JP2011500818A - 治療用置換ラクタム類 - Google Patents
治療用置換ラクタム類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500818A JP2011500818A JP2010531133A JP2010531133A JP2011500818A JP 2011500818 A JP2011500818 A JP 2011500818A JP 2010531133 A JP2010531133 A JP 2010531133A JP 2010531133 A JP2010531133 A JP 2010531133A JP 2011500818 A JP2011500818 A JP 2011500818A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- another embodiment
- alkyl
- compound according
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- OWZRWXPAFCNWAJ-OAHLLOKOSA-N OC(c1ccc(COC[C@@H](CC2)N(CCc3cc(Cl)cc(Cl)c3)C2=O)[s]1)=O Chemical compound OC(c1ccc(COC[C@@H](CC2)N(CCc3cc(Cl)cc(Cl)c3)C2=O)[s]1)=O OWZRWXPAFCNWAJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C(*(CC*)C1=O)PC)C1N Chemical compound CC(C(*(CC*)C1=O)PC)C1N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本明細書において、下記の式を有する化合物を開示する。
【化１】
（Ｉ）
また、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
【化１】
（Ｉ）
また、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
Description
（関連出願との相互参照）
本出願は、2007年10月23日に出願された米国出願第60/981,918号および2007年11月2日に出願された米国出願第60//984,838号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
本出願は、2007年10月23日に出願された米国出願第60/981,918号および2007年11月2日に出願された米国出願第60//984,838号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
(式中、Yは、0〜14個の炭素原子を有し；有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル；ヒドロキシメチルまたはそのエーテル；或いは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
GおよびG'は、個々に、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oであり；そして、
Bは、アリールである)。
(式中、Yは、0〜14個の炭素原子を有し；有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル；ヒドロキシメチルまたはそのエーテル；或いは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
GおよびG'は、個々に、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oであり；そして、
Bは、アリールである)。
これらの化合物は、眼内圧を降下させるのに有用である。眼内圧を降下させて、原発性開放隅角緑内障の発症を遅延または阻止すること、さらに、原発性開放隅角緑内障患者におけるさらなる失明を遅延または阻止することは証明されている。従って、これらの化合物は、緑内障の治療においても有用である。種々のタイプの適切な投与量剤形および医薬品は、当該技術において周知であり、本明細書において開示する化合物の伝達に当って容易に適応化し得る。例えば、上記化合物は、適切なpHに緩衝させている水性溶液またはエマルジョン中に溶解または懸濁させ、哺乳類の眼に局所投与し得る。
本発明の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
安定であるとは、化合物が、標準大気下室温で少なくとも12時間ボトル内で保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定であることを意味する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
安定であるとは、化合物が、標準大気下室温で少なくとも12時間ボトル内で保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定であることを意味する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、1個以上の相応する対イオンと結合した、共役酸または塩基のような1個以上のイオン形の上記化合物を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。例えば、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル等を有するようなアルキルエステルを意図する。また、ヒドロキシルまたはモルフォリンのような極性基を含有するプロドラッグも意図する。そのようなプロドラッグの例としては、‐CO2(CH2)2OH成分または下記の式の成分等を含有する化合物がある：
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動に関連する。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と、上記化合物とさらなる化学種間の共有結合相互作用に関与しない１種以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
非共有複合体は、上記化合物と、上記化合物とさらなる化学種間の共有結合相互作用に関与しない１種以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか、；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。本開示の目的においては、Yは、0〜14個の炭素原子、0〜5個の酸素原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜1個のリンおよび任意の必要な水素原子に限られる。
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
有機酸官能基のアミドおよびエステルは、窒素または酸素原子に直接結合したカルボニル基である。即ち、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸官能基のアミドまたはエステルを下記に示す。
有機酸官能基のアミドおよびエステルは、窒素または酸素原子に直接結合したカルボニル基である。即ち、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸官能基のアミドまたはエステルを下記に示す。
また、アミドは、‐SO2‐成分も有し得る。例えば、アミド‐CONHSO2R3 (式中、R3は、1〜14個の炭素原子を有するヒドロカルビルである)を意図する。R、R1、R2およびR3は、Yが14個よりも多い炭素原子を有し得ないという限定を条件として、ヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のような炭素と水素からなる成分である：
a. 二重結合または三重結合を含有しない、下記のようなヒドロカルビルであるアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
a. 二重結合または三重結合を含有しない、下記のようなヒドロカルビルであるアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
C1‐6ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
