JP2011505342A - タンパク質染色のための光ルミネセンス性金属複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年11月21日に出願された米国特許仮出願番号第61/004,115号の優先権を主張し、そしてそれは全体として参照により本明細書に援用される。
ペプチド及びタンパク質を含むポリ(アミノ酸)は通常、ゲル電気泳動を使用して、溶液定量化アッセイによって、又は固体支持体、例えば例えばフィルター膜上における検出によって、検出かつ評価される。少量のタンパク質又は他のポリ(アミノ酸)は通常、目視できないが、それらを発見し、そして同定し得る前に染色されなければならない。
I.定義
本明細書において使用される用語「アミノ酸」は、天然に存在する及び合成のアミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と類似する方法で機能するアミノ酸類縁体(amino acid analog)及びアミノ酸模倣体(amino acid mimetics)のことである。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、及び後に修飾されるアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート及びO−ホスホセリンである。アミノ酸はまた、ポリ(アミノ酸)、例えばペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質のことである。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);及び
8)システイン(C),メチオニン(M)
(例えば、Creighton,Proteins(1984)を参照)。
本発明の金属複合体は、窒素ドナー配位子、シクロメタル化ドナー配位子、及び遷移金属イオンを含み得る。幾つかの実施形態において、本発明の金属複合体は、少なくとも一つの遷移金属イオン、及び前記遷移金属イオンと各々完全に配位した複数のドナー配位子を含み、ここで各々のドナー配位子は、窒素ドナー配位子又はシクロメタル化ドナー配位子であり、ここで少なくとも一つのドナー配位子がシクロメタル化ドナー配位子である。各々のドナー配位子は、同一であるか、又は異なり得る。窒素ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで2〜8個の環原子がN、O、S又はそれらの組み合わせであり、その内少なくとも2個の環原子がNであり、ここで各々の窒素ドナー配位子は、0〜4個のR1基で置換されている。シクロメタル化ドナー配位子は同様に、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで1〜4個の環原子がN、O、S又はそれらの組み合わせであり、その内少なくとも1個の環原子がNであり、ここで各々のシクロメタル化ドナー配位子は、0〜4個のR1基で置換されている。R1基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、−OR2、−NR2R3、−CN、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)NR2R3、−N(R2)C(O)R3、−OC(O)NR2R3、−N(R2)C(O)OR3、−NR2C(O)NR3R4、−NR2C(S)NR3R4、−NO2、=O、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。2個以上のR1基が、単一のドナー配位子上に存在するとき、それらは同一か又は異なり得る。R2、R3、及びR4基は、H、又はC1-12アルキルである。R2、R3、及びR4基の各々は、同一か又は異なり得る。或いはR1基は、互いに一緒になってアリール及びヘテロアリール基を形成し得る。
本発明の方法において有用な窒素ドナー配位子は、金属と結合するために利用される2つの窒素ドナー原子を有する、任意の窒素ドナー配位子であり得る。本発明の金属複合体は、任意の数の窒素ドナー配位子を有し得る。幾つかの実施形態において、金属複合体は、0、1、又は2個の窒素ドナー配位子を有し得る。2つ以上の窒素ドナー配位子が単一の金属複合体中に存在するとき、それらは同一か又は異なり得る。
環A及びBは、各々の5〜20個の環原子を有し、ここで1〜4個の環原子が各々N、O又はSであり得、その内少なくとも一つの環原子がNである]
を有する。幾つかの実施形態において、各々の窒素ドナー配位子は:
R1a、R1b、R1c及びR1dは、R1に関して上で定義されたとおりであり、そしてXは場合により置換メチレン、O、S、−NR2、及びSeである]
であり得る。
本発明の方法において有用であるシクロメタル化ドナー配位子は、金属と結合可能な一つの窒素ドナー原子及び一つのカルバニオンを有する、任意のシクロメタル化ドナー配位子であり得る。本発明の金属複合体は、任意の数のシクロメタル化ドナー配位子を有し得る。幾つかの実施形態において、金属複合体は、1、2又は3個のシクロメタル化ドナー配位子を有し得る。2個以上のシクロメタル化ドナー配位子が、単一の金属複合体中に存在するとき、それらは同一か又は異なり得る。
Aは、6〜15個の環原子を有するアリール環系か、又は5〜15個の環原子を有するヘテロアリール環系であり得、ここでヘテロアリール環系の1〜4個の環原子は、各々N、O又はSであり得;そしてBは、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール環系であり、ここで1〜4個の環原子が各々N、O又はSであり得、この内少なくとも一つの環原子がNである]
のシクロメタル化ドナー配位子である。さらなる他の実施形態において、シクロメタル化配位子は:
R1a及びR1bの各々が、R1に関して上で定義されたとおりであり、そしてXは、場合によりメチレン、O、S、−NR2及びSeである]
