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- A2は、1〜2個の窒素原子を有する5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- R2およびR4は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、メチルである、請求項11に記載の化合物。
- R1は、エチルである、請求項11に記載の化合物。
- WRWの各存在は、独立して、−C1−C3アルキル、t−ブチル、C1−C3ペルハロアルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換された5〜7員の複素環式環、必要に応じて置換された5〜7員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された5員のヘテロアリール環、−N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−C≡CCH2N(R’)(R’)もしくは−(CH2)N(R’)(R’)である、請求項1に記載の化合物。
- 式IIIAにおけるX1、X2、X3、X4、およびX5のうちの各々は、CHである、請求項16に記載の化合物。
- X1、X2、X3、X4、およびX5は、式IIIAの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項16に記載の化合物。
- 式IVBもしくはIVCの環A2は、O、S、もしくはNから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の5〜7員環である、請求項21に記載の化合物。
- 前記化合物は、式VA−1:
ここでWRW2およびWRW4の各々は、水素、CN、CF3、OCF3、ハロ、C1−C6の直線状もしくは分枝状のアルキル、3〜12員のシクロ脂肪族、フェニル、C5−C10ヘテロアリールもしくはC3−C7複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、O、S、もしくはNから選択される最大3個までのヘテロ原子を有し、ここで該WRW2およびWRW4は、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最大3個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており;そして
WRW5は、水素、ハロ、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、もしくはCH2NHC(O)OR’から選択される、
請求項20に記載の化合物。 - WRW1は、水素、C1−C6脂肪族、C(O)C1−C6脂肪族、もしくはC(O)OC1−C6脂肪族である、請求項26に記載の化合物。
- 各RW3は、水素、C1−C4アルキルであるか;または両方のRW3は一緒になって、O、S、もしくはNから選択される最大2個までのヘテロ原子を有する、C3−C6シクロ脂肪族環もしくは5〜7員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、WRW1から選択される最大3個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項26に記載の化合物。
- 環A2は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された5員環である、請求項29に記載の化合物。
- 前記化合物は、式VB−3:
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、必要に応じて置換されたC1−C6脂肪族、アリール−C1−C6アルキル、もしくはフェニルであり、ここでG4は、最大4個までのWRW置換基で必要に応じて置換されており;ここで該C1−C6脂肪族もしくはC1−C6アルキルの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CONR’−、-CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されており;
G5は、水素、CN、もしくは必要に応じて置換されたC1−C6脂肪族であり;
ここで該インドール環系はさらに、WRWから独立して選択される最大3個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項31に記載の化合物。 - G4は、水素であり、G5は、C1−C6脂肪族であり、ここで該脂肪族は、C1−C6アルキル、ハロ、シアノ、もしくはCF3で必要に応じて置換されており、ここで該C1−C6脂肪族もしくはC1−C6アルキルの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されている、請求項32に記載の化合物。
- G4は、水素であり、G5は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CH2C(O)OMe、(CH2)2−NHC(O)O−tert−But、もしくはシクロペンチルである、請求項32に記載の化合物。
- G5は、水素、CNもしくはCF3であり、G4は、ハロ、C1−C6脂肪族もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、C1−C6アルキル、ハロ、シアノ、もしくはCF3で必要に応じて置換されており、ここで該C1−C6脂肪族もしくはC1−C6アルキルの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されている、請求項32に記載の化合物。
- G5は、水素、CNもしくはCF3であり、G4は、ハロ、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、(4−C(O)NH(CH2)2−NMe2)−フェニル、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、もしくはピペリジン−1−イルカルボニルである、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物は、N−(2,4−ジ−tert−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(3−tert−ブチル−1H−インドール−6−イル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、N−(5−tert−ブチル−1H−インドール−6−イル)−2−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(5−tert−ブチル−1H−インドール−6−イル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(2,4−ジ−tert−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、7−エチル−4−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−イル)−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、7−オキソ−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−イル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(1H−インドール−6−イル)−2−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(3−tert−ブチル−1H−インドール−6−イル)−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、7−エチル−4−オキソ−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−イル)−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、7−エチル−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−(1−メチルシクロヘキシル)フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、7−オキソ−N−(4−(ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−(1−メチルシクロヘキシル)フェニル)−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、N−(2,4−ジ−tert−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、7−メチル−4−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−イル)−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、もしくはN−(2−シアノ−4−シクロペンチル−5−ヒドロキシフェニル)−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、請求項38に記載の組成物。
- CFTR活性を調節するための方法であって、該方法は、該CFTRと、式Iの化合物:
Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、5〜12員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、ここでAr1は、m個の置換基を有し、各々は、−WRWから独立して選択され;
Wは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWの最大2個までのメチレンユニットは、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており;
RWは、独立して、R’、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンゾイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、もしくはNHSO2Meであり;
Zは、−CH−、−CR1−、もしくはNであり、
mは、0〜5であり;
kは、0〜1であり;
R1の各々は、独立して、−X−RXであり;
Xは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでXの最大2個までのメチレンユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、もしくは−NR’SO2NR’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており;
RXは、独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、もしくはOCF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素もしくは−X−RXで必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
R’は、水素、あるいはC1−C8 脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか;あるいはR’の2個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
方法。 - 患者における疾患を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するための方法であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症(CBAVD)、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損(たとえば、プロテインC欠損症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ−サックス)、クリグラー・ナジャー II型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(Hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損、尿崩症(DI)、神経生理学的NeurophysealDI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)(例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質処理欠損に起因する)、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群)、COPD、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病)から選択され、該方法は、該患者に、有効量の、請求項1に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 生物学的サンプル中のCFTRもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
(i)請求項1に記載の式Iの化合物を含む組成物;
(ii)以下:
a)該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること;
b)該CFTRもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
のための使用説明書
を含む、キット。 - 以下:
a)さらなる組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させること;
b)前記CFTRもしくはそのフラグメントの活性を、さらなる化合物の存在下で測定すること、および
c)該さらなる化合物の存在下での該CFTRの活性と、式Iの組成物の存在下でのCFTRの密度とを比較すること
のための使用説明書
をさらに含む、請求項42に記載のキット。
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