C1‐6アルキルは、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体および各ヘキシル異性体等のような1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OHである。C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
ヒドロキシメチルのエーテルは、‐CH2ORである。
C1‐6アルキルは、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体および各ヘキシル異性体等のような1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OHである。C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
ヒドロキシメチルのエーテルは、‐CH2ORである。
非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変体を下記に示す。
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C14までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
１つの実施態様においては、Yは、‐CO2R4、‐CONR5R6、‐CON(CH2CH2OH)2、‐CONH(CH2CH2OH)、‐CH2OH、‐P(O)(OH)2、‐CONHSO2R4、‐SO2NR5R6、下記である：
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
従って、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
従って、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されている上記３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
また、Aは、下記の１つ等のような、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
また、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。換言すれば、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個の‐CH2‐成分、またはb) 0、1または2個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C‐Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Oおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) O、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Sおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) S、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個の‐CH2‐成分、またはb) 0、1または2個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C‐Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Oおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) O、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Sおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) S、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
インターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結している、ヘテロアリール環もしくは環系を包含するアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。Arの置換基は安定でなければならず、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。置換基が酸性または塩基性である場合、上記の原子数は、置換基の中性形を参照する。例えば、中性形としては、‐CO2Hはあるが‐CO2 -Na+‐はなく、或いは‐NH3はあるが‐NH4 +Cl-はない。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Ph(フェニル)は、1および3位置において結合しており、Aが下記に示す構造を有するときのように、m‐インターフェニレンとしても知られている。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
Gは、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oである。
１つの実施態様においては、Gは、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、Gは、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、Gは、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、Gは、ハロである。
もう１つの実施態様においては、Gは、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、Gは、=Oである。
１つの実施態様においては、Gは、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、Gは、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、Gは、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、Gは、ハロである。
もう１つの実施態様においては、Gは、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、Gは、=Oである。
G'は、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oである。
１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、G'は、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、G'は、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、G'は、ハロである。
もう１つの実施態様においては、G'は、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、G'は、=Oである。
１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、G'は、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、G'は、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、G'は、ハロである。
もう１つの実施態様においては、G'は、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、G'は、=Oである。
GとG'は、独立しており、一方の存在性は他方の存在性に影響を与えないことを意味する。従って、GとG'は同じであり得、例えば、GとG'は‐Hであり得る。或いは、GとG'は異なるものであり得、例えば、Gが‐Hであり得、G'が=Oであり得る。