であり得る。
本発明の金属複合体において有用な遷移金属イオンは、任意の遷移金属であり得る。本発明において有用である遷移金属は、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及びAcを含む。当業者は、上記の遷移金属が、各々幾つかの異なる酸化状態をとり得、それらの全てが本発明において有用であることを認識するだろう。幾つかの場合において、最も安定な酸化状態が形成されるが、他の酸化状態は本発明において有用である。
本発明の金属複合体は、上で定義された、窒素ドナー配位子、シクロメタル化ドナー配位子、及び遷移金属イオンを含み得る。
幾つかの実施形態において、本発明はポリ(アミノ酸)の染色方法を提供する。当該方法は、ポリ(アミノ酸)と上記の金属複合体とを接触させることを含む。
本発明は、上記の金属複合体を利用してポリ(アミノ酸)を染色し、その後染色されたポリ(アミノ酸)の検出を行い、そして場合によりそれらの定量化又は他の分析を行う。ポリ(アミノ酸)は、複数のアミノ酸の任意の集合を意味し、ペプチド結合で連結した、アミノ酸のホモポリマー又はヘテロポリマーを含む。本明細書において使用されるポリ(アミノ酸)は、ペプチド及びタンパク質を含む。ポリ(アミノ酸)は、ポリ(アミノ酸)を含むと考えられる試料混合物を、照射に対して検出可能な比色性又は発光性の光応答を与える、又は検出可能な内因性放射活性を有する、上記の一つ以上の金属複合体を含む染色混合物と化合することによって染色される。さらなるステップは、染色の前、後、又は同時に、任意の組み合わせで、場合により、かつ独立して使用され、ポリ(アミノ酸)の分離又は精製、ポリ(アミノ酸)の検出向上、ポリ(アミノ酸)の定量、例えば抗体又はレクチンの使用による、特定のポリ(アミノ酸)のポリ(アミノ酸)群の同定を提供する。本発明の方法は、多くの態様のプロテオミクス、すなわち、任意の細胞又は組織試料におけるタンパク質の量、構造、及び活性の正確なプロファイルの決定を行うにあたり、一般的かつ具体的に有用である。
ポリ(アミノ酸)染色をするために、試料混合物は、染色混合物と混合される。染色混合物は通常、溶媒、例えば水、DMSO、DMF又はメタノール中、0.1〜20μMの金属複合体濃度と通常なるように、選択された金属複合体を溶解することによって調製される。染色混合物は、金属複合体を含有する、より濃縮されたストック溶液から調製され得る。ストック溶液は通常、実施されるアッセイに従って、水溶液を用いて希釈される。染色溶液、又はそれらが調製されるストック溶液は、数か月間貯蔵され得る。ゲル又は膜上のポリ(アミノ酸)を染色するために、金属複合体は希釈されて、水を含み、そして場合により追加の製剤成分、例えば酸、緩衝剤、無機塩、極性有機溶媒、抗酸化剤、界面活性剤、及びイオンキレート剤をさらに含む溶液とする。幾つかの例において、染色溶液は再利用され得る。
混合された混合物中に存在する、金属複合体と任意のポリ(アミノ酸)との間の接触を容易とするように、染色混合物は試料混合物と混合される。ゲル電気泳動によって分離されたポリ(アミノ酸)は、染色混合物中におけるゲルの浸漬によって染色され得る。
本発明の方法は場合により、同時に又は連続的に、試料混合物、染色混合物、又は混合された混合物と混合される、一つ以上の追加の試薬をさらに含む。追加の試薬は場合により、本発明の方法によってその検出を向上するために、一般的なポリ(アミノ酸)と、又は特定のポリ(アミノ酸)と共局在化する検出試薬である。或いはさらなる試薬は、試料混合物中の他の成分、例えば核酸染色剤、又は脂質、炭水化物、特定のタンパク質群、若しくは特定のタンパク質修飾、例えばリン酸化若しくはグリコシル化用の染色剤の同定のために有用である。或いは、追加の試薬は、試料混合物の特定の成分を探索するために、試料混合物の特定の部分と相互作用するように設計された検出試薬であり、ここで金属複合体と検出試薬の空間的一致は、当該追加の試薬がまた、ポリ(アミノ酸)と結合していることを示す。
本発明の金属複合体が放射活性遷移金属イオン(例えばα、β、又はγ放射体)と結合する場合、混合された混合物中の金属複合体の存在及び位置は、X線撮影によって場合により検出される。通常、内因性放射活性は、膜、蛍光物質貯蔵プレート、又はマイクロスキャナ・アレイ検出器を使用して検出される。
幾つかの実施形態において、本発明は、金属複合体のストック溶液、約5〜約50%の濃度の極性有機溶媒、約1%〜約20%の濃度の酸性成分、約1〜約50%の濃度で存在する無機塩、又は両方、及び0.002%〜10%の、より典型的には0.01〜1%全濃度の界面活性剤を含むキットを提供する。本発明の金属複合体は、少なくとも一つの遷移金属イオン、及び各々が当該遷移金属イオンと完全に配位した複数のドナー配位子を有し、ここで当該各々のドナー配位子は窒素ドナー配位子又はシクロメタル化ドナー配位子である。各々のドナー配位子は、同一か又は異なり得る。窒素ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで2〜8個の環原子はN、O、S又はそれらの組み合わせであり、この内少なくとも2個の環原子がNであり、ここで各々の窒素ドナー配位子が、0〜4個のR1基と置換される。シクロメタル化ドナー配位子は、同様に10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで1〜4個の環原子はN、O、S又はそれらの組み合わせであり、この内少なくとも1個の環原子がNであり、ここで各々のシクロメタル化ドナー配位子が、0〜4個のR1基と置換される。R1基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、−OR2、−NR2R3、−CN、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)NR2R3、−N(R2)C(O)R3、−OC(O)NR2R3、−N(R2)C(O)OR3、−NR2C(O)NR3R4、−NR2C(S)NR3R4、−NO2、=O、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。2つ以上のR1が、単一のドナー配位子上に存在し、それらは、同一か又は異なり得る。R2、R3及びR4は、H又はC1-12アルキルである。R2、R3及びR4の各々は、同一か又は異なり得る。本発明の金属複合体は、総電荷において中性か又は陽イオン性であり、そして約0.10μM〜約10μMの濃度で存在する。本発明のキットは場合により、緩衝剤、抗酸化剤、金属キレート剤、界面活性剤、又は追加の検出試薬を、前記と同一の又は異なる溶液中にさらに含む。