Bは、アリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。また、アリールは、1個以上のO、NまたはSヘテロ原子を含有する芳香族環または環系であるヘテロアリールも包含する。アリールは、置換していても置換していなくてもよく、特に断らない限り、“アリール”または“ヘテロアリール”は、“置換または非置換のアリール”または“置換または非置換のヘテロアリール”を意味するものとすべきである。同様に、特に断らない限り、“フェニル”、“ピリジニル”、“チエニル”、“フリル”等のような特定のアリール環は、いずれも、“置換または非置換のフェニル”、“置換または非置換のピリジニル”、“置換または非置換のチエニル”、“置換または非置換のフリル”等を意味するものとすべきである。Bにおけるアリールの置換基は、安定でなければならず、0〜12個の炭素原子、0〜4個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜3個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜2個の塩素原子、0〜2個の臭素原子および0〜1個の要素原子を有し得る。置換基が酸性または塩基性である場合、上記の原子数は、置換基の中性形を参照する。例えば、中性形としては、‐CO2Hはあるが‐CO2 -Na+‐はなく、或いは‐NH3はあるが‐NH4 +Cl-はない。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。また、アリールは、1個以上のO、NまたはSヘテロ原子を含有する芳香族環または環系であるヘテロアリールも包含する。アリールは、置換していても置換していなくてもよく、特に断らない限り、“アリール”または“ヘテロアリール”は、“置換または非置換のアリール”または“置換または非置換のヘテロアリール”を意味するものとすべきである。同様に、特に断らない限り、“フェニル”、“ピリジニル”、“チエニル”、“フリル”等のような特定のアリール環は、いずれも、“置換または非置換のフェニル”、“置換または非置換のピリジニル”、“置換または非置換のチエニル”、“置換または非置換のフリル”等を意味するものとすべきである。Bにおけるアリールの置換基は、安定でなければならず、0〜12個の炭素原子、0〜4個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜3個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜2個の塩素原子、0〜2個の臭素原子および0〜1個の要素原子を有し得る。置換基が酸性または塩基性である場合、上記の原子数は、置換基の中性形を参照する。例えば、中性形としては、‐CO2Hはあるが‐CO2 -Na+‐はなく、或いは‐NH3はあるが‐NH4 +Cl-はない。
１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、チエニルである。
もう１つの実施態様においては、フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、チエニルである。
もう１つの実施態様においては、フリルである。
置換基の例としては、その特定の成分または置換基について本明細書において定義している限定を条件として、下記がある：
A. 限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビル：
a. 下記のようなアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
A. 限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビル：
a. 下記のようなアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
B. アルキル‐CN、例えば、‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN、‐(CH2)3‐CN等；
C. ヒドロキシ、‐OH；
D. ヒドロキシアルキル、即ち、アルキル‐OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等；
E. ‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
F. ‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
C. ヒドロキシ、‐OH；
D. ヒドロキシアルキル、即ち、アルキル‐OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等；
E. ‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
F. ‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
G. ‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2 (即ち、アルキル1およびアルキル2 は、同一または異なるものであって、共にNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
H. アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のようなアルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
I. ‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
H. アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のようなアルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
I. ‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
J. アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基のような、アルデヒド類；アシル等のようなケトン類等を包含する他のカルボニル置換基；
K. ‐CF3、‐CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン類；
L. ‐CNおよび‐NO2のような他の窒素含有置換基；
M. スルフィド、スルホニルまたはスルホキシドのような他のイオウ含有置換基；
N. アリール；
O. また、上記の組合せも、定義している限定を条件として可能である；
P. また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
K. ‐CF3、‐CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン類；
L. ‐CNおよび‐NO2のような他の窒素含有置換基；
M. スルフィド、スルホニルまたはスルホキシドのような他のイオウ含有置換基；
N. アリール；
O. また、上記の組合せも、定義している限定を条件として可能である；
P. また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
１つの実施態様においては、Yは、CO2R4である。
もう１つの実施態様においては、Gは、水素である。
もう１つの実施態様においては、Gは、水素である。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
(式中、各X1は、個々に、‐CH2‐、‐O‐または‐S‐であり；そして、X4は、‐CH‐または‐N‐である)。
従って、各X1は独立しているので、X1‐X1‐X1は、‐(CH2)3‐、‐O(CH2)2‐、‐S(CH2)2‐、‐(CH2)2O‐、‐(CH2)2S‐、‐CH2OCH2‐、‐CH2SCH2‐等であり得る。
１つの実施態様においては、X4は、‐CH‐である。
もう１つの実施態様においては、X4は、‐N‐である。
１つの実施態様においては、X4は、‐CH‐である。
もう１つの実施態様においては、X4は、‐N‐である。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
もう１つの実施態様においては、Gは、水素である。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
もう１つの実施態様においては、Bは、フェニルまたはピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐OH、‐NH2、‐NO2、‐OCH3、‐C1‐4アルキル、‐CF3、‐CN、‐CHO、‐CO2Hおよび‐CH2OHから個々に選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ジクロロフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐OH、‐NH2、‐NO2、‐OCH3、‐C1‐4アルキル、‐CF3、‐CN、‐CHO、‐CO2Hおよび‐CH2OHから個々に選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ジクロロフェニルである。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または高眼圧症の治療方法である。
本明細書において開示する化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む液体組成物。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または高眼圧症の治療方法である。
本明細書において開示する化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む液体組成物。
下記に示す構造は、有用な化合物の想定例である。
合成方法
本明細書に開示する化合物は、当該技術において既知の方法によって調製することができる。例えば、下記のスキームA〜Cは、使用するこよのできる典型的な一般的方法を説明している。
本明細書に開示する化合物は、当該技術において既知の方法によって調製することができる。例えば、下記のスキームA〜Cは、使用するこよのできる典型的な一般的方法を説明している。
スキームA
ω鎖(‐CH2CH2‐B)は、スキームAに示すような方法を使用することによって、ピロリジン‐2‐オンコアに結合させ得る。カップリング化合物Dを得るためのBとC間のカップリングは、当該技術において既知の多くの方法によって実施し得る。例えば、上記反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して触媒作用させ得る。また、Brと異なる離脱基も化合物Bにおいて使用し得る。
スキームＢ
化合物Dの保護アルコールは、広範囲のα鎖を調製するための良好な対処法を提供する。例えば、化合物Dは、アルデヒド(E)に酸化し、ウィッティヒタイプのカップリングによってX‐A'‐Y(式中、Xは、ホスホニウム種である)にカップリングさせ得る。これを水素化して飽和C‐C結合を得てもよく、或いは不飽和結合を保持させてもよい。また、化合物Dは、脱保護し(F)、或いはSHに転換し(G)、求核置換によってX‐A'‐Y(式中、Xは離脱基である)にカップリングさせることもできる。
スキームC
ピロリジン‐2‐オンコア上の置換基は、2007年8月9日に出願された米国特許出願第11/836,655号に記載されている方法を使用して、化合物H上に付加させることができる。
スキーム１
実施例１
(R)‐5‐(((1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸(７)：
工程１：ブロミド２の調製
臭素(0.80mL、15.5ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (52mL)中のトリフェニルホスフィン(4.12g、15.7ミリモル)とイミダゾール(1.07g、15.7ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。CH2Cl2 (13mL)中の2‐(3,5‐ジクロロフェニル)エタノール(1；2.5g、13.1ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。室温で30分後、混合物をセライトで濾過し、過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3.13mg (94%)のブロミド２を得た。
(R)‐5‐(((1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸(７)：
工程１：ブロミド２の調製
臭素(0.80mL、15.5ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (52mL)中のトリフェニルホスフィン(4.12g、15.7ミリモル)とイミダゾール(1.07g、15.7ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。CH2Cl2 (13mL)中の2‐(3,5‐ジクロロフェニル)エタノール(1；2.5g、13.1ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。室温で30分後、混合物をセライトで濾過し、過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3.13mg (94%)のブロミド２を得た。
工程２：４を得るための２による３のアルキル化
水素化ナトリウム(80mgの60%油中分散液、2.0ミリモル)を、DMF (4mL)中の３(115mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。室温で45分後、DMF (1mL)中のブロミド２(255mg、1.0ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。混合物を50℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で失活させた。混合物をEtOAc (125mL)で抽出した。有機相を水(2×50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、39mg (27%)のアルコール４を得た。
水素化ナトリウム(80mgの60%油中分散液、2.0ミリモル)を、DMF (4mL)中の３(115mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。室温で45分後、DMF (1mL)中のブロミド２(255mg、1.0ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。混合物を50℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で失活させた。混合物をEtOAc (125mL)で抽出した。有機相を水(2×50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、39mg (27%)のアルコール４を得た。
工程３：６を得るための５による４のアルキル化
水素化ナトリウム(21mgの60%油中分散液、0.53ミリモル)を、0℃のDMF (0.43mL)中の４(100mg、0.35ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を−40℃に冷却し、DMF (0.43mL)中のブロミド５(2006年7月14日に出願された米国特許出願第60/804,680号参照；70mg、0.30ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。−40℃で10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相を追加のCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、84mg (64%)の６を得た。
水素化ナトリウム(21mgの60%油中分散液、0.53ミリモル)を、0℃のDMF (0.43mL)中の４(100mg、0.35ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を−40℃に冷却し、DMF (0.43mL)中のブロミド５(2006年7月14日に出願された米国特許出願第60/804,680号参照；70mg、0.30ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。−40℃で10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相を追加のCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、84mg (64%)の６を得た。
工程４：７を得るための６の鹸化
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.36mL、0.36ミリモル)を、THF (0.9mL)中のエステル６(40mg、0.090ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を10%HCl水溶液(10mL)で失活させ、EtOAc (5×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、11mg (28%)の標示化合物を得た。
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.36mL、0.36ミリモル)を、THF (0.9mL)中のエステル６(40mg、0.090ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を10%HCl水溶液(10mL)で失活させ、EtOAc (5×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、11mg (28%)の標示化合物を得た。
スキーム２
実施例２
(S)‐5‐(3‐(1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１２)：
工程１：８を得るための４の酸化