ビス(2−フェニルピリジン)(4,7−ジフェニル[1,10]フェナントロリン)イリジウムクロリドの製造
ステップ1−ジクロロテトラキス(ベンゾ[h]キノリン)ジイリジウムの製造
ステップ1−ジクロロテトラキス(2−フェニルベンゾチアゾール)ジイリジウムの製造
化合物4〜10、16、18、19、23、24、26、28、37、46、及び55を、当技術分野で既知の方法(Sprouse,S.et al.J.Am.Chem.Soc.1984,106,6647−6653;Ohsawa,Y.et al.J.Phys.Chem.1987,91,1047−1054)に従って製造した。0.9mmolのシクロメタル化ドナー配位子を、0.24mmolのIrCl3・H2Oと共に、4.5mlのエトキシエタノール、及び1.5mlの水中で16時間加熱還流することによって、シクロメタル化ジクロロ架橋二核前駆体を製造した。体積を真空下で減らし、そして当該物質を濾過により回収した。ジエチルエーテル及びエタノールを用いて洗浄した後、収率は通常85%超であった。20μmolのジクロロ架橋二核前駆体と、50μmolの窒素ドナー配位子とを、2mlの塩化メチレン中で混合し、そしてアルゴン下で3時間攪拌することによって表題化合物を調製した。当該化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノール 9:1)で精製した。
記載された化合物を、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって分離されたタンパク質の蛍光染色のために使用した。単純かつ迅速な染色手順が使用され、そして染色されたゲルは、UV光を用いた透視、及び好適な膜を通じた写真ににより画像化された。タンパク質支援発光は、類似の方法を用いた場合よりも高く、そして1ng以下のタンパク質の検出限界が、比較的短時間の暴露時間で獲得される。
7.5mg/mlの濃度となるように化合物1をジメチルスルホキシド中に溶解し、その後10%(w/v)Pluronic F127水溶液で50倍に希釈することによって、化合物1の100xストック溶液を調製した。
7.5mg/mlの濃度となるように化合物1をジメチルスルホキシド中に溶解し、その後10%(w/v)Pluronic F127水溶液で50倍に希釈することによって、化合物1の100xストック溶液を調製した。
E.coliの溶解物(40μgのタンパク質)は、2−D PAGEによって分離された(第一の次元:11cm pH5〜8、第二の次元:SDS−PAGE 8〜16%アクリルアミド)。実施例6及び7に記載の通りにゲルを染色し、そして画像化した。結果を図5に示す。
Claims (20)
- ポリ(アミノ酸)の染色方法であって、前記ポリ(アミノ酸)を:
(i)少なくとも一つの遷移金属イオン;及び
(ii)複数のドナー配位子であって、それらの各々が前記遷移金属イオンと完全に配位し、そして窒素ドナー配位子及びシクロメタル化ドナー配位子からなる群から各々独立して選択され、ここで前記ドナー配位子の少なくとも一つがシクロメタル化ドナー配位子である、前記複数のドナー配位子;
を含む金属複合体と接触させることを含み、ここで:
各々の窒素ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで2〜8個の環原子はN、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも2個の環原子がNであり、そして各々の窒素ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のシクロメタル化ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで1〜4個の環原子はN、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも1個の環原子がNであり、ここで各々のシクロメタル化ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のR1基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、−OR2、−NR2R3、−CN、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)NR2R3、−N(R2)C(O)R3、−OC(O)NR2R3、−N(R2)C(O)OR3、−NR2C(O)NR3R4、−NR2C(S)NR3R4、−NO2、=O、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;そして
各々のR2、R3及びR4は、H及びC1-12アルキルからなる群から独立して選択され;