DMSO (65μL、0.92ミリモル)を、塩化オキサリル(220μLのCH2Cl2中2.0M溶液、0.44ミリモル)とCH2Cl2 (3.1mL)との−78℃の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール４(100mg、0.35ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。15分後、トリエチルアミン(412μL、2.96ミリモル)を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応混合物をCH2Cl2 (25mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×30mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、100mg(定量)の粗アルデヒド８を得、これをさらに精製することなく使用した。
(S)‐5‐(3‐(1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１２)：
工程１：８を得るための４の酸化
DMSO (65μL、0.92ミリモル)を、塩化オキサリル(220μLのCH2Cl2中2.0M溶液、0.44ミリモル)とCH2Cl2 (3.1mL)との−78℃の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール４(100mg、0.35ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。15分後、トリエチルアミン(412μL、2.96ミリモル)を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応混合物をCH2Cl2 (25mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×30mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、100mg(定量)の粗アルデヒド８を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：９を得るための８のウィッティヒ反応、その後の１０を得るためのエステル化
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.7mLのTHF中1.0M溶液、0.70ミリモル)を、0℃の1‐メチル‐2‐ピロリジノン(NMP、0.5mL)中のホスホニウム塩９(米国仮特許出願第60/894,267号参照；173mg、0.35ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分間激しく撹拌した後、混合物を−20℃に冷却し、THF (0.4mL)中のアルデヒド８(50mg、0.17ミリモル)の溶液をシリンジによって添加した。−20℃で30分後、混合物を0℃に温めた。0℃で1時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で失活させ、CH2Cl2 (25mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3×75mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をTHF (0.87mL)中に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(0.43mLのEt2O中2.0M溶液、0.86ミリモル)で滴下により処理した。室温で30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.7mLのTHF中1.0M溶液、0.70ミリモル)を、0℃の1‐メチル‐2‐ピロリジノン(NMP、0.5mL)中のホスホニウム塩９(米国仮特許出願第60/894,267号参照；173mg、0.35ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分間激しく撹拌した後、混合物を−20℃に冷却し、THF (0.4mL)中のアルデヒド８(50mg、0.17ミリモル)の溶液をシリンジによって添加した。−20℃で30分後、混合物を0℃に温めた。0℃で1時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で失活させ、CH2Cl2 (25mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3×75mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をTHF (0.87mL)中に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(0.43mLのEt2O中2.0M溶液、0.86ミリモル)で滴下により処理した。室温で30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。
粗残留物の12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→15%MeOH/CH2Cl2、勾配)による精製は、所望生成物と不純物の貧弱な分離しか得られなかった。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、14mg (18%)のエステル１０をオレフィン異性体混合物として得た。
工程３：１１を得るための１０の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、6.8mg)を、MeOH (0.7mL)中のアルケン１０(14mg、0.032ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、混合物を水素バルーン下に撹拌した。18時間後、反応物をセライトで濾過し、過剰のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3mg (21%)の１１を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、6.8mg)を、MeOH (0.7mL)中のアルケン１０(14mg、0.032ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、混合物を水素バルーン下に撹拌した。18時間後、反応物をセライトで濾過し、過剰のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3mg (21%)の１１を得た。
工程４：１２を得るための１１の鹸化
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.05mL、0.05ミリモル)を、THF (0.1mL)中のエステル１１(2mg、0.0045ミリモル)の溶液に添加した。30℃で18時間後、混合物を冷却し、揮発物を窒素流下に除去した。残留物を水(0.2mL)で希釈し、1N HCl水溶液(0.5mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×2mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(1mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、1.3mg (67%)の標示化合物を得た。
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.05mL、0.05ミリモル)を、THF (0.1mL)中のエステル１１(2mg、0.0045ミリモル)の溶液に添加した。30℃で18時間後、混合物を冷却し、揮発物を窒素流下に除去した。残留物を水(0.2mL)で希釈し、1N HCl水溶液(0.5mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×2mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(1mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、1.3mg (67%)の標示化合物を得た。
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書に合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を記載している。
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書に合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を記載している。
Claims (20)