そして前記金属複合体が、総電荷において中性か又は陽イオン性であり、その結果前記金属複合体と前記ポリ(アミノ酸)との非共有結合を達成し、そしてそれにより前記ポリ(アミノ酸)を染色する、前記方法。 - 前記金属複合体が、全体として陽イオン電荷を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記金属複合体が、一つの窒素ドナー配位子、及び二つのシクロメタル化ドナー配位子を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記遷移金属イオンが、Ir、Rh、Os、Pt、Ru、Pd、及びReからなる群から選択されるメンバーである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遷移金属イオンが、Ir(III)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリ(アミノ酸)を脱染色することなく行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリ(アミノ酸)を固定することなく行われる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- (i)少なくとも一つの遷移金属イオン;及び
(ii)複数のドナー配位子であって、それらの各々が前記遷移金属イオンと完全に配位し、そして窒素ドナー配位子及びシクロメタル化ドナー配位子からなる群から各々独立して選択され、ここで前記ドナー配位子の少なくとも一つがシクロメタル化ドナー配位子である、前記複数のドナー配位子;
を含む金属複合体であって、ここで:
各々の窒素ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで2〜8個の環原子は、N、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも2個の環原子がNであり、そして各々の窒素ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のシクロメタル化ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで1〜4個の環原子は、N、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも1個の環原子がNであり、そして各々のシクロメタル化ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のR1基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、−OR2、−NR2R3、−CN、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)NR2R3、−N(R2)C(O)R3、−OC(O)NR2R3、−N(R2)C(O)OR3、−NR2C(O)NR3R4、−NR2C(S)NR3R4、−NO2、=O、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;そして
各々のR2、R3及びR4は、H及びC1-12アルキルからなる群から独立して選択され;
そして前記金属複合体は、総電荷において中性か又は陽イオン性であり;
ただし前記シクロメタル化ドナー配位子がピリジル-フェニルであり、そして前記窒素ドナー配位子がビピリジルであるとき、前記窒素ドナー配位子は、メチル以外の基で置換されることを条件とする、前記金属複合体。 - 一つの窒素ドナー配位子、及び二つのシクロメタル化ドナー配位子を含み、前記窒素ドナー配位子が、フェナントロリン及びビピリジルからなる群から選択され、そして前記窒素ドナー配位子が、少なくとも2つのフェニル基で置換される、請求項15に記載の金属複合体。
- 前記遷移金属イオンがIr(III)である、請求項15または16に記載の金属複合体。
- (i)少なくとも一つの遷移金属イオン;及び
(ii)複数のドナー配位子であって、それらの各々が前記遷移金属イオンと完全に配位し、そして窒素ドナー配位子及びシクロメタル化ドナー配位子からなる群から各々独立して選択され、ここで前記ドナー配位子の少なくとも一つがシクロメタル化ドナー配位子である、前記複数のドナー配位子;
を含む金属複合体のストック溶液であって、ここで:
各々の窒素ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで2〜8個の環原子は、N、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも2個の環原子がNであり、そして各々の窒素ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のシクロメタル化ドナー配位子は、10〜40個の環原子を有するヘテロアリール環系を含み、ここで1〜4個の環原子は、N、O、及びSからなる群から各々独立して選択され、この内少なくとも1個の環原子がNであり、そして各々のシクロメタル化ドナー配位子が、0〜4個のR1基で置換され;
各々のR1基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、−OR2、−NR2R3、−CN、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)NR2R3、−N(R2)C(O)R3、−OC(O)NR2R3、−N(R2)C(O)OR3、−NR2C(O)NR3R4、−NR2C(S)NR3R4、−NO2、=O、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;そして
各々のR2、R3及びR4は、H及びC1-12アルキルからなる群から独立して選択され;
ここで前記金属複合体は、総電荷において中性か又は陽イオン性であり;
そして前記金属複合体は約0.10μM〜約10μMの濃度で存在する、前記ストック溶液;
極性有機溶媒;及び
酸性成分若しくは無機塩のいずれか、又はその両方を含み;
並びに場合により、緩衝剤、抗酸化剤、金属キレート剤、界面活性剤、又は追加の検出試薬を、前記と同一若しくは異なる溶液中にさらに含むキット。 - 界面活性剤をさらに含む、請求項19に記載のキット。
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