- 下記の式を有する化合物：
(式中、Yは、0〜14個の炭素原子を有し；有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル；ヒドロキシメチルまたはそのエーテル；或いは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
GおよびG'は、個々に、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oであり；そして、
Bは、アリールである)。 - Yが、‐CO2R4、‐CONR5R6、‐CON(CH2CH2OH)2、‐CONH(CH2CH2OH)、‐CH2OH、‐P(O)(OH)2、‐CONHSO2R4、‐SO2NR5R6、下記：
(式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C1‐6 ヒドロキシアルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
である、請求項１記載の化合物。 - Yが、CO2R4である、請求項２記載の化合物。
- Gが水素である、請求項３記載の化合物。
- 下記の式を有する、請求項４記載の化合物：
- 下記の式を有する、請求項４記載の化合物：
- 下記の式を有する、請求項１記載の化合物：
(式中、各X1は、個々に、‐CH2‐、‐O‐または‐S‐であり；そして、
X4は、‐CH‐または‐N‐である)。 - 下記の式を有する、請求項７記載の化合物：
- 下記の式を有する、請求項７記載の化合物：
- Gが、水素である、請求項１記載の化合物。
- G'が、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CNまたは=Oである、請求項１記載の化合物。
- G'が、‐Hである、請求項１１記載の化合物。
- Gが、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CNまたは=Oである、請求項１１記載の化合物。
- Bが、フェニルまたはピリジニルである、請求項１記載の化合物。
- Bが、フェニルである、請求項１４記載の化合物。
- Bが、個々に、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐OH、‐NH2、‐NO2、‐OCH3、‐C1‐4アルキル、‐CF3、‐CN、‐CHO、‐CO2Hおよび‐CH2OHから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項１５記載の化合物。
- Bが、ジクロロフェニルである、請求項１４記載の化合物。
- 請求項１記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
- 請求項１記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または高眼圧症の治療方法。
- 請求項１記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む液体組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98191807P | 2007-10-23 | 2007-10-23 | |
| US60/981,918 | 2007-10-23 | ||
| US98483807P | 2007-11-02 | 2007-11-02 | |
| US60/984,838 | 2007-11-02 | ||
| PCT/US2008/080063 WO2009055289A2 (en) | 2007-10-23 | 2008-10-16 | Therapeutic substituted lactams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011500818A true JP2011500818A (ja) | 2011-01-06 |
| JP2011500818A5 JP2011500818A5 (ja) | 2011-12-08 |
| JP5410438B2 JP5410438B2 (ja) | 2014-02-05 |
Family
ID=40521508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010531133A Expired - Fee Related JP5410438B2 (ja) | 2007-10-23 | 2008-10-16 | 治療用置換ラクタム類 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7998998B2 (ja) |
| EP (1) | EP2215084B1 (ja) |
| JP (1) | JP5410438B2 (ja) |
| KR (1) | KR20100086485A (ja) |
| CN (1) | CN101868455B (ja) |
| AU (1) | AU2008317107B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0820410A2 (ja) |
| CA (1) | CA2703479C (ja) |
| IL (1) | IL205278A0 (ja) |
| MX (1) | MX2010004487A (ja) |
| NZ (1) | NZ585103A (ja) |
| WO (1) | WO2009055289A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2155733T3 (da) * | 2007-05-23 | 2012-10-29 | Allergan Inc | Cykliske lactamer til behandling af glaukom eller forhøjet intraokulært tryk |
| WO2014015246A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions |
| CA2882138C (en) * | 2012-08-21 | 2020-10-27 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of substituted gamma lactams |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| US9676712B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
| SG11201507470WA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Cayman Chemical Co Inc | Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions |
| JP6368351B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-08-01 | ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド | ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 |
| KR20160048054A (ko) | 2013-07-19 | 2016-05-03 | 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 | 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물 |
| US9540357B1 (en) | 2014-07-31 | 2017-01-10 | Allergan, Inc. | 15-aryl prostaglandins as EP4 agonists, and methods of use thereof |
| KR20230033445A (ko) | 2021-09-01 | 2023-03-08 | 에스케이하이닉스 주식회사 | 반도체 웨이퍼의 불량 분석 방법 및 그 시스템 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04264068A (ja) * | 1990-11-02 | 1992-09-18 | Dr Karl Thomae Gmbh | 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法 |
| JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｅｐ４受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
| US20050009840A1 (en) * | 2003-02-26 | 2005-01-13 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2007108360A1 (ja) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Intellectual Property Bank Corp. | 細径盲管を用いた表面増強ラマン散乱による物質検知方法および物質検知装置、複数物質検知デバイス、盲管 |
| WO2008100809A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Allergan, Inc. | Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2565630C (en) | 2004-05-07 | 2013-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
-
2008
- 2008-10-16 CA CA2703479A patent/CA2703479C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 JP JP2010531133A patent/JP5410438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 MX MX2010004487A patent/MX2010004487A/es active IP Right Grant
- 2008-10-16 EP EP08842624.2A patent/EP2215084B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-16 CN CN2008801167781A patent/CN101868455B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 US US12/739,676 patent/US7998998B2/en active Active
- 2008-10-16 NZ NZ585103A patent/NZ585103A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-16 KR KR1020107010956A patent/KR20100086485A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-16 WO PCT/US2008/080063 patent/WO2009055289A2/en active Application Filing
- 2008-10-16 BR BRPI0820410-1A patent/BRPI0820410A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-16 AU AU2008317107A patent/AU2008317107B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-22 IL IL205278A patent/IL205278A0/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04264068A (ja) * | 1990-11-02 | 1992-09-18 | Dr Karl Thomae Gmbh | 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法 |
| JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｅｐ４受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
| US20050009840A1 (en) * | 2003-02-26 | 2005-01-13 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2007108360A1 (ja) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Intellectual Property Bank Corp. | 細径盲管を用いた表面増強ラマン散乱による物質検知方法および物質検知装置、複数物質検知デバイス、盲管 |
| WO2008100809A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Allergan, Inc. | Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20100086485A (ko) | 2010-07-30 |
| CN101868455A (zh) | 2010-10-20 |
| US7998998B2 (en) | 2011-08-16 |
| NZ585103A (en) | 2012-04-27 |
| CA2703479A1 (en) | 2009-04-30 |
| IL205278A0 (en) | 2010-12-30 |
| RU2010120015A (ru) | 2011-11-27 |
| US20100292293A1 (en) | 2010-11-18 |
| WO2009055289A2 (en) | 2009-04-30 |
| WO2009055289A3 (en) | 2009-06-11 |
| CN101868455B (zh) | 2013-11-13 |
| AU2008317107B2 (en) | 2013-09-12 |
| CA2703479C (en) | 2017-08-22 |
| AU2008317107A1 (en) | 2009-04-30 |
| EP2215084B1 (en) | 2016-09-28 |
| BRPI0820410A2 (pt) | 2015-05-19 |
| EP2215084A2 (en) | 2010-08-11 |
| JP5410438B2 (ja) | 2014-02-05 |
| MX2010004487A (es) | 2010-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5410438B2 (ja) | 治療用置換ラクタム類 | |
| US9765065B2 (en) | Therapeutic substituted cyclopentanes | |
| JP5532302B2 (ja) | 治療化合物 | |
| JP2009541340A (ja) | 治療用化合物 | |
| IL184025A (en) | Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions | |
| KR101422305B1 (ko) | 치료학적 락탐 | |
| JP2010516778A (ja) | 治療薬としての置換アリールシクロペンテン類 | |
| BRPI0709720A2 (pt) | compostos terapÊuticos | |
| JP5453111B2 (ja) | 治療薬としての置換アリールシクロペンタン類 | |
| RU2481342C2 (ru) | Терапевтические замещенные лактамы | |
| RU2481342C9 (ru) | Терапевтические замещенные лактамы | |
| JP5566696B2 (ja) | 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類 | |
| US20090215740A1 (en) | Therapeutic substituted beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111017 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111017 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130703 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131003 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131028 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5410438 